12 Dermatología Rev Mex Volumen 53, Núm. 1, enero-febrero, 2009

Paracoccidioidomicosis. Actualización

Ramón Fernández,* Roberto Arenas*

Dermatología Rev Mex 2009;53(1):12-21

RESUMEN

La paracoccidioidomicosis es una enfermedad sistémica causada por el hongo dimorfo Paracoccidioides brasiliensis. Su frecuencia real se desconoce debido a los casos subclínicos. Se han documentado cerca de 8,000 casos, 80% provenientes de Brasil. La micosis afecta a individuos de cualquier edad, raza y sexo, con franco predominio en hombres (relación hombre:mujer de 9:1) de 30 a 50 años de edad, dedicados a labores del campo. Las levaduras miden de 10 a 60 μ de diámetro, expresan gemación múltiple y son multinucleadas. Los estudios ultraestructurales muestran una pared externa electrodensa y fi brilar con gran cantidad de α-glucanos, y una pared interna más homogénea y menos densa con predominio de glucanos y quitina. La mayoría de los pacientes adquiere la infección a la edad de 10 a 20 años, y entre los 30 y 50 años aparecen las manifestaciones clínicas por reactivación de algún foco latente. El periodo de incubación varía desde semanas hasta 60 años. El tratamiento consiste en trimetoprima (160 a 240 mg) y sulfametoxazol (800 a 1,200 mg) por vía oral cada 12 horas. Palabras clave: paracoccidioidomicosis, Paracoccidioides brasiliensis, cuadro clínico, diagnóstico, tratamiento.

ABSTRACT

Paracoccidioidomycosis is a systemic disease caused by the dimorphus fungi Paracoccidioides brasiliensis. Its real frequency is unknown because of the subclinical cases. About 8,000 cases have been documented, 80% from Brazil. Mycosis affects subjects of any age, race and gender, with predominance in men (men:women relation of 9:1) from 30 to 50 years old, dedicated to fi eldwork. Yeasts measure 10-60 of diameter, express multiple budding and are multinucleated. Ultraestructural studies show an electrodense and fi brilar external wall with a great quantity of α-glycans and a more homogeneous and less dense internal wall with predominance of glycans and quitine. Most patients acquire the infection at 10-20 years old, and between 30 and 50 years old clinical manifestation appear by reactivation of any latent focus. Incubation period varies from weeks to 60 years. Treatment consist of oral trimethoprim (160-240 mg) and sulfametoxazol (800-1,200 mg) each 12 hours. Key words: paracoccidioidomycosis, Paracoccidioides brasiliensis, symptoms, diagnosis, treatment.

* Sección de Micología, Departamento de Dermatología, Hos-pital General Dr. Manuel Gea González, México.

Correspondencia: Dr. Roberto Arenas. Hospital General Dr. Manuel Gea González. Sección de Micología. Calzada de Tlalpan 4800, colonia Sección XVI, CP 14080, México, DF. Correo electrónico: ramfer2@hotmail.comRecibido: agosto, 2008. Aceptado: octubre, 2008.

Este artículo debe citarse como: Fernández R, Arenas E. Paracoc-cidioidomicosis. Actualización. Dermatol Rev Mex 2009;53(1):12-21.La versión completa de este artículo también está disponible en: www.revistasmedicasmexicanas.com.mx

Artículo de revisión

La paracoccidioidomicosis es una enfermedad micótica sistémica causada por el hongo dimor-fo Paracoccidioides brasiliensis. Se adquiere por inhalación y puede localizarse en el aparato

respiratorio o diseminarse a la mucosa buconasofaríngea, el sistema reticuloendotelial, la piel, los huesos o las vís-ceras. La mayoría de los casos son subclínicos y pueden tener evolución subaguda o crónica, aguda e incluso causar la muerte.1

EPIDEMIOLOGÍA

La frecuencia real de la paracoccidioidomicosis se desco-noce debido a los casos subclínicos. Se han documentado cerca de 8,000 casos, 80% provenientes de Brasil (São Paulo, Río de Janeiro, Río Grande del Sur, Mato Grosso y Minas Gerais); otras áreas endémicas son Venezuela, Colombia y el noreste de Argentina, donde casi 100% de la población tiene pruebas cutáneas positivas para coccidioidina, aunque las intradermorreacciones con la glucoproteína de 43 kDa (gp43) en niños de Mato Grosso, Brasil, han demostrado prevalencia de 4.6%.2

La micosis afecta a individuos de cualquier edad, raza y sexo, con franco predominio en hombres (relación hombre-mujer de 9:1; en México, de 28:1) de entre 30 a 50 años de edad, dedicados a labores del campo. Cinco por ciento de los casos son niños, en quienes afecta por igual a uno y otro sexo.1,3

Los pacientes provienen de áreas rurales o suburbanas, con altitud de 1,000 a 1,499 m sobre el nivel del mar, pre-

13Dermatología Rev Mex Volumen 53, Núm. 1, enero-febrero, 2009

cipitación pluvial de 1,500 a 2,999 mm, tierras de textura fi na, podzólicas y con lactosol y rocas basálticas, bosques húmedos y plantíos de café, tabaco y caña de azúcar, con temperaturas de 14 a 30 °C.4,5 Se han registrado cambios notorios en la frecuencia, las características demográfi cas de la población afectada y la distribución geográfi ca; es posible que tales cambios se deban a la urbanización, deforestación, cambios en las áreas agrícolas y mejoría en el diagnóstico.

Se consideran factores predisponentes la depresión del sistema inmunitario, la desnutrición y procesos hormo-nales o fi siológicos. Suele asociarse con alcoholismo y tabaquismo.6 Los estudios que evalúan los tipos de HLA son contradictorios; el más reciente menciona que el alelo DRB1*11 es el más frecuente.7

Este padecimiento no se trasmite de un ser humano a otro. Se desconoce la enfermedad en animales, aunque se ha aislado del armadillo de nueve bandas (Dasypus novemcinctus), con distribución geográfi ca similar a la de la paracoccidioidomicosis en humanos.8

En pacientes con SIDA puede ser la primera manifes-tación de inmunodepresión.9

Fuera de las áreas endémicas se han registrado alrede-dor de 50 casos, todos importados de dichas zonas.1,10-13

México ocupa el décimo lugar en frecuencia mundial de paracoccidioidomicosis; los principales casos provienen de diez estados de la República, la mayor parte de Veracruz (70%), principalmente de Córdoba y Fortín.1

ETIOPATOGENIA

El agente causal es el hongo dimorfo Paracoccidioides brasiliensis ([Splendore] Almeida, 1930), perteneciente a la familia Monilaceae, clase Hyphomycetes y subphylum Deuteromycotina; sin embargo, San Blas y su grupo los clasifi can, según las pruebas moleculares, en el phylum Ascomycota, orden Onygenales y familia Onygenaceae. Mediante el polimorfi smo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP) se han demostrado, por lo menos, cinco variantes provenientes de diferentes áreas geográfi cas de Sudamérica.14,15

En el ambiente, el hongo produce micelios con coni-dios, que quizá funcionan como propágalos, y se inhalan hacia los pulmones, donde se transforman en la forma patógena (levaduriforme).

La fase fi lamentosa tiene una pared externa fi brilar y una interna amorfa con predominio de β-glucanos y quitina. La transición a la forma parasitaria se induce por cambios en la temperatura in vitro, lo que resulta en modifi caciones en la composición de la pared celular, principalmente la transformación de β a α-glucanos.16 El gen Pbgapdh y la proteína que codifi ca (glicerolfos-fato-deshidrogenasa) tienen mayor expresión en la fase parasitaria levaduriforme y durante la transición de micelio a levadura, y viceversa.17

Los estrógenos de mamíferos inhiben la transforma-ción a levadura, lo que explica la mayor incidencia en hombres.16

Las levaduras miden de 10 a 60 μ de diámetro, ex-presan gemación múltiple y multinucleada. Los estudios ultraestructurales muestran una pared externa electrodensa y fi brilar con gran cantidad de α-glucanos, y una pared interna más homogénea y menos densa con predominio de glucanos y quitina.

En la mayoría de los huéspedes sanos se origina una infección pulmonar primaria subclínica que se cura es-pontáneamente o puede pasar a un estado latente, cuya duración depende de la respuesta inmunitaria del huésped y la virulencia del parásito. Inicialmente hay alveolitos e infi ltrados de macrófagos que pueden diseminar el microorganismo a todo el sistema reticuloendotelial. Se localiza predominantemente en los pulmones, los ganglios linfáticos y las glándulas suprarrenales.1

INMUNOPATOGENIA

El antígeno Pb-1 de P. brasiliensis, un glucoesfi ngolípido ácido con un residuo terminal Galf, induce la respuesta inmunitaria primaria con producción inicial de IgM y posteriormente de IgG1, cuyos títulos disminuyen después de cinco meses de iniciar el tratamiento.17

Predomina la respuesta tipo Th1 con la síntesis de citocinas que activan macrófagos y linfocitos T CD4+ y CD8+, además de la formación de granulomas compac-tos y control en la replicación del hongo. En las formas latentes el microorganismo puede persistir dentro del granuloma.6

Si la infección evoluciona a enfermedad, hay un viraje a respuesta Th2, con elevada actividad de linfocitos B, hipergammaglobulinemia dependiente de IgE anti gp43,

Paracoccidioidomicosis

14 Dermatología Rev Mex Volumen 53, Núm. 1, enero-febrero, 2009

disminución de linfocios CD4+, elevación en la síntesis de IL-4 e IL-5, disminución de IL-12 relacionada con sín-tesis defectuosa de INF-γ, inmunosupresión, disminución de IL-2 y TNF-α, concentraciones eritrocitarias bajas de CR1 que afectan negativamente algunas fracciones del complemento (se relaciona con activación inapropiada de los leucocitos circulantes y eleva la concentración de complejos inmunitarios), elevada expresión de citocinas antinfl amatorias (IL-10 y TGF-beta) en los ganglios lin-fáticos (sobre todo en las formas juveniles), elevación de IL-18, del receptor 1 del TNF soluble y de la molécula de adhesión intercelular soluble 1;18-31 la acidifi cación fagosó-mica de los monocitos se afecta gravemente en pacientes sin tratamiento, pero se recupera después de administrar el mismo.32 En los casos con lesiones orales disminuye la expresión de la enzima sintetasa de óxido nítrico en las células gigantes multinucleadas y mononucleares.33

En la piel se produce el INF-γ en diferentes células de granulomas bien organizados, y en los mal organizados se expresan la IL-5 e IL-10. Las células de Langerhans tienen dendritas irregulares y cortas en todos los tipos de granulomas, y en los granulomas organizados y mal organizados se encuentran en menores cantidades.34

También se observa eosinofi lia marcada en las formas juveniles y diseminadas de los adultos.35

CLASIFICACIÓN (Coloquio Internacional en Paracoc-cidioidomicosis; Medellín, Colombia, 1986)

• Paracoccidioidomicosis infección• Paracoccidioidomicosis enfermedad - Forma aguda-subaguda - Forma crónica - Unifocal - Multifocal - Residual o secuelas6

Los huéspedes sanos manifi estan, en general, formas regresivas: infección subclínica o primaria pulmonar.

CUADRO CLÍNICO

La mayoría de los pacientes adquiere la infección a la edad de 10 a 20 años y entre los 30 y 50 años aparecen las manifestaciones clínicas por reactivación de algún foco latente.6 El periodo de incubación varía desde semanas hasta 60 años.

Cuando la evolución es subaguda, se observa deterioro rápido del estado general y muerte, aunque algunos casos se hacen crónicos. Las formas generalizada y tegumentaria primitiva son excepcionales. En los niños predomina la forma diseminada; la localización en mucosas y pulmones es rara.1

La afección pulmonar ocurre en 51 a 100% de los pa-cientes, con infi ltrados moteados bilaterales y adenopatías parahiliares. En la forma progresiva suelen afectarse los lóbulos inferiores y en las etapas tardías se produce fi bro-sis intersticial (fi gura 1). Los síntomas son inespecífi cos, con tos productiva, disnea, hemoptisis, fi ebre, pérdida de peso y astenia.

Figura 1. Radiografía de tórax que muestra infi ltrados pulmonares semejantes a tuberculosis miliar.

La mucosa bucofaríngea se afecta en 51 a 82% de los casos y puede aparecer sin manifestaciones pulmonares,36 con aumento de volumen, deformación, nódulos y úlceras que se agrupan para formar placas con tejido de granulación, lo que constituye la llamada estomatitis moriforme1 (fi gura 2). Se observan lesiones gingivales en 52 a 76%, linguales en 71% y labiales en 62% de los casos.37,38 Los dientes se afl ojan y algunos se pierden; la masticación y deglución son dolorosas, lo que resulta en deterioro mayor por des-nutrición, caquexia y muerte. Puede haber limitación en la apertura de la boca por la fi brosis. Las lesiones centrofa-ciales producen aumento de volumen, lo que se denomina “boca de tapir”. Por extensión pueden afectarse la faringe, la laringe y la tráquea; en los casos avanzados hay destrucción del velo del paladar y la epiglotis con disfonía.

La piel peribucal y perinasal suelen afectarse; se observan lesiones nodulares y ulceradas, vegetantes o verrugosas, de evolución lenta y asintomática. Es rara la

Fernández R y Arenas R

15Dermatología Rev Mex Volumen 53, Núm. 1, enero-febrero, 2009

Paracoccidioidomicosis

afección de los ojos. Se han reportado casos de paroniquia con pérdida de las uñas.

Cuando hay afección ganglionar ocurre aumento de volumen, induración, dolor o fl uctuación y formación de fístulas en las regiones cervical, axilar, inguinal y supraclavicular.

También puede afectarse el esófago, el estómago, el páncreas, los huesos y las articulaciones;1 cuando se afec-tan las glándulas suprarrenales, los pacientes manifi estan el síndrome de Addison, con astenia, adinamia, hipotensión y cambios pigmentarios;1,39 en los huesos puede haber mielopatía infi ltrativa con formación de granulomas.40

En 14% de los pacientes hay afección del sistema nervioso central; la epilepsia es el síntoma más frecuente (44%) y puede ser la primera manifestación de la enfer-medad. En 95% se afecta el parénquima cerebral, de los cuales 8% se asocia con meningitis y 4% con afectación

Figura 2. Lesiones orales granulomatosas.

del cordón espinal. Las lesiones son más frecuentes en los hemisferios cerebrales (69%); en 65% de los casos aparecen granulomas múltiples.41

Las principales manifestaciones en niños son: lin-fadenomegalia, hepatoesplenomegalia, abdominales, cutáneas y fiebre, anemia, eosinofilia e hipoalbumine-mia. En 35.7% ocurre desnutrición moderada a grave. La afección de los huesos es frecuente, con lesiones líticas.42,43

En los pacientes con SIDA y paracoccidioidomicosis, la infección por P. brasiliensis es la primera manifes-tación en 60% de los casos; suelen cursar con fi ebre prolongada, pérdida de peso, linfadenopatía generaliza-da, hepatoesplenomegalia y manifestaciones cutáneas; la serología es negativa. Debido a la mayor gravedad del padecimiento, se manifi esta clínicamente como una enfermedad oportunista. Quedan protegidos si reciben profi laxis con trimetoprima-sulfametoxazol para Pneu-mocystis jirovecii.1,9,44

En 10% de los casos la micosis se asocia con tubercu-losis, cáncer y enfermedad obstructiva crónica.45

ESTUDIO MICOLÓGICO

Se realiza el examen directo en esputo, exudado o tejidos triturados y se tiñen con hidróxido de potasio, Lugol o negro de clorazol. Los hallazgos microscópicos incluyen levaduras esféricas u ovales de doble pared, de 30 a 60 μ de diámetro, con gemación múltiple. Las blastosporas miden de 2 a 20 μ de diámetro y pueden formar cadenas de 4 a 12 esporas, o agruparse alrededor de las de mayor tamaño y forman una imagen en “rueda de timón” u “orejas de ratón Miguelito”. Pueden hacerse frotis y teñirse con Giemsa o Wright1 (figura 3).

Se ha utilizado la inhibición de inmunoensayo enzimático con moléculas de 43 y 70 kDa en lavado bronquial, y citología exfoliativa de lesiones orales46 o de la mucosa oral. Su sensibilidad es de 67.9 a 100% y especificidad de 91.7%.47,48 También se ha utilizado el blanco de calcofluor para estudios de fluorescencia en ratones infectados.49

Los cultivos se realizan en medio Sabouraud con antibióticos o en gelosa-chocolate a 25 °C; el extracto de levadura mejora los resultados, aunque el crecimiento es lento (uno a tres meses). Al principio, las colonias son glabras y blanco-amarillentas, después se pliegan y

16 Dermatología Rev Mex Volumen 53, Núm. 1, enero-febrero, 2009

Figura 4. Histopatología: levaduras en rueda de timón (Gomori-Grocott 40x).

Figura 3. Examen directo: levaduras multigemantes (Lugol 40x).

se hacen aterciopeladas, de color rosado, beige o ligera-mente marrón, con el reverso marrón-amarillento.

La fase levaduriforme se logra en gelosa-chocolate, agar-sangre o agar-cerebro-corazón adicionados con tiamina, a 37 °C.

El examen microscópico de las colonias de la fase micelial no es característico: se encuentran fi lamentos septados y ramifi cados, hifas en espiral y microaleuriospo-ras. En medios con bajo contenido de glucosa se producen artroconidios y en la fase de levadura se visualizan células multigemantes.

Con fi nes experimentales se inoculan con exudado purulento los testículos y el peritoneo de cobayos, cricetos y ratas de montaña; ocasionalmente para inocularlos se utilizan las vías aérea, intravenosa o intratecal.

HISTOPATOLOGÍA

Con hematoxilina y eosina se observan las levaduras multigemantes, pero se aprecian mejor con las tincio-nes de PAS o Gomori-Grocott (figura 4). En pacientes con lesiones mucocutáneas se observa hiperplasia epi-dérmica con hiperqueratosis o pseudoepiteliomatosis, espongiosis y exocitosis con microabscesos de poli-morfonucleares; reacción inflamatoria aguda y crónica, con linfocitos, histiocitos, células plasmáticas, células gigantes a cuerpo extraño, de Langhans y fibrosis con áreas de necrosis caseosa.1 Se encuentran granulomas bien o escasamente organizados;27 los primeros con-tienen menos levaduras, lo que indica una respuesta inmunitaria más efectiva.50

ESTUDIOS DE LABORATORIO

Se ha obtenido un antígeno de la fase levaduriforme para intradermorreacciones (paracoccidioidina); la prueba es positiva si mide más de 10 mm e indica hipersensibilidad. En pacientes graves o con SIDA hay anergia y la prueba resulta negativa; la histoplasmosis y coccidioidomicosis originan resultados falsos positivos. Recientemente se uti-lizó la glucoproteína purifi cada de 43 kDa (gp43) en niños de Mato Grosso, que demostró una prevalencia de 4.6% y especifi cidad mejor que la de paracoccidioidina.2

Las pruebas serológicas ayudan a establecer el diagnós-tico y evaluar la respuesta del huésped al tratamiento.

La glucoproteína utilizada con mayor frecuencia es gp43, reconocida por el suero de todos los pacientes con paracoccidioidomicosis y es altamente específi ca. Su identifi cación es particularmente útil en pacientes inmu-nocomprometidos.

El título de anticuerpos específi cos para el hongo se relaciona con la gravedad de las formas clínicas; se en-cuentra más elevado en las formas aguda y subaguda de la enfermedad. Los pacientes con resultados falsos negativos, observados con cualquiera de las pruebas, suelen asociarse con lesiones muy localizadas u hospederos con SIDA e inmunodeprimidos. La especifi cidad de las pruebas sero-lógicas varía de 85 a casi 100%, según la técnica utilizada. Puede haber reacciones falsas positivas en pacientes con histoplasmosis y aspergilosis.6

La glucoproteína gp43 del hongo se utiliza para pruebas de inmunodifusión; es el estudio serológico más usado

Fernández R y Arenas R

17Dermatología Rev Mex Volumen 53, Núm. 1, enero-febrero, 2009

Paracoccidioidomicosis

para el diagnóstico y seguimiento postratamiento, cuya especifi cidad es de 100%, con sensibilidad de 90%, que es relativamente baja. Es mejor utilizar antígenos en fase de levadura. Se presentan una a tres bandas de precipitación, que se correlacionan con la gravedad de la enfermedad y fi jación del complemento; las bandas 1 y 2 son específi -cas, la 3 da una reacción cruzada con coccidioidomicosis; disminuyen en número e intensidad con el tratamiento. Se recomienda cuando los títulos de anticuerpos disminuyen, para una mejor interpretación de la respuesta terapéutica. Puede haber negatividad o estabilización en la dilución de 1:2, o menos, para considerar completo el criterio de cu-ración serológica. Algunos pacientes pueden tener títulos por debajo de 1:4 al momento de establecer el diagnóstico; en estos casos, el criterio serológico con doble inmunodi-fusión tiene valor limitado.6

La fi jación del complemento se hace positiva en las etapas tardías del padecimiento; los títulos de 1:8 indican infección y títulos mayores, diseminación. Su sensibili-dad es de 90%, pero no es específi ca. El incremento en los títulos, después de haber disminuido con la mejoría, indica recaída.1,51

El inmunoblot permite detectar casos negativos para inmunodifusión o casos con infección inactiva, con sensi-bilidad de 100%.52 Un antígeno alternativo para esta prueba es la proteína de 28 kDa de P. brasiliensis.53

El antígeno recombinante de 27 kDa para dot blot tiene sensibilidad de 100% y especifi cidad de 98%.54

También se utilizan las técnicas de inmunofl uorescencia inversa (inhibition enzyme-linked immunosorbent assay)55 y LAMP (loop-mediated isothermal amplifi cation).56

El estudio ELISA tiene especificidad de 84% con diferentes antígenos,57 pero mejora con la técnica mo-difi cada inhibition enzyme-linked immunosorbent assay (inh-ELISA), cuya sensibilidad es de 95.1% y especifi cidad de 97.5%, pues detecta el antígeno circulante del hongo en 100% de los pacientes con forma aguda de la enfermedad, en 95.31% con forma multifocal crónica y en 100% con las formas unifocales. En el líquido cefalorraquídeo y fl uido de lavado bronquial tiene sensibilidad y especifi cidad de 100%.46 El inmunoensayo enzimático indirecto tiene sensi-bilidad de 92% y especifi cidad de 88%, sobre todo cuando se utiliza la combinación del antígeno recombinante de 27 kDa y la proteína de choque térmico de 87 kDa.58

La técnica de PCR puede distinguir P. brasiliensis de otros hongos patógenos mediante iniciadores para los

genes 5.8S, 28S y las regiones intergénicas del ADN ribosomal; es útil para el diagnóstico y estudios epide-miológicos y moleculares.59

Para evaluar la efectividad del tratamiento en niños, es útil vigilar la concentración de eosinófi los en sangre periférica, hemoglobina, albúmina y gammaglobulina séricas.43

Estudios de gabineteLas imágenes radiográfi cas de tórax muestran infi ltrados alveolares intersticiales, con áreas en “vidrio esmerilado” o copos de nieve, o micronodulares bilaterales, nódulos centrolobulares, nódulos cavitados, nódulos grandes, ban-das parenquimatosas, enfi sema cicatricial, engrosamiento interlobular septal, cavitaciones y distorsión de la estruc-tura; estas anormalidades se distribuyen en las regiones posteriores y periféricas, con discreto predominio en las zonas medias.60 En pacientes con SIDA son más notables las alteraciones.61

En el sistema nervioso central se identifi can cuatro patrones de imágenes: 1) lesiones de baja densidad con reforzamiento anular, 2) lesiones con calcificación y reforzamiento anular, 3) lesiones multilobuladas con reforzamiento anular, y 4) reforzamiento subaracnoideo difuso.41,62

En los niños se han observado lesiones óseas líticas y múltiples (20%) en los huesos largos y planos.43

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Se realiza con tuberculosis pulmonar, histoplasmosis y coccidioidomicosis. En pacientes con lesiones ganglio-nares se realiza con linfoma de Hodgkin y tuberculosis colicuativa; las faciales con leishmaniasis cutaneomuco-sa o espundia, enfermedad de Wegener, actinomicosis, rinoscleroma, blastomicosis, coccidioidomicosis, lupus tuberculoso, cromoblastomicosis y esporotricosis;1 las de la mucosa oral deben diferenciarse de los carcinomas.63 Los cultivos pueden confundirse con Blastomyces derma-titidis y el examen microscópico, con el mismo hongo, con C. immitis y Lacazia loboi.

COMPLICACIONES

Enfermedad de Addison. Puede coexistir con histoplas-mosis, criptococosis o aspergilosis. Es más grave en

18 Dermatología Rev Mex Volumen 53, Núm. 1, enero-febrero, 2009

fumadores crónicos. También puede haber infección bacteriana adicional y estenosis por fi brosis en la boca, la laringe y los pulmones.1

En los niños se observa mala absorción intestinal, vá-rices esofágicas y calcifi cación esplénica.42

TRATAMIENTO

Los pacientes con formas subclínicas se curan espontánea-mente. El primer tratamiento consistió en las sulfonamidas; de hecho, aún se prescriben cuando no es posible recetar azoles, por su costo elevado. Se recomienda su adminis-tración por vía intravenosa en casos graves y que ameriten hospitalización, o por vía oral cuando el estado del paciente lo permita; las dosis son: trimetoprima de 160 a 240 mg y sulfametoxazol de 800 a 1,200 mg por vía oral cada 12 horas; en niños, trimetoprima de 8 a 10 mg/kg y sulfame-toxazol de 40 a 50 mg/kg, por vía oral, cada 12 horas; si decide administrarse por vía intravenosa, deberá realizarse cada ocho horas en las mismas dosis. En casos graves se prescribe anfotericina B (1 mg/kg/día). El periodo de tra-tamiento continúa hasta que el paciente mejore y su estado permita la administración de medicamentos por vía oral.6 El tratamiento de elección es itraconazol a dosis de 100 a 300 mg/día durante 6 a 12 meses.64 Aunque el hongo es sensible a otros azoles, se prefi ere el anterior porque es mejor tolerado. El ketoconazol se administra a dosis de 400 mg/día hasta el alivio de las lesiones y después, 200 mg/día por lo menos durante tres años. La dosis de fl uconazol es de 100 a 300 mg/día durante cuatro meses, posterior-mente podrá disminuirse.1 Los estudios in vitro muestran que el hongo es sensible a terbinafi na, voriconazol y azasteroles.64-66 Queiroz y colaboradores trataron pacientes con voriconazol y obtuvieron resultados satisfactorios.67 Es esperanzadora la administración complementaria de linfocinas e inmunomoduladores.1,68

PRONÓSTICO

En pacientes con formas subclínicas es benigno; en quienes tienen lesiones mucocutáneas es bueno si el tratamiento se instaura de forma oportuna. En los casos crónicos pueden generarse diferentes discapacidades, como fi brosis pul-monar, estenosis del tubo respiratorio y digestivo.69,70 En los pacientes con diseminación juvenil es grave y puede causar la muerte.1 En Paraná (Brasil), la paracoccidioido-

micosis ocupa el quinto lugar de mortalidad entre 30 y 59 años de edad.71

AgradecimientoA la aportación iconográfi ca de la Dra. Wendy Trejo.

BIBLIOGRAFÍA

1. Arenas R. Micología médica ilustrada. 3ª ed. México: McGraw Hill-Interamericana, 2008;pp:200-8.

2. Kalmar EM, Alencar FE, Alves FP, Pang LW, et al. Paracoccid-ioidomycosis: an epidemiologic survey in a pediatric population from the Brazilian amazon using skin tests. Am J Trop Med Hyg 2004;71(1):82-86.

3. Dias MF, Pereira AC, Pereira A, Alves MS. The role of HLA antigens in the development of paracoccidioidomycosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2000;14(3):166-71.

4. Calle D, Rosero DS, Orozco LC, Caamrgo D, et al. Paracoc-cidioidomycosis in Colombia: an ecological study. Epidemiol Infect 2001;126 (2):309-15.

5. Simoes LB, Marques SA, Bagagli E. Distribution of paracoc-cidioidomycosis: determination of ecologic correlates through spatial analyses. Med Mycol 2004;42(6):517-23.

6. Shikanai-Yasuda MA, De Queiroz Telles Filho F, Pôncio Men-des R, Lopes Colombo A, Moretti ML. Consenso em paracoc-cidioidomicose. Rev Soc Brasileira Med Trop 2006;39(3):297-310.

7. Sadahiro A, Roque AC, Shikanai-Yasuda MA. Generic human leukocyte antigen class II (DRB1 and DQB1) alleles in patients with paracoccidioidomycosis. Med Mycol 2007;45(1):35-40.

8. Hebeler-Barbosa F, Montenegro MR, Bagagli E. Virulence profiles of ten Paracoccidioides brasiliensis isolates ob-tained from armadillos (Dasypus novemcinctus). Med Mycol 2003;41(2):89-96.

9. Silva-Vergara ML, Teixeira AC, Curi VG, Costa Júnior JC, et al. Paracoccidioidomycosis associated with human immu-nodefi ciency virus infection. Report of 10 cases. Med Mycol 2003;41(3):259-63.

10. Ginarte M, Pereiro M, Toribio J. Imported paracoccidioidomy-cosis in Spain. Mycoses 2003;46(9-10):407-11.

11. Mayayo E, Lopez-Aracil V, Fernandez-Torres B, Mayayo R, Dominguez M. Report of an imported cutaneous dissemi-nated case of paracoccidioidomycosis. Rev Iberoam Micol 2007;24(1):44-46.

12. Van Damme PA, Bierenbroodspot F, Telgtt DS, Kwakman JM, et al. A case of imported paracoccidioidomycosis: an awkward infection in The Netherlands. Med Mycol 2006;44(1):13-18.

13. Mayr A, Kirchmair M, Rainer J, Rossi R, et al. Chronic para-coccidioidomycosis in a female patient in Austria. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23(12):916-9.

14. Nino-Vega GA, Calcagno AM, San-Blas G, San-Blas F, et al. RFLP analysis reveals marked geographical isolation between strains of Paracoccidioides brasiliensis. Med Mycol 2000;38 (6):437-41.

15. San-Blas G, Prieto A, Bernabé M, Ahrazem O, et al. Alpha-galf I -->6-alpha-mannopyranoside side chains in Paracoccidioides brasiliensis cell wall are shared by members of the Onygen-

Fernández R y Arenas R

19Dermatología Rev Mex Volumen 53, Núm. 1, enero-febrero, 2009

Paracoccidioidomicosis

ales, but not by galactomannans of other fungal genera. Med Mycol 2005;43(2):153-9.

16. Borges-Walmsley MI, Chen D, Shu X, Walmsley AR. The pathobiology of Paracoccidioides brasiliensis. Trends Microbiol 2002;10(2):80-87.

17. Barbosa MS, Cunha Passos DA, Felipe MS, Jesuíno RA, et al. The glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase homologue is differentially regulated in phases of Paracoccidioides brasil-iensis: molecular and phylogenetic analysis. Fungal Genet Biol 2004;41(7):667-75.

18. Bertini S, Colombo AL, Takahashi HK, Straus AH. Expression of antibodies directed to Paracoccidioides brasiliensis gly-cosphingolipids during the course of paracoccidioidomycosis treatment. Clin Vaccine Immunol 2007;14(2):150-6.

19. Bozzi A, Reis BS, Prado FL, Pedroso EP, et al. Modulation of CD28 and CD86 expression in patients with paracoccid-ioidomycosis in different periods of treatment. Scand J Immunol 2004;60(5):500-5.

20. Arruda C, Franco MF, Kashino SS, Nascimiento SR, et al. Interleukin-12 protects mice against disseminated infection caused by Paracoccidioides brasiliensis but enhances pul-monary infl ammation. Clin Immunol 2002;103(2):185-95.

21. Marques-da-Silva SH, Colombo AL, Blotta MH, Queiroz-Telles F, et al. Diagnosis of paracoccidioidomycosis by detection of antigen and antibody in bronchoalveolar lavage fl uids. Clin Vaccine Immunol 2006;13(12):1363-6.

22. Bozzi A, Reis BS, Goulart MI, Pereira MC, et al. Analysis of memory T cells in the human paracoccidioidomycosis before and during chemotherapy treatment. Immunol Lett 2007;114(1):23-30.

23. Romano CC, Mendes-Giannini MJ, Duarte AJ, Benard G. IL-12 and neutralization of endogenous IL-10 revert the in vitro antigen-specifi c cellular immunosuppression of paracoc-cidioidomycosis patients. Cytokine 2002;18(3):149-57.

24. Romano CC, Mendes-Giannini MJ, Duarte AJ, Benard G. The role of interleukin-10 in the differential expression of interleukin-12p70and its beta2 receptor on patients with active or treated paracoccidioidomycosis and healthy infected subjects. Clin Immunol 2005;114(1):86-94.

25. Batista AC, Soares CT, Lara VS. Failure of nitric oxide produc-tion by macrophages and decrease in CD4+ T cells in oral paracoccidioidomycosis: possible mechanisms that permit local fungal multiplication. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2005;47(5):267-73.

26. Teixeira JE, Martinez R, Camara LM, Barbosa JE. Expression of complement receptor type 1 (CR1) on erythrocytes of paracoc-cidiodomycosis patients. Mycopathologia 2001;152(3):125-33.

27. Marques Mello L, Silva-Vergara ML, Rodrigues V. Patients with active infection with Paracoccidioides brasiliensis present a Th2 immune response characterized by high interleukin-4 and interleukin-5 production. Hum Immunol 2002;63(2):149-54.

28. Biselli PJ, Juvenale M, Mendes-Giannini MJ, Duarte AJ, Bernardi G. IgE antibody response to the main antigenic component of Paracoccidioides brasiliensis in patients with paracoccidioidomycosis. Med Mycol 2001;39(6):475-8.

29. Mamoni RL, Rossi CL, Camargo ZP, Blotta MH. Capture enzyme-linked immunosorbent assay to detect specifi c immu-noglobulin E in sera of patients with paracoccidioidomycosis. Am J Trop Med Hyg 2001;65(3):237-41.

30. Mamoni RL, Blotta MH. Flow-cytometric analysis of cytokine

production in human paracoccidioidomycosis. Cytokine 2006;35(3-4):207-16.

31. Corvino CL, Mamoni RL, Fagundes GZ, Blotta MH. Serum interleukin-18 and soluble tumour necrosis factor receptor 2 are associated with disease severity in patients with paracoc-cidioidomycosis. Clin Exp Immunol 2007;147(3):483-90.

32. Guereno MT, Silaf MR, Bava AJ, Negroni R, Diez RA. De-creased monocytic phagosomal acidifi cation among chronic paracoccidioidomycosis patients. Mycoses 2003;46(9-10):397-401.

33. Neworal EP, Altemani A, Mamoni RL, Noronha IL, Blotta MH. Immunocytochemical localization of cytokines and inducible nitric oxide synthase (iNOS) in oral mucosa and lymph nodes of patients with paracoccidioidomycosis. Cytokine 2003;21 (5):234-41.

34. Pagliari C, Sotto MN. Dendritic cells and pattern of cytokines in paracoccidioidomycosis skin lesions. Am J Dermatopathol 2003;25(2):107-12.

35. Mamoni RL, Nouer SA, Oliveira SJ, Musatti CC, et al. En-hanced production of specifi c IgG4, IgE, IgA and TGF-beta in sera from patients with the juvenile form of paracoccidioidomy-cosis. Med Mycol 2002;40(2):153-9.

36. Andrade MG, Medrado AP, De Brito IC, De Almeida Reis SR. Oral paracoccidioidomycosis: a case without lung manifesta-tions. J Contemp Dent Pract 2007;8(5):92-98.

37. Godoy H, Reichart PA. Oral manifestations of paracoccid-ioidomycosis. Report of 21 cases from Argentina. Mycoses. 2003;46(9-10):412-7.

38. Silva CO, Almeida Ados S, Pereira AA, Sallum AW, et al. Gingi-val involvement in oral paracoccidioidomycosis. J Periodontol 2007;78(7):1229-34.

39. Leal AM, Bellucci AD, Muglia VF, Lucchesi FS. Unique adrenal gland imaging features in Addison�s disease caused by para-coccidioidomycosis. AJR Am J Roentgenol 2003;81(5):1433-4.

40. Resende LS, Mendes RP, Bacchi MM, Marques SA, et al. Infi ltrative myelopathy by paracoccidioidomycosis. A review and report of nine cases with emphasis on bone marrow morphology. Histopathology 2006;48(4):377-86.

41. De Almeida SM, Queiroz-Telles F, Teive HA, Ribeiro CE, Werneck LC. Central nervous system paracoccidioidomy-cosis: clinical features and laboratorial findings. J Infect 2004;48(2):193-8.

42. Nogueira MG, Andrade GM, Tonelli E. Clinical evolution of paracoccidioidomycosis in 38 children and teenagers. Myco-pathologia 2006;161(2):73-81.

43. Pereira RM, Bucaretchi F, Barison Ede M, Hessel G, Tresoldi AT. Paracoccidioidomycosis in children: clinical presenta-tion, follow-up and outcome. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2004;46(3):127-31.

44. Paniago AM, De Freitas AC, Aguiar ES, Aguiar JI, et al. Para-coccidioidomycosis in patients with human immunodefi ciency virus: review of 12 cases observed in an endemic region in Brazil. J Infect 2005;51(3):248-52.

45. Pato AM, Giusiano G, Mangiaterra M. Association of paracoc-cidioidomycosis with different pulmonary pathologies in a hos-pital in Corrientes Province, Argentina. Rev Argent Microbiol 2007;39(3):161-5.

46. Marques da Silva SH, Colombo AL, Blotta MH, Lopes JD, et al. Detection of circulating gp43 antigen in serum, cerebrospinal

20 Dermatología Rev Mex Volumen 53, Núm. 1, enero-febrero, 2009

fl uid, and bronchoalveolar lavage fl uid of patients with paracoc-cidioidomycosis. J Clin Microbiol 2003;41(8):3675-80.

47. Cardoso SV, Moreti MM, Costa IM, Loyola AM. Exfoliative cytol-ogy: a helpful tool for the diagnosis of paracoccidioidomycosis. Oral Dis 2001;7(4):217-20.

48. De Araujo MS, Mesquita RA, Correa L, de Souza SO. Oral exfoliative cytology in the diagnosis of paracoccidioidomycosis. Acta Cytol 2001;45(3):360-4.

49. Nishikaku AS, Burger E. Evaluation of fungal burden in experi-mental paracoccidioidomycosis by using the fl uorescent dye Blankophor. J Clin Microbiol 2003;41(7):3419-22.

50. Kaminagakura E, Bonan PR, Jorge J, Almeida OP, Scully C. Characterization of infl ammatory cells in oral paracoccid-ioidomycosis. Oral Dis 2007;13(4):434-9.

51. Neves AR, Mamoni RL, Rossi CL, de Camargo ZP, Blotta MH. Negative immunodiffusion test results obtained with sera of paracoccidioidomycosis patients may be related to low-avidity immunoglobulin G2 antibodies directed against carbohydrate epitopes. Clin Diagn Lab Immunol 2003;10(5):802-7.

52. Do Valle AC, Costa RL, Fialho-Monteiro PC, Von Helder J, et al. Interpretation and clinical correlation of serological tests in paracoccidioidomycosis. Med Mycol 2001;39(4):373-7.

53. Reis BS, Bozzi A, Prado FL, Pereira MC, et al. Membrane and extracellular antigens of Paracoccidioides brasiliensis (Mexo): identifi cation of a 28-kDa protein suitable for immunodiagnosis of paracoccidioidomycosis. J Immunol Methods 2005;307(1-2):118-26.

54. Correa MM, Bedoya AM, Guerrero MP, Mendez J, et al. Diagnosis of paracoccidioidomycosis by a dot blot assay us-ing a recombinant Paracoccidioides brasiliensis p27 protein. Mycoses 2007;50(1):41-47.

55. Marques da Silva SH, Queiroz-Telles F, Colombo AL, Blotta MH, et al. Monitoring gp43 antigenemia in paracoccidioidomycosis patients during therapy. J Clin Microbiol 2004;42(6):2419-24.

56. Endo S, Komori T, Ricci G, Sano A, et al. Detection of gp43 of Paracoccidioides brasiliensis by the loop-mediated isothermal amplifi cation (LAMP) method. FEMS Microbiol Lett 2004;234 (1):93-97.

57. Albuquerque CF, Da Silva SH, Camargo ZP. Improvement of the specifi city of an enzyme-linked immunosorbent assay for diagnosis of paracoccidioidomycosis. J Clin Microbiol 2005;43(4):1944-6.

58. Diez S, Gomez BL, McEwen JG, Restrepo A, et al. Combined use of Paracoccidioides brasiliensis recombinant 27-kilodalton and purifi ed 87-kilodalton antigens in an enzyme-linked immu-nosorbent assay for serodiagnosis of paracoccidioidomycosis. J Clin Microbiol 2003;41(4):1536-42.

59. Motoyama AB, Venancio EJ, Brandao GO, Petrofeza-Silva S,

et al. Molecular identifi cation of Paracoccidioides brasiliensis by PCR amplifi cation of ribosomal DNA. J Clin Microbiol 2000;38(8):3106-9.

60. Souza AS, Gasparetto EL, Davaus T, Escuissato DL, Marchiori E. High-resolution CT fi ndings of 77 patients with untreated pulmonary paracoccidioidomycosis. AJR Am J Roentgenol 2006;187(5):1248-52.

61. Marchiori E, Gasparetto EL, Escuissato DL, Souza AS, Bar-reto MM. Pulmonary paracoccidioidomycosis and AIDS: high-resolution CT fi ndings in fi ve patients. J Comput Assist Tomogr 2007;31(4):605-7.

62. Elias J, Dos Santos AC, Carlotti CG, Colli BO, et al. Central nervous system paracoccidioidomycosis: diagnosis and treat-ment. Surg Neurol 2005;63(Suppl. 1):S13-21.

63. Maymo Arganaraz M, Luque AG, Tosello ME, Perez J. Para-coccidioidomycosis and larynx carcinoma. Mycoses 2003;46 (5-6):229-32.

64. Hahn RC, Fontes CJ, Batista RD, Hamdan JS. In vitro compari-son of activities of terbinafi ne and itraconazole against Para-coccidioides brasiliensis. J Clin Microbiol 2002;40(8):2828-31.

65. Imai T, Sano A, Mikami Y, Watanebe K, et al. A new PCR primer for the identifi cation of Paracoccidioides brasiliensis based on rRNA sequences coding the internal transcribed spacers (ITS) and 5 x 8S regions. Med Mycol 2000;38(4):323-6.

66. Visbal G, San-Blas G, Murgich J, Franco H. Paracoccidioides brasiliensis, paracoccidioidomycosis, and antifungal antibiot-ics. Curr Drug Targets Infect Disord 2005;5(3):211-26.

67. Queiroz-Telles F, Goldani LZ, Schlamm HT, Goodrich JM, et al. An open-label comparative pilot study of oral voriconazole and itraconazole for long-term treatment of paracoccidioidomy-cosis. Clin Infect Dis 2007;45(11):1462-9.

68. Kurita N, Brummer E, Oarada M, Miyaji M. Synergistic anti-fungal effect of fl uconazole and human polymorphonuclear leukocytes on Paracoccidioides brasiliensis: effect of interfer-on-gamma and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Med Mycol 2003;41(2):131-6.

69. Weber SA, Brasolotto A, Rodrigues L, Marcondes-Machado J, et al. Dysphonia and laryngeal sequelae in paracoccid-ioidomycosis patients: a morphological and phoniatric study. Med Mycol 2006;44(3):219-25.

70. Tobon AM, Agudelo CA, Osorio ML, Alvarez DL, et al. Residual pulmonary abnormalities in adult patients with chronic para-coccidioidomycosis: prolonged follow-up after itraconazole therapy. Clin Infect Dis 2003;37(7):898-904.

71. Bittencourt JI, De Oliveira RM, Coutinho ZF. Paracoc-cidioidomycosis mortality in the State of Parana, Brazil, 1980/1998. Cad Saude Publica 2005;21(6):1856-64.

EVALUACIÓN

Señale cuál se considera el reservorio natural de 1. Pa-racoccidioides brasiliensis:Los zorrosa) Los eucaliptosb)

Los ríosc) Dasypus novemcinctusd) Las palomase)

Fernández R y Arenas R

21Dermatología Rev Mex Volumen 53, Núm. 1, enero-febrero, 2009

Paracoccidioidomicosis

La evolución clínica en pacientes con paracocci-2. dioidomicosis sin tratamiento es:La muertea) Enfi sema pulmonarb) Lesiones óseas líticasc) Enfermedad broncopulmonar obstructiva crónicad) El alivio espontáneoe)

El país con mayor número de casos de paracocci-3. dioidomicosis es:Méxicoa) Indiab) Brasilc) Colombiad) Argentinae)

El grupo etáreo afectado con mayor frecuencia por 4. Paracoccidioides brasiliensis es:0 a 10 añosa) 11 a 10 añosb) 11 a 20 añosc) 20 a 50 añosd) Más de 50 añose)

Paracoccidioides brasiliensis5. se adquiere:Por convivir con un paciente infectadoa) Por tener armadillos como mascotasb) Por vivir en zonas donde se cultivan café, caña de c) azúcar y tabacoPor la vía transplacentariad) Por pinchazos con objetos punzocortantese)

Paracoccidioides brasiliensis6. es un hongo:Inferiora) Dimórfi cob)

Levaduriformec) Oportunistad) Saprófi toe)

La respuesta inmunitaria generada en la paracocci-7. dioidomicosis es de tipo:Coombsa) Th1b) Th2c) Innatad) Mediada por complementoe)

Un hallazgo clínico sugerente de paracoccidioidomi-8. cosis es:Lesiones cavitadas pulmonares con nivel aéreoa) Lesiones líticas costalesb) Lesiones vegetantes en los miembros inferioresc) Estomatitis moriformed) Visceromegaliae)

El examen micológico para establecer el diagnóstico 9. de paracoccidioidomicosis muestra:Levaduras equinuladasa) Levaduras multigemantes en “orejas de ratón Mi-b) guelito”Fiálides y simpodulosporasc) Células fumagoidesd)

El tratamiento de primera elección de la paracocci-10. dioidomicosis es:Itraconazola) Anfotericina Bb) Miconazolc) Trimetoprima-sulfametoxazold) Terbinafi nae)

El Consejo Mexicano de Dermatología, A.C. otorgará dos puntos con validez para la recertifi cación a quienes envíen las seis evaluaciones correctamente contestadas que aparecen en cada número de

Dermatología Revista Mexicana.

El lector deberá enviar las seis evaluaciones, una por una o todas juntas, a la siguiente dirección:

Dermatología Revista MexicanaCalle E, manzana 8, número 1, colonia Educación, CP 04400, México, DF

Fecha límite de recepción de evaluaciones: 20 de enero de 2010.