Patología General:Alteraciones Genéticas

Dr. Ignacio F. Gutiérrez MejíaMedico Patólogo

UPSJB -2013

Genoma Humano : ADN : 23 pares de cromosomas en el núcleo.22 cromosomas autosómicos y un par determinante del sexoXX, XY

1869- ADN

1953- ADN2000- ADN

MUTACION

• Cambio permanente del ADN• Células Germinales, provoca las

Enfermedades Hereditarias• Células somáticas, se relaciona a Cáncer y

Malformaciones congénitas.• O3 categorías de mutaciones : Genoma,

Cromosoma y génicas submicroscopicas

MUTACIONMUTACION

GENOMA

TRISOMIA

MONOSOMIAS

CROMOSOMA

Cambios estructuralesLa mayoría incompatible con la vida

génicas submicroscopicas

La mayoría asociada a enfermedades hereditarias

Mutación Puntual • Sustitución de base de nucleótido

Delecion• uno o dos pares de bases son

insertados o delecionados del ADN• Alteración en la lectura de la

Cadena de ADN

Mutación por desplazamiento

• Deleciones y alteraciones en la lectura de la cadena de ADN

Desordenes Citogeneticos

Desordenes CitogeneticosEnfermedad Genéticas

Causada por alteraciones, mutaciones del ADN

Si se producen en los gametos son heredables

Enfermedad Congénita

Está presente desde el nacimiento

ENFERMEDADES MENDELIANAS.

• Resultado de mutaciones expresadas en genes únicos de gran efecto.

• Un individuo es portador entre 5 y 8 genes deletéreos, la mayoría son recesivos y no tienen efecto fenotípicos graves. 80-85% son mutaciones familiares. El resto corresponde a nuevas mutaciones adquiridas.

• Algunas mutaciones producen expresión parcial en el heterocigoto, y completa en el homocigoto

ENFERMEDADES MENDELIANAS

•En la anemia falciforme se produce substitución de la HbA por la HbS en el heterocigoto, pero en el homocigoto toda la hemoglobina en S.

•La expresión genética se denomina como dominante o recesiva, también ambos alelos de un par de genes pueden expresar completamente en el heterocigoto y se denomina codominancia como se ve con los antígenos de histocompatibilidad y grupos sanguíneos.

•Un gen mutante único da lugar a efectos finales, que se denomina pleiotropismo.

PATRONES DE TRANSMISIÓN DE LAS ENFERMEDADES MONOGÉNICAS

Mutaciones que afectan genes únicos siguen tres patrones de herencia

Autosómico Dominante

Autosómico Recesivo

Ligado al Cromosoma X

ENFERMEDADES MENDELIANAS

Enfermedades Autosómico Dominantes

• Heterocigoto. • Alguno de los padres esta afectado• No hay distinción de genero• Hijo de persona afectada y persona no afectada. 50%

de posibilidades

Enfermedades Autosómicas Dominantes

CARACTERISTICAS

Algunos pacientes no tienen padres afectados. En ellos se deben a mutaciones de novo en células germinales (óvulo o espermatozoide). Padres mayores, drogas etc.

Los signos clínicos pueden modificarse por una penetrancia reducida y una expresividad variable. Algunos individuos heredan el gen mutante pero son fenotípicamente normales.

En muchas enfermedades la edad de inicio está retrasada, o sea que los síntomas y signos no aparecen hasta la edad adulta como en la enfermedad de Huntington

Enfermedades Autosómico Dominantes

Nervioso Esquelético Urinario Hematopoyético

Neurofibromatosis

Síndrome de Marfan Enfermedad renal poliquistica

Esferocitosis hereditaria

Distrofia Miotónica

Síndrome de Ehlers-Darlos

Enfermedad de Von Willebrand

Esclerosis tuberosa

Osteogenesis imperfecta

Acondroplasia

ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS RECESIVAS

• La categoría de trastornos mendelianos más grande.

• Se produce cuando ambos alelos de un determinado locus génico son mutantes, por lo que se caracterizan por los siguientes datos:

A. no suele afectar a los padres, pero los hermanos pueden tener la enfermedad.

B. los hermanos tienen una posibilidad sobre cuatro de estar afectados (es decir 25% para cada nacimiento).

C. si el gen mutante ocurre con baja frecuencia en la población, existe una fuerte probabilidad de que el sujeto sea el producto de un matrimonio consanguíneo.

ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS RECESIVAS

A. La expresión del defecto tiende a ser más uniforme que en las dominantesB. La penetrancia completa es frecuente.

C. El inicio suele presentarse precozmente en la vida.

D. Ocurren mutaciones nuevas por trastornos recesivos que muy pocas veces se detectan clínicamente.

E. En muchos casos las proteínas enzimáticas están afectadas por una pérdida de función.

Enfermedades Autosómicos Recesivos

Nervioso Metabólico Endocrino Hemtopoyetico Esqueletico

Atrofia musculares neurogenicas

Fibrosis Quística

Hiperplasia suprarrenal congénita

Anemia de células falciformes

Síndrome de Ehlers-Danlos

Ataxia de Friedreich

Fenilcetonuria

Talasemias Alcaptonuria

Atrofia muscular especial

Galactosemia

Hemocromatosis

ENFERMEDADES LIGADAS AL CROMOSOMA X.

• Todas las enfermedades ligadas al sexo son enfermedades ligadas al cromosoma X.

• Casi todas las ligadas al cromosoma X son recesivas.

• El cromosoma Y de los varones sufre mutaciones pero los pacientes son infértiles y por lo tanto no existe herencia ligada al cromosoma Y.

Enfermedades ligadas al Cromosoma X

Nervioso Esquelético Hematopoyético Metabólico Inmunidad

Síndrome del Cromosoma X frágil

Distrofia Muscular de Duchenne

Hemofilia A Diabetes insipida

Agammaglobulinemia

Hemofilia B Síndrome de Lesch-Nyhan

Síndrome de Wiskott-Aldrich

CROMOSOMA X FRAGIL FraxA (Xq27,3-28)

• Sitio frágil cerca del telómero

• FRAX A Xq27,3• FRAX E Xq28

• Repeticiones de triplete deja sitio frágil

• Primera causa de retraso mental hereditario

ENFERMEDADES ASOCIADAS CON DEFECTOS EN PROTEÍNAS ESTRUCTURALES.

ENFERMEDADES

SINDROME DE MARFAN

SINDROME DE EHLERS-DANLOS

SINDROME DE MARFAN

• Es un trastorno de los tejido conectivos del organismo, y se manifiesta principalmente por cambios en el esqueleto, los ojos y el sistema cardiovascular.

• Prevalencia 1/5000• 70 al 85% son familiares, herencia autosómica

dominante, resto por mutaciones nuevas.

SINDROME DE MARFAN• Defecto hereditario en una glucoproteína extracelular llamada fibrilina-1.

• Fibrilina-1 es el componente de las microfibrillas de la matriz extracelular y llegan a formar las fibras elásticas.

• Las Fibras elásticas : aorta, ligamentos y zónulas ciliares del cristalino.

• La fibrilina tiene dos formas: 1 y 2, que están codificadas en 2 genes FBN1 y FBN2.

• Las mutaciones del FBN1 dan lugar al síndrome de Marfan.

• Las mutaciones del FBN2 dan lugar a la aracnodactilia contractural congénita (anomalías esqueléticas)

SÍNDROME DE MARFAN• Morfología: anomalías esqueléticas• Excesivamente alto, de extremidades largas, con dedos

largos en manos y pies.• Cambios oculares los característicos son las subluxación o

luxación (hacia fuera y arriba) bilateral del cristalino (ectopia lentis).

• Lesiones cardiovasculares: prolapso de la válvula mitral (de mayor importancia), y la dilatación de la aorta ascendente con necrosis quistica de la media.

Desordenes Citogeneticos

CLASIFICACION DE ENFERMEDADES GENETICAS

ALTERACIONES CROMOSOMICAS

ALTERACIONES DE GENES SIMPLES

ALTERACIONES MULTIFACTORIALES

Desordenes Citogeneticos

ANOMALIAS NUMERICAS

Aneuploidías (monosomías, trisomías, tetrasomías)

Poliploidías (triploidía, tetraploidía)

ANOMALIAS ESTRCUTURALES

traslocaciones recíprocas y roberthsonianasDeleciones, microdelecciones

inserciones

inversiones

Cromosomas en anillo

Desordenes Citogeneticos

SINDROMES

SINDROME DE DOWN

SINDROME DE EDWARDS

SINDROME DE PATAU

SINDROME DE KLINEFELTER

SINDROME DE TURNER

Síndrome de Down• 15% transmitido por espermatozoide

• 85% transmitido por el óvulo

• La expresión bioquímica del síndrome consiste en el aumento de diferentes enzimas.

• Exceso de superoxido dismutasa: se acumula H2O2, peroxidación de lípidos, proteínas y DNA

SÍNDROME DE DOWN

• 1/600- 1/800 RNV• Malformaciones cardiacas• Retraso mental (C.I. 60)• Hipotonía e hiperflexibilidad muscular• Fascies de perfil achatado• Ángulos palpebrales externos inclinados hacia

arriba• Pliegue en epicanto interno

SINDROME DE DE DOWN

• Madre 25 años 1 cada 2000 RNV

• Madre de 35 años 1 cada 200 RNV

• Madre de más de 40 años 1 cada 40 RNV

SINDROME DE DOWN

• Esperanza de vida 40 o 60 años• Malformaciones cardiacas o leucemias causa de

muerte prematura• Paladar ojival 70%• Hipodoncia 60%• Macroglosia 43%• Cardiopatías congénitas 45%

SÍNDROME DE EDWARDS

• 1/3000 - 1/7000 RNV• Proporción 1:3, niños : niñas• Sobrevida 10 años• Micrognatia, paladar ojival, fisura labial y palatina,

hipertelolismo, microftlamia• Manos: dedo índice abraza al pulgar y anular y

meñique al medio• Malformaciones renales y cardiacas

TRISOMÍA 18 (SÍNDROME DE EDWARDS)

TRISOMÍA CROMOSOMA 18

SÍNDROME DE PATAU

• 1/10.000- 1/20.000• Sobrevida 1 año• No hay diferencias por sexo

• Cráneo con escasa calcificación, microcefalia, anoftalmia, microftamia, cataratas, nariz aplanada y grande, orejas displásicas y baja implantación.

• Fisuras labiales y palatinas

TRISOMÍA 13(47,XX+13)

SINDROME DE KLINEFELTER

• Incidencia aproximadamente 1:700 recién nacidos vivos varones

• Gran variación clínica• Algunos con apariencia normal• Estériles• Nivel intelectual normal o déficit verbal• Hipogonadismo y déficit andrógenos

SÍNDROME KLINEFELTER(47,XXY) trisomía

CARIOTIPO TRISOMÍA 21 (47,XX+21 o 47, XY +21)

SINDROME DE TURNER• El diagnóstico en el momento del nacimiento se da

por la presencia de un edema o acumulación excesiva de líquido seroalbuminoso en el tejido celular característico en el dorso de manos y pies, así como por los pliegues laxos de piel en la nuca.

• Son frecuentes bajo peso y talla corta al nacer.

• Una de cada 2.500 mujeres nacidas en sufre el Síndrome de Turner (ST)

SÍNDROME DE TURNER(45,X)

Descrito por primera vez en 1938, su origen cromosómico no se descubrió hasta 1959.

SINDROME DE TURNER

• Problemas de crecimiento• Malformaciones del corazón 75%• Malformaciones renales (en herradura)• Alteraciones del sistema linfático• Malformaciones de los oídos asociados a pérdidas

auditivas. 75% otitis• Infértiles, propensas a osteoporosis

SINDROME DE TURNER

• Línea más baja de implantación posterior del cabello• Mandíbula pequeña• Orejas prominentes • Convexidad excesiva de las uñas, lechos ungueales pequeños

SÍNDROME DE TURNERMonosomía: 45, X0