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“…nada se pierde, todo se transforma” (La-voasier, siglo XVIII)

El término plasticidad cerebral se ha ido incor-porando en el ambiente neurológico desde fines dela década del 80’, aunque originalmente fue postu-lado en 1890. En ese año, William James escribió“la plasticidad es la posesión de una estructura tandébil como para ser influenciada, aunque suficien-temente fuerte como para que esta influencia no sepierda en su primer uso” (James W., 1890). Bastacon repasar la evolución filogénica del hombre pa-ra comprender desde cúando la plasticidad existeen nuestra especie. Dos y medio millones de añosantes de Cristo el homo habilis se convirtió en elprimer poseedor de la impresión craneana corres-pondiente al giro frontal inferior (donde se encuen-tra el área de Broca) (Ambrose, 2001 para revi-sión). Dicho hallazgo anatómico se correlacionócon la creación de las primeras herramientas, el“Oldwan complex”. Es decir que el giro frontal in-ferior sufrió una transformación anátomofuncionalpara lograr la destreza requerida para la creación ymanipulación de herramientas. Más tarde en la evo-lución, 40.000 años antes de Cristo, dicho giro sefue diferenciando para lograr la expresión del len-guaje (Holden, 1998), mostrando que una mismaárea cerebral puede readaptarse para cumplir fun-ciones tan complejas y disímiles como son la des-treza manual y el habla.

Aunque este ejemplo conceptualiza el principio dela plasticidad cerebral, es decir la condición del cere-bro de reorganizarse y readaptarse funcionalmente,nuestro tiempo de vida es más limitado, y más limi-tado aún el requerido en los pacientes con daño neu-rológico para lograr la recuperación funcional.

La plasticidad ha generado un optimismo mar-cado en el ambiente de los neurorehabilitadores

representando actualmente uno de los pilares so-bre los que se basa la rehabilitación de pacientescon accidentes cerebrovasculares (ACV), escle-rosis múltiple (EM), lesiones medulares (LM),traumatismos de cráneo (TEC) y enfermedad deParkinson. El objetivo en dichos casos es lograrun cambio estructural y funcional que conlleveun beneficio perdido o previamente ausente, loque se conoce como plasticidad adaptativa. Haycasos en los que la plasticidad cerebral no es be-neficiosa y los cambios estructurales y funciona-les no producen ningún beneficio sino una malaadaptación, plasticidad maladaptativa.

Para comprender la complejidad de semejantevirtud del SNC como es la plasticidad se debe co-nocer la anatomía funcional de cada una de las es-tructuras normalmente intervinientes en la fun-ción a realizar, cómo éstas se comportan inmedia-tamente luego de producido el daño y como secomportan evolutivamente luego de la compensa-ción. Por eso es conveniente un breve párrafo ex-plicando el trabajo funcional del cerebro.

Se ha sugerido que el cerebrofuncionalmente es-tá organizado en diferentes compartimientos (Mesu-lam M., 1998). El sistema motor, sensitivo y visualactuarían a través de dichos compartimientos org a-nizando en forma jerárquica la percepción de estí-mulos y generando respuestas acordes a los mis-mos. Aunque paralelamente las diferentes estructu-ras que constituyen los diferentes compartimientostienen un estrecho vínculo, esa jerarquización per-mite conceptualizar la plasticidad. Tomemos comoejemplo el sistema visual y el sensitivo. En la corte-za primaria visual se obtendría información sobreestímulos básicos como son los originados por unaluz. Amedida que este estímulo progresa se asociacon otros estímulos visuales como el color, el relie-ve, la forma en las áreas de asociación unimodales

PLASTICIDAD CEREBRAL Y APRENDIZAJE

EN LA NEUROREHABILITACIÓND r . E s t e b a n A . F r i d m a n

SECCIÓN DE NEUROREHABILITACIÓN. DEPARTAMENTO DE NEUROLOGÍA - FLENI. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

donde se integra la información de sólo una moda-lidad, en este caso la visual. Más allá, ese estímulointegrado progresa hacia las áreas heteromodales endonde se integraría esta modalidad visual con otrasmodalidades como la sensibilidad (forma, tempera-tura, consistencia, etc.). Acto seguido se encuentranlos estadíos finales de la percepción, que ocurren enlas áreas transmodales donde ingresan conceptos ta-les como la emoción y la memoria no motora.

Para el estudio y comprensión de la plasticidadse han utilizado diferentes modelos biológicos.Podemos simplificar dividiendo a los mismos enlos modelos de desaferentación y los modelos porlesiones cerebrales.

LA PLASTICIDAD EN LOS MODELOS DEDESAFERENTACIÓN

El modelo de desaferentación que ha descon-certado a los investigadores en las neurociencias esla plasticidad que se da en los ciegos que leen Brai-lle. Cuando el origen de la ceguera son lesionesque se encuentran fuera del cerebro (no incluyen-do al nervio óptico como un tracto cerebral), lascortezas visuales primarias y las áreas visuales deasociación se encuentran funcionalmente desafe-rentadas, es decir privadas de activación por faltade estímulos. Además de ello, las áreas de asocia-ción heteromodales tienen una desaferentaciónparcial, ya que si bien las aferencias visuales estánausentes no así las somatosensoriales. Informaciónproveniente de modelos animales sugerían que di-cha corteza carente de sus aferencias naturales alser estimuladas podrían readaptarse funcionalmen-te para procesar información de otra modalidadsensorial. En el año 1996 Sadato y colaboradoresdemostraron en humanos, utilizando tomografíapor emisión de positrones (PET), que las áreas cor-ticales deaferentadas en ciegos se activaban tantoen la lectura Braille como durante el proceso dediscriminación táctil no Braille (Sadato et al.,1996). Este hallazgo sugería que si el cerebro eraforzado a aprender, las cortezas deaferentadas po-drían reorganizarse funcionalmente como para su-plir el trabajo de otra modalidad. En otras palabras,áreas con una modalidad específica sensorial (vi-sión) comienzan a interpretar estímulos correspon-dientes a otra modalidad (sensibilidad). El concep-to de plasticidad de modalidad cruzada (cross-mo-dal plasticity) nació en humanos. Posteriormente,Cohen y col. evaluaron el efecto de la interrupcióntransitoria de la actividad cortical en las áreas vi-suales primarias, sensitivas primarias y áreas de

asociación visual y sensitivas, utilizando un para-digma consistente en la lectura Braille y un controlsensitivo (Cohen et al., 1997). La interrupción delas áreas visuales produjo una alteración en la lec-tura Braille y en la percepción sensitiva. Dicho ha-llazgo confirmó que el patrón de activación de-mostrado por Sadato y col. representaba una acti-vación funcional de dichas áreas y definía a laplasticidad de modalidad cruzada como una plasti-cidad adaptativa (Sadato et al., 1996). La preguntasiguiente era si existía una susceptibilidad relacio-nada con la edad para poder desarrollar plasticidadde modalidad cruzada. Cohen y col. demostraronque únicamente los ciegos que aprendieron lecturaBraille antes de la adultez podrían sufrir este pro-ceso adaptativo, sugiriendo que existe una etapa desusceptibilidad para poder desarrollar estos fenó-menos de compensación (Cohen et al., 1999).

Otro modelo de deaferentados son los pacientesamputados. Merzenich y cols., utilizando micro-re-gistro cortical para delimitar la representación corti-cal de los diferentes dígitos en S1 en monos, demos-traron que los dígitos circundantes al deaferentadoinvaden la representación cortical del dígito ampu-tado, sea esta producto de una amputación perma-nente o transitoria luego del bloqueo de nervios pe-riféricos (Merzenich et al., 1983; Merzenich et al.,1984). Donoghue y col. mostraron cambios simila-res en M1 luego de manipulaciones periféricas enratas (Donoghue et al., 1990; Sanes et al., 1990). Enhumanos, la representación somatotópica de lasáreas motora y sensitivas primarias, secundarias(asociación unimodal) y de las áreas de asociaciónsensorial (asociación heteromodal) luego de ser am-putada una extremidad, la representación corticaldel miembro amputado, deaferentada, fue invadidapor la representación cortical del miembro proximalno amputada (Cohen et al., 1991). Este modelo deplasticidad permitió identificar plasticidad modalespecífica en la corteza motora primaria y en la cor-teza sensitiva primaria. En el caso de los amputados,la desaferentación de un hemisferio influye sobre larepresentación cortical del hemisferio no deaferen-tado, facilitando la percepción de estímulos por lamano no deaferentada (Werhahn et al., 2002).

MODELOS DE PLASTICIDADMALADAPTATIVA EN PACIENTES

DEAFERENTADOS

Es interesante que no siempre la reorg a n i z a c i ó ncerebral es funcionalmente adaptativa. Con fre-

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cuencia, los pacientes amputados presentan plasti-cidad maladaptativa como el caso del miembro fan-tasma. En contraposición a los pacientes con negli-gencia intrapersonal en los que la lesión de las áreasde asociación en la corteza parietal produce la apa-rición de los síntomas negativos, los deaferentadostendrían una sobreexcitación de estas áreas queconduciría a la aparición de su sintomatología.Ejemplos de esto son la presencia del miembro fan-tasma, y en el peor de los casos, dolor en el miem-bro fantasma (Ramachandran and Hirstein, 1998).

PLASTICIDAD EN LOS MODELOS DELESIONADOS CEREBRALES

Aunque importante para las neurociencias, losmodelos de deaferentados no han producidoavances en la recuperación funcional de pacientescon lesiones cerebrales. La razón, lógicamente, esla falta de lesión que condiciona en aquellos pa-cientes con daño cerebral secundario a ACV, EMy TEC la recuperación funcional. El modelo másestudiado es el de los pacientes con ACV concompromiso del sistema motor y sensitivo.

Fueron postulados tres tipos de plasticidadadaptativa en pacientes con compromisos del siste-ma motor secundario a lesiones cerebrales. El pri-mer modelo se basa en la existencia del haz corti-coespinal directo (5 y el 15% de las fibras del trac-to corticoespinal). Dicha conexión presenta una so-matotopía similar a la clásicamente descripta en M1contralateral (Wassermann et al., 1991). A p r i n c i-pios de los años 90’, con el advenimiento de técni-cas funcionales como el PET, comenzó la evalua-ción de pacientes con accidentes cerebrovascularesque recuperaban parte de la funcionalidad de la ma-no con deterioro motor previo. Diversos trabajosdescribieron una hiperactivación de M1 del hemis-ferio intacto en aquellos pacientes, hallazgo que fueinterpretado como una adaptación funcional paracompensar el déficit motor por compromiso del he-misferio lesionado (Chollet et al., 1991; Weiller etal., 1992 y 1993). Sin embargo experimentos re-cientes demostraron que la inhibición transitoria deM1 del hemisferio intacto no alteró el comporta-miento motor en las diversas tareas dirigidas paraevaluar funcionalmente esta corteza (pinza digital,tiempo de reacción simple, movimientos simples dededos) de la mano parética posterior a su recupera-ción (Werhahn et al., datos preliminares).

La segunda teoría para tratar de explicar lacompensación del déficit motor secundario a una

lesión motora pura tiene orígenes en modelos enprimates donde se sugirió que la reorganizaciónocurre en M1 del hemisferio afectado (Nudo etal., 1996 a-b; Rouiller et al., 1998). Nudo y cols.demostraron en monos con lesiones selectivas in-ducidas por estereotaxia de la representación de lamano en M1, que la representación de gruposmusculares peri lesiónales pueden ser invadidospor la representación cortical de aquellos múscu-los afectados por la lesión (Nudo et al., 1996 a-b).Dicho modelo tendría sustento en humanos, yaque la zonas peri lesionales de M1 afectadas mos-traron hiperactivación en estudios en PET y fMRIen pacientes que recuperaron funcionalmente elmovimiento en miembros superiores (Carey et al.,2002; Nelles et al., 2001; Pariente et al., 2001) ycon mapeos con TMS (Figura 1).

Recientemente demostramos que la interrupcióncon estimulación magnética transcraneana de M1del hemisferio afectado producía una alteración enel comportamiento motor de la mano en pacientescon A C V que habían recuperado parcialmente lafuerza (Fridman et al., 2002 a y b). Dicho estudiopermitió identificar que la activación previamentereferida en M1 es adaptativa y que la corteza moto-ra primaria posterior a lesiones focales se pueder e o rganizar en forma modal específica.

La tercera teoría de como el cerebro podríaadaptarse funcionalmente para compensar el défi-

Figura 1

cit motor por compromiso de M1 o de su haz cor-ticoespinal es la que plantea cambios funcionalesadaptativos en áreas motoras no primarias. El ori-gen de esa teoría proviene de estudios en humanoscon fMRI y PET donde se observó en el grupo depacientes que recuperaron parte de la fuerza mus-cular luego de un A C V motor puro, un incrementodel flujo sanguíneo cerebral en la corteza premoto-ra del hemisferio afectado (Weiller et al., 1992 y1993, Carey et al., 2002; Seitz et al., 1998, Johan-s e n - B e rg et al., 2002). La corteza premotora con-tiene, al igual que M1, células gigantopiramidalesen la capa V, una proyección corticoespinal mono-sináptica con las motoneuronas alfa y una repre-sentación somatotópica (Dum and Strick, 1991;He et al., 1993, Wu and Kass, 2000). Aunque enmenor medida que en M1, su presencia hace que lacorteza premotora sea candidata a sufrir una reor-ganización funcional. En monos, luego de lesionesfocales en M1 con una recuperación motora espon-tánea, la inhibición de M1 con el agonista GA-B A é rgico musimol no produjo ningún cambio enel comportamiento motor de los monos (Liu andR o u l l i e r, 1999). Sin embargo, la inhibición de lacorteza premotora del hemisferio lesionado produ-jo la reinstalación del déficit motor, es decir, la de-saparición de la recuperación motora lograda. Nu-do y colaboradores evaluaron si existían cambiosen la representación somatotópica de la cortezapremotora ventral, luego de una recuperación es-pontánea en un grupo de cinco primates a los cua-les se les realizó una lesión cortical focal en la re-presentación de la mano en M1 (Frost et al., datossin publicar). Utilizando una técnica de microgra-bación cortical hallaron una expansión del área derepresentación cortical de la mano en PMv (en suparte rostral). Recientemente evaluamos la teoríade que cambios funcionales que ocurren en la cor-teza premotora son los responsables de la adapta-bilidad experimentada luego de la recuperaciónmotora posterior a un A C V. Evaluamos los efectosde la interrupción de la actividad cortical con esti-mulación magnética transcraneana en las áreasmotoras primarias, corteza premotora dorsal yventral, siguiendo la hipótesis de que la interrup-ción de la corteza premotora del hemisferio daña-do produciría un cambio en el comportamientomotor que no ocurriría en sujetos normales de lamisma edad y sexo (Fridman et al., 2002 a y b).Utilizando como modelo de daño focal de M1 pa-cientes con lesiones focales en el tercio posteriordel brazo posterior de la cápsula interna, lugar pordonde atraviesan las proyecciones corticoespinalesoriginadas en M1 pero no las originadas en lasáreas premotoras (Fries et al., 1993; Morecraft et

al., 2001), evaluamos la performance de 5 sujetosnormales y cuatro pacientes con dichas lesiones yque habían experimentado una recuperación moto-ra que les permitía alcanzar valores mayores de 3en la escala del Medical Research Council (MRC).En sujetos normales la entrega de un pulso simplede TMS en M1 produce un retraso en la respuestade reacción simple por inhibición de células rela-cionadas con el movimiento (Day et al., 1989; Pas-cual-Leone et al., 1992 a-b; Ziemman et al., 1997).Sin embargo, el retraso no se observa si el estímu-lo es entregado en la corteza premotora (Pascual-Leone et al., 1992 b). En pacientes con A C V c r ó-nico que habían mejorado el déficit motor, la inte-rrupción de PMd del hemisferio afectado produjoretraso en el tiempo de reacción simple lo que nosucedió en voluntarios normales (Figura 2) Dichohallazgo demuestra que la actividad de PMd suge-rida previamente es adaptativa para remplazar eldéficit de M1. Cabe aclarar que las lesiones enPMd no producen déficits motores en la mano(Freund and Hummelsheim, 1985; Halsband andFreund, 1990), aunque pueden ocasionar apraxia(Leiguarda and Marsden, 2000). Por lo tanto, estaplasticidad adaptativa sugiere que el sistema motorcompensa el déficit reorganizándose en forma je-rárquica, en donde una corteza de orden superior(PMd) con una funcionalidad original diferentecompensa el déficit en los parámetros básicos delmovimiento (fuerza, velocidad) correspondientes aotra área cortical (M1). No pudimos demostrarr e o rganización adaptativa en la corteza PMv enhumanos, aunque sólo se evaluó la parte rostral deP M v. Recientemente también fue demostrado quela corteza PMd ipsilateral a la mano parética inter-vendría compensando el déficit motor.

La importancia de la corteza premotora en larecuperación funcional no se limita a pacientescon ACV ni al miembro superior. La corteza pre-motora es el área con mayor activación luego de

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Figura 2

la recuperación motora de pacientes con un únicobrote de esclerosis múltiple (Pantano et al.,2002), en la recuperación motora de la marchaluego de un ACV(Miyai et al., 2002) y en la plas-ticidad compensadora de los pacientes con enfer-medad de Parkinson (Sabatini et al., 2000; Has-linger et al., 2001).

La recuperación sensitiva luego del daño focalselectivo del área sensitiva primaria produce lareemergencia de la representación digital en áreasindemnes perilesionales y en áreas de asociaciónsensitivas (Xerri et al., 1998).

EL APRENDIZAJE COMO SUSTENTO DELA PLASTICIDAD ADAPTATIVA

Aunque con frecuencia utilizados como sinóni-mos, la plasticidad y el aprendizaje son claramen-te distinguibles el uno del otro. Basta con releer loque ocurre en amputados que presentan dolor fan-tasma como para comprender que el aprendizajeno es el denominador común de la plasticidad, si-no sólo de la plasticidad adaptativa. La neuroreha-bilitación está dominada por el concepto de que laejecución repetida de una acción produce una reor-ganización cortical que conlleva al aprendizajemotor y por ende a la adaptabilidad de una funciónpreviamente perdida (Butefisch et al., 1995; Dob-kin, 1996; Nudo et al., 1996 a-b; Kwakkel et al.,1999; Nelles et al., 2001; Carey et al., 2002).

Dentro de los diferentes tipos de aprendizajemotor destacaremos los dos más relevantes parala recuperación motora luego de lesiones en elSNC. El primer ejemplo lo constituye el paradig-ma kinemático del pulgar creado por Classen ycol., criticable por su simplicidad extrema peroque ha permitido avances en el área de la neuro-rehabilitación (Classen et al., 1998). Si uno entre-ga un estímulo de corriente magnética transcra-neana sobre la representación cortical del pulgaren M1 se obtendrá un movimiento que puede seren flexión o extensión del pulgar. Si se repite di-cho estímulo 10 veces se obtendrá el mismo mo-vimiento (por ejemplo, flexión del pulgar). Siluego de estas respuestas se le solicita a los vo-luntarios normales que ejerciten el movimientoen dirección opuesta (extensión), con una relaja-ción completa en la flexión (dirección en la quese desencadenaba el movimiento por TMS) se ob-tendrá en 30 minutos un cambio en la direccióndel movimiento inducido por TMS en el pulgar,en la que el movimiento inducido en este ejemplo

será en extensión. Simplificando, el entrenamien-to ha producido en 30 minutos una inversión delvector que representa cinemáticamente el movi-miento del pulgar en M1. Este tipo de aprendiza-je desencadena lo que se llamó plasticidad depen-diente del uso (“use dependent plasticity, UDP”).

El segundo ejemplo de aprendizaje mo-tor es el aprendizaje motor condicionado (Hals-band and Freund, 1990; Deiber et al., 1997; Graf-ton et al., 1998). El cerebro para programar y eje-cutar un movimiento con el miembro superior quesea más complejo que el de flexión o extensióndel pulgar, crea un “modelo interno” de movi-miento (Shadmehr and Mussa-Ivaldi, 1994). Condicho “modelo interno”, el sistema motor predicela dinámica mecánica (el torque de los diferentesgrupos musculares) a realizar durante la acción(Shadmehr and Holcomb, 1997). El aprendizajemotor condiciona la acumulación de diversos“modelo internos” que globalmente constituyen lamemoria motora. Ante estímulos visuales que ac-tuarían como guías se produce la asociación viso-motora con el “modelo interno” correspondiente.Es decir que el aprendizaje motor condicionado esuna propiedad del SNC que le posibilita archivary evocar un sin fin de movimientos.

Diversas técnicas neurofisiológicas fueron utili-zadas para la evaluación del aprendizaje motor. Pa-ra simplificar podemos separarlas en aquellas queprevio, durante y posterior a la adquisición de unahabilidad motora definida obtienen un m i c ro re g i s -t ro cort i c a l, tal es el caso de microregistro corticalen monos (Kurata and Wise, 1988), los estudios deneuroimágenes en humanos; las técnicas de m i -c ro e s t i m u l a c i ó n en monos (Wu and Kass, 2000) ymapeo de áreas motoras corticales con TMS en hu-manos; las técnicas de inhibición transitoria deá reas cort i c a l e s específicas como la inhibición conel agonista GABAérgico musimol en monos (Liuand Rouiller, 1999) o la interferencia transitoriacon TMS en humanos (Pascual-Leone et al., 1992a-b, etc) y por último los estudios con lesiones fo -c a l e s en monos (Passingham, 1985 y 1988) y enhumanos (Freund and Hummelsheim, 1985; Hals-band and Freund, 1990).

Múltiples estudios con fMRI y PET m o s t r a r o ndiversos patrones de activación en el aprendizajem o t o r. Podríamos resumir los resultados diciendoque las cortezas sensitiva y motora primarias, con-juntamente con las áreas de asociación sensitiva,premotoras y la corteza prefrontal dorsolateralconstituyen una amplia red neuronal cortical que

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interviene en el aprendizaje motor (Grafton et al.,1998; Deiber et al., 1997; Shadmehr and Hol-comb, 1997, etc.). Sin embargo, es claro que cadaárea cumple una función diferente en el aprendi-zaje, es decir que si dichas redes neuronales sondesconectadas selectivamente producen diferentescuadros clínicos, como fue postulado previamen-te por Gershwin en los sindromes de desconexión.Pascual-Leone y cols. mostraron que el aprendiza-je motor de tareas complejas (como tocar el piano)produce luego de la consolidación del “modelo in-terno” un aumento en la representación cortical enM1 de los grupos musculares intervinientes en di-cha tarea (Pascual-Leone et al., 1995). Reciente-mente se evidenció que la inhibición de la cortezamotora primaria con TMS durante las etapas ini-ciales de la consolidación motora interfiere con lamisma, lo que demuestra la importancia de estaárea en dicha fase (Muellbacher et al., 2002). Elrol de las áreas motoras no-primarias y de asocia-ción sensitiva fue indirectamente definido en estu-dios con lesiones focales. Tanto en monos (Pas-singham, 1985 y 1988; Fogassi et al., 2001) comoen pacientes con lesiones localizadas en estasáreas la clínica mostró trastornos práxicos en lasacciones previamente aprendidas (Leiguarda andMarsden, 2000). Existen pruebas que sugierenque las estructuras mesiotemporales indispensa-bles en el aprendizaje no-motor no intervendríandurante el aprendizaje motor (Corkin S, 1968; Ga-brielli et al., 1993).

PLASTICIDAD ADAPTATIVAY APRENDIZAJE MOTOR DESDE

LA FISIOLOGÍA CELULAR

Tres son los principales mecanismos que han si-do postulados para explicar la plasticidad cortical:

1. Desenmascaramiento (“unmasking”): Lasupresión de la inhibición tónica cortical en unperíodo corto de tiempo hace que conexionesanatómicas existentes que no eran funcionalescomiencen a actuar. Aunque estos cambios gene-ralmente producen compensación en períodoscortos de tiempos (1 a 2 horas) que luego puedenpersistir (Brasil-Neto et al., 1992 y 1993), postu-lamos que el desenmascaramiento también puedeocurrir en el transcurso de meses. El mecanismoinvolucrado en este último caso es el aprendizajehebbiano (Pennartz, 1997), en el que se incre-menta el número de aferencias hacia una célulacondicionando su respuesta (Fridman et al., 2002a y b). Lesionado el haz corticoespinal provenien-

te de M1, las células “movement-related” exis-tentes en PMd quedan desaferentadas. Estas neu-ronas desaferentadas normalmente se encargabande inhibir el pool de motoneuronas corticales ac-tivas durante la ejecución de manualidades en M1(conexión corticocortical PMd-M1). Al continuarestas neuronas en PMd recibiendo estímulos dediversas áreas, principalmente áreas multimoda-les como la corteza prefrontal (Wise et al., 1997)y corteza parietal posterior (Binkofski et al.,1999; Foggasi et al., 2001) se produciría unaplasticidad hebbiana que desenmascararía víaspreexistentes como el haz corticoespinal directoproveniente de PMd.

Los mecanismos subyacentes para explicar losfenómenos de desenmascaramiento son: mayor li-beración de neurotransmisores excitatorios, incre-mento del número de receptores postsinápticos,cambios en la conducción de la membrana neuro-nal, disminución de aferencias inhibitorias (Kass J,1991). Las células piramidales que constituyen laestructura columnar en la corteza cerebral poseenaxones colaterales que sinapsan con interneuronasinhibitorias (Jones, 1993). Dicho sistema, GA-B A é rgico en origen, puede ser modulado pordown-regulation o up-regulation modificando lafuncionalidad del circuito interviniente ya que sonfundamentales en la representación de mapas cor-ticales (Jacobs and Donoghue, 1991).

2. Arborización (sprouting): Las fibras de lasneuronas sobrevivientes producen nuevas sinap-sis. El tiempo mínimo requerido para que estemecanismo de compensación ocurra es de variassemanas (Kass, 1991).

3. Redundancia: La existencia de circuitosparalelos con igual funcionalidad, una vez produ-cido el daño neurológico remplazarían funcional-mente al módulo afectado.

Los mecanismos celulares que condicionan elaprendizaje motor aun no están completamentedescubiertos. La existencia de “long-term poten-tiation (LTP)” en el hipocampo a través de la ac-tivación de receptores NMDA y de incrementosen el calcio intracelular producen el aprendizaje(Asanuma and Keller, 1991). Esto ha llevado apensar que mecanismos similares en M1 podríanser los responsables del aprendizaje motor. Justi-ficar el aprendizaje motor por LTP en M1 seriasimplificar la complejidad que el aprendizajeconlleva, en la que M1 sería solo una parte delcomplejo mecanismo.

Plasticidad cerebral y aprendizaje motor en la neurorehabilitación

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MODULACIÓN DE LA PLASTICIDAD

La posibilidad de modular la plasticidad hapermitido que la neurorehabilitación cumpla unrol esencial en la recuperación de déficit neuroló-gico secundario a lesiones en el SNC. Similar alconcepto de adaptabilidad y mala adaptabilidad,la modulación de la plasticidad puede tener unefecto beneficioso durante la recuperación o, con-trariamente, deletéreo. Es importante que se ade-cue su manejo a cada paciente. Existen diversasformas de modular la plasticidad como son losentrenamientos, el uso de agentes farmacológi-cos, la más reciente incorporación de técnicasneurofisiológicas terapéuticas y la combinaciónde múltiples técnicas.

i. Modulación de la plasticidad con entrena -mientos específicos

En los últimos años se ha puesto de moda en laneurorehabilitación el concepto vertido por Tauby col. de aprendizaje del desuso (Taub et al.,1993). Según estos autores, el déficit neurológicoproduce en los pacientes paréticos una tendenciaa que utilicen únicamente el brazo indemne. Latécnica de restricción del miembro no afectado(“constrain induce therapy, CIT”) se originó so-bre la base de trabajos en primates desaferentadoscon rizotomías en los que observaron que produ-cía una mayor utilización del miembro afectado.Aunque múltiples trabajos mostraron eficacia dedicha técnica (Knopp et al., 1998; Liepert et al.,1998 y 2000; Kunkel et al., 1999), tres fueronrandomizados y controlados (Dromerick et al.,1999; Taub et al., 1993; van der Lee et al., 1999),de los cuales sólo dos mostraron resultados posi-tivos. En estos, un grupo de pacientes con ACVcrónico recibió CIT por espacio de 6 horas día yel grupo control, en mucha menor cuantía, terapiaconvencional, lo que puede justificar la discretadiferencia en los resultados presentados por losautores. En el tercer trabajo randomizado, únicobien controlado, los pacientes recibían CIT o unentrenamiento bimanual (van der Lee, et al.,1999). La restricción sólo fue más eficaz en elgrupo de pacientes con trastornos hemiespacialesy con déficit sensitivos, lo que correlaciona con elorigen de la técnica en deaferentados.

El valor adjudicado a CITpor el grupo de Tauby la demostración por van der Lee y col. que loimportante no es la restricción del miembro sanosino la ejercitación del miembro parético ha in-crementado el interés de los neurorehabilitadores

para crear una técnica que logre el aprendizajemotor en forma más fisiológica que restringiendoel brazo normal. Recientemente Carey y col.crearon un interesante paradigma de aprendizajemotor para la mano que consistía en el segui-miento de una banda de frecuencia mostrada porun osciloscopio con un feedback visual cinemáti-co en paralelo para reconocimiento de los propiosmovimientos de los dedos (“finger tracking”)(Carey et al., 2002). Con la utilizaciòn de dichosistema demostraron que ese entrenamiento se-lectivo produce plasticidad adaptativa por reorga-nización de M1 y PMd en el hemisferio dañado.Nuestra demostración de que la corteza premoto-ra interviene en la recuperación motora hizo quediseñáramos un entrenamiento consistente en laasociación viso-motora de acciones fundamenta-les en nuestras actividades de la vida diaria, talescomo agarrar un utensilio de la cocina y colocar-lo en el lugar correspondiente (NINDS-NationalGrant Award 1 R01 NS46094-01 PI: Fridman, E).La base neurofisiológica radica tanto en el apren-dizaje viso-motor, como la acción de alcanzar ytomar objetos con una función de herramienta ac-túa en la corteza premotora. La estimulación de lamisma podría facilitar la transformación de lascélulas relacionadas con el movimiento en estaárea, suficiente para suplir el déficit existente enel área ejecutiva primaria (M1).

ii. Modulación farmacológica de la plasticidad

Diversos agentes han sido evaluados para de-terminar su acción durante la fase de Neuroreha-bilitación. Por ejemplo, es claro que los agonistasGABAérgicos tienen un efecto contraproducentedurante la recuperación de los pacientes con défi-cit motor posterior a ACV. Como se nombró pre-viamente, la corteza está operada por un poolmuy importante de interneuronas inhibitorias conacción mediada por receptores GABAérgicos quetienen relevancia durante los cambios plásticosde los mapas corticales. Por lo tanto, el uso debenzodiacepinas y de agentes antiespásticos co-mo el baclofeno deberían ser evitados. Dentro deesa amplia lista de agentes contraproducentes de-bemos destacar a los antagonistas dopaminérgi-cos (la dopamina es esencial durante el aprendi-zaje motor), los bloqueantes NMDA, como elanalgésico dextropropoxifeno y la reciente de-mostración de que el bloqueante muscarinico es-copolamina influye en forma negativa sobre laplasticidad dependiente del uso.

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Con respecto a la modulación farmacológicacon efecto beneficioso sobre la plasticidad la dex-troanfetamina mostró eficacia en sujetos norma-les para acortar el tiempo requerido para consoli-dar un cambio en la plasticidad dependiente deluso en M1 (Butefisch et al., 2002). A su vez, ladextroanfetamina ha mostrado eficacia en lapráctica clínica durante la recuperación motoraposterior a un ACV (Walker-Batson et al., 1995)y durante la recuperación del lenguaje (Walker-Batson et al., 2001). Lamentablemente, la drogano se encuentra en el mercado Argentino. La L-Dopa en dosis relativamente bajas mostró unamejoría consistente en la recuperación motora(Scheidtmann et al., 2001) y datos preliminaressugieren un efecto similar en lenguaje (Scheidt-mann et al., abstract World Conference of Neuro-logical Rehabilitation 2002). Otros agentes conefectos beneficiosos son el inhibidor de la recap-tación de serotonina, paroxetina, que mostró envoluntarios normales una mejoría de la respuestamotora asociada a un incremento de la respuestahemodinámica funcional en M1 (Loubinoux etal., 2002 a-b) y la fluoxetina que mostró cambiossimilares pero en pacientes con secuelas motorasposterior a ACV (Pariente et al., 2001)

iii. Modulación neurofisiológica de la plasticidad

Grandes avances se han producido en los últi-mos años con la incorporación de diferentes mo-dalidades de estimulación periférica y centralesutilizando estimulación eléctrica y magnéticatranscraneana en la neurorehabilitación.

La estimulación de nervios periféricos tiene suorigen en estudios básicos en gatos, en los que secomprobó su efectividad (Recanzone et al., 1990).Posteriormente, se evidenció en personas sanasque la estimulación repetitiva prolongada del ner-vio cubital inducía cambios en la excitabilidad cor-tical en M1 de la representación de los músculosdel territorio estimulado, medida por estimulaciónmagnética transcraneana (Ridding et al., 2000).Los potenciales evocados motores (PEM), obteni-dos desde la corteza motora primaria, incrementa-ban en amplitud luego de la estimulación repetiti-va del nervio cubital, representando un incrementode las eferencias de los mismos. Siguiendo el ha-llazgo de un mayor incremento en la excitabilidadcortical en los grupos musculares referidos, Con-forto y col. estudiaron el efecto de la estimulacióndel nervio mediano sobre la fuerza de prehensiónde la mano afectada en pacientes que habían sufri-

do un A C V (Conforto et al., 2002). Dichos pacien-tes presentaron una mejoría significativa en lafuerza prensil, que representa una función depen-diente del nervio mediano. Esto se tradujo en algu-nos pacientes en una mejoría en la escritura y la ca-pacidad para manipular objetos, funciones que for-man parte de las actividades de la vida diaria. Otraforma de estimulación periférica es la e s t i m u l a-ción eléctrica faringea para el tratamiento de lasdisfagias. Dicha técnica es la única modalidad deestimulación existente (mas allá de las técnicas derehabilitación kinésica tradicionales) que ha mos-trado tener eficacia en el tratamiento de las disfa-gias de origen central. La musculatura faríngea po-see una representación cortical bilateral en la queluego de producida una lesión de un hemisferio, elhemisferio intacto ampliaría el área de representa-ción faríngea para compensar el déficit (Hamdy etal., 1996 y Hamdy and Rothwell, 1998). Hamdy ycol. exploraron la posibilidad de promover la reor-ganización del área faríngea cortical alterando laactividad aferente de la región y de esa maneracontribuir a la rehabilitación de la función degluto-ria. En función de ello analizaron los efectos de laestimulación transitoria de terminaciones sensiti-vas faríngeas en sujetos normales y encontraron unincremento de la excitabilidad cortical y un au-mento del área de representación cortical de losmúsculos faringeos que se mantuvieron por un es-pacio mayor a los 30 minutos luego de la misma(Hamdy et al., 1998). Los autores proponen, en re-lación con sus observaciones, que el incremento enla actividad sensorial aferente es capaz de promo-ver cambios prolongados en las áreas motoras cor-ticales. Recientemente, el mismo grupo exploró larelevancia funcional de los efectos de la técnicaempleada con anterioridad pero en una poblaciónde pacientes con A C V agudos y disfagia. Utilizan-do trenes de estimulación por 10 minutos observa-ron un incremento de la excitabilidad cortical delos músculos faríngeos, que se condice con un in-cremento de la respuesta hemodinámica funcionalen M1 evaluada con fMRI en el hemisferio sano(Fraser et al., 2002). Dichos cambios funcionalesse observaron en paralelo a una reducción en eltiempo faringeo de la deglución y a una reducciónen el índice de aspiraciones. La importancia de di-chos hallazgos radica en que la neumonía aspirati-va es una de las complicaciones clínicas más fre-cuentes en los pacientes con disfagia.

La segunda modalidad es la e s t i m u l a c i ó ntranscraneana repetitiva de las áreas eferentesmotoras. Trenes de 5 Hz en M1 producen un au-mento en la amplitud de los PEM evocados des-

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de M1 (Berardelli et al., 1998) y una reducción dela inhibición intracortical con mayor facilitación(Fierro et al., 2001). Esos cambios en la excitabi-lidad cortical produjeron a su vez una mayor res-puesta hemodinámica funcional en dicha área(Siebner et al., 2001). Basándonos en esos princi-pios neurofisiológicos, en la actualidad nos en-contramos en plena fase de evaluación para deter-minar si trenes similares sobre la corteza premo-tora producen una reorganización adaptativa enpacientes con déficits motores secundarios aA C V (NINDS-National Grant Award 1 R01NS46094-01 PI: Fridman, E). El uso de trenes de1Hz para deprimir el efecto de la corteza motoraintacta, evaluando la teoría que M1 intacta produ-ciría una inhibición transcallosa contraproducen-te sobre M1 afectada, mostró resultados negati-vos (Shambra et al., abstract en NeuroscienceMeeting 2002).

La tercera y última modalidad vigente es eluso de estimulación periférica y central combi-nada. Esta promisoria técnica demostró eficaciapara modificar la excitabilidad corticoespinal me-dida con TMS y consiste en la aplicación de tre-nes de estímulos nerviosos periféricos con un re-traso en la aplicación del estímulo central, con elobjetivo de crear un circuito de integración sensi-tivo motor dinámico (Stefan et al., 2000 y 2002;Ridding et al., 2001).

iv. combinación de múltiples técnicas para mo -dular la plasticidad

Muelbacher et al. demostraron la utilidad delbloqueo raquídeo conjuntamente con un entrena-miento específico de terapia física y ocupacional(Muelbacher et al., 2002).

Actualmente existe un proyecto de investiga-ción en curso en FLENI, donde evaluaremos si lacombinación del aprendizaje motor condicionadocon estimulación magnética transcraneana y L-dopa es eficaz para la recuperación motora de lashemiparesias secundarias a ACV.

CONCLUSIONES

Los resultados obtenidos en investigación bási-ca durante la llamada década de las neurociencias(1990 en adelante) y principios del nuevo mileniohicieron que se comenzara a comprender los meca-nismos neurales que producen reorg a n i z a c i ó nadaptativa cortical. Esto produjo un quiebre en el

empirismo vigente en la rehabilitación y trajo con-sigo el advenimiento de técnicas selectivas paramodular dicha plasticidad (entrenamientos, drogasneuro-estimulantes y el uso de técnicas neurofisio-lógicas). Aunque la Neurorehabilitación es unanueva especialidad, el desarrollo de terapias susten-tadas en sólidas bases experimentales proporciona-rá beneficio al gran número de pacientes convale-cientes de enfermedades neurológicas

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