Presentación de PowerPoint - Virology...
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Uso de Inhibidores de la
Integrasa en Situaciones
Especiales
Omar SuedDirector de Investigaciones Clínicas
Fundación Huésped
Buenos Aires, 5 de setiembre del 2018
Disclosure
• Subsidios de Investigación: ViiV, Richmond
• Advisory Board: ViiV
• Subsidio viajes: Richmond
El problema
• Cada año se diagnostican 6500 individuos
• Todos deberían empezar tratamiento
El problema
• Cada año se diagnostican 6500 individuos
• Todos deberían empezar tratamiento
4% Tuberculosis
4% Tuberculosis13% Adulto mayor
El problema
• Cada año se diagnostican 6500 individuos
• Todos deberían empezar tratamiento
4% Tuberculosis13% Adulto mayor31% Enfermedad avanzada
El problema
• Cada año se diagnostican 6500 individuos
• Todos deberían empezar tratamiento
4% Tuberculosis13% Adulto mayor31% Enfermedad avanzada24% En riesgo de mala adherencia
El problema
• Cada año se diagnostican 6500 individuos
• Todos deberían empezar tratamiento
4% Tuberculosis13% Adulto mayor31% Enfermedad avanzada24% En riesgo de mala adherencia23% Mujeres 15-45 años
El problema
• Cada año se diagnostican 6500 individuos
• Todos deberían empezar tratamiento
Inhibidores de la integrasaElvitegravir/ cobicistat
Raltegravir1200 QD
Dolutegravir50 QD
Bictegravir50QD
Disponibilidad de combinación a dosis fija
TAF-FTCTDF-FTC
No ABC-3TC* TAF-FTC
Tamaño en combinación fija NA
Uso en insuficiencia renal >30 mg/m >50 mg/m >50 mg/m >30 mg/m
Barrera Genética + + +++ +++
Interacciones +++ + ++ ++
Uso en Tuberculosis No Si Si No
Evidencia de terapia doble No RAL-LPVRAL-DRV
DOL-3TCDOL-RPV
No
Resistencia cruzada ++ ++ - -
Requerimiento de comida Si No No No
Tuberculosis
REFLATE INSPIRING
Intervención EFV frenteRAL 400 mg BIDRAL 800 mg BID
Diseño Randomizado, fase 2, no comparativo, abierto.
Población 151 naïve HIV+, TBC probable o confirmada, <8 semRIF.
% confirmada 49%
CD4 140 céls
Intervención EFV frenteDTG 50 mg BIDRadio 3 a 2
Diseño Randomizado, fase 2, no comparativo, abierto.
Población 113 naïve HIV+, TBC confirmada (xpert , <8 sem RIF.
% confirmada 100%
CD4 202 céls
Elvitegravir y Bictegravir contraindicados con
rifampicina
1) Grinsztejn et al, Lancet 2014, 2) Dooley et al. IAC 2018; Abstr TUAB0206
1) Grinsztejn et al, Lancet 2014, 2) Dooley et al. IAC 2018; Abstr TUAB0206
82
7 11
75
916
0
20
40
60
80
100
Par
tici
pan
ts %
Virologicsuccess
Virologicnon response
No virologicdata
73
13 14
75
1510
65
1520
0
20
40
60
80
100
Par
tici
pan
ts %
REFLATE (48W)
Virologicsuccess
Virologicnon response
No virologicdata
INSPIRING (48W)
EFV (n51)RAL 400 (n51)RAL 800 (n51)
EFV(n44)DTG bid (n69)
Eficacia aceptable con INSTINo hubo mayor incidencia de IRISIniciar ≥2 semanas posterior al inicio del tratamiento anti-TBC
Preguntas pendientes: • Implementación de un régimen cada 12 hs de DTG?• Rifapentina e Integrasas?• Interacciones con drogas de segunda y tercera línea?• Terapia doble en TBC será suficiente?
INSTI en adultos mayores
▪ JA, HSH de 59 años
▪ HTA tratada con enalapril 10
mg/día.
▪ Dislipidemia, sedentarismo,
sobrepeso.
▪ Fumador y EPOC que requiere
corticoides orales e inhalatorios.
▪ 92 kg, 179 cm
▪ HBV IgG core+
▪ HCV negativo
▪ HLA-B*5701 (-)
Laboratorio de rutina
▪ CV128.000 c/mL
▪ CD4 322 c/mm3
▪ Creat 1.53 mg/dL
▪ ClCr 67mL/min
▪ Col T 217 mg/dL
▪ HDL 32 mg/dL
▪ LDL 137 mg/dL
▪ TG 176 mg/dL
Infarto y TARV
0
2
4
6
8
10
12
30-39 40-49 50-59 60-69 70-79
HIV+
HIV-
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
35-3940-4445-4950-5455-5960-64
HIV+
HIV-
MI p
er 1
00
0 P
Y
N= 74,958 HIV +Cases of MI: 360
Freiberg, 2013, Lang, 2010 AIDS
N= 27,350 HIV +Cases of MI: 871
400
MIs
/10
0,0
00
PY
s
300
200
100
0
HIV+
HIV-
Tasa de infarto según status de VIH
Riesgo no aumentado con CD4 ≥ 500 c/mm3
La disminución de riesgo se puede atribuir a la reducción del riesgo CV por mejoratención, mejores antirretrovirales, menorinmunodeficiencia y menorinmunoactivación
Klein, CROI 2014. Klein CID 2015
Riesgo Cardiovascular
• El RCV puede orientar el tratamiento en este
paciente.
http://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator-Plus
Riesgo Cardiovascular
• El RCV puede orientar el tratamiento en este
paciente.
http://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator-Plus
El backbone es importante?
INSTI Elvitegravir/ cobicistat
Raltegravir1200 QD
Dolutegravir50 QD
Bictegravir50 QD
Backbone en una combinación a dosis fija
TAF-FTCTDF-FTC
NA ABC-3TC TAF-FTC
Requerimientos previos Ninguno Ninguno HLA-B5701 Ninguno
Consideraciones Riesgo óseo y renal con TDF,
Interacciones.
Riesgo potencial de ABCTerapia doble?
-
Meta análisis de 120.118 participantes sugieren mayor RCV con ABCMeta análisis de 109.360 participantes NO sugieren mayor RCV con ABCLas guías internacionales sugieren no utilizar ABC en personas con RCV
1. Lang S, et al. Arch Intern Med. 2010;170:1228-1238. 2. Ribaudo HJ, et al. Clin Infect Dis. 2011;52:929-940.
3. Bedimo RJ, et al. Clin Infect Dis. 2011;53:84-91. 4. Ding X, et al. J Acquir Immune Defic Syndr.
2012;61:441-447.
‡
02
1 20
-5
3
-10
10
20
0
-0,5
0
0,5
-0.5
0
0.5
-0.1 -0.2
Total Cholesterol : HDL
B/F/TAF vs. DTG Regimens: Week 48 Median Changes in Fasting Lipids from Baseline
17
159 162 101 101 42 42 93 96
B/F/TAF
DTG/ABC/3TC
B/F/TAF vs DTG regimens: Minimal and similar changes in fasting lipids
HDL: high-density lipoprotein, LDL: low-density lipoprotein.
3.7 3.7
13 117
45
59
3
Total
Cholesterol
LDL
CholesterolTriglyceridesHDL
Cholesterol
mg/d
L
5
B/F/TAF Registrational StudiesS
tud
y 1
48
92
p=0.77 p=0.42 p=0.13 p=0.028
182 186 113 118 49 48 111 111
mg/d
L
Stu
dy 1
84
43,4 p=0.56
3.7 3.8
0
B/F/TAF
DTG/ABC/3TC
1. Sax P, et al. Lancet 2017;390:2073-82.2. Gallant J, et al. Lancet 2017;390:2063-72.3. Molina JM, et al. CROI 2018. Boston, MA. Oral 22.4. Molina JM, et al. Lancet HIV 2018.
0
10
20p=0.11 p=0.07 p=0.12 p=0.10 p=0.01
-0,5
0
0,5
1215
912
5 37
p=0.14 p=0.21 p=0.23p=0.68
5
p=0.70
0-0.1 -0.1
156 161 98 99 43 43 97 95 3.7 3.7
B/F/TAF
DTG+FTC/TAF
Stu
dy 1
49
01
10
20
mg/d
L
NEAT 022: Switch From PI/r- to DTG-based
Regimen in Subjects With Elevated CV Risk
~30% of subjects were on lipid lowering agents at Weeks 0 and 48*Plus 2 NRTIs
BL, baseline; HDL-C, high-density lipoprotein-cholesterol
LDL-C, low-density lipoprotein-cholesterol; TG, triglycerides
• TC and other lipid fractions (except HDL-C) improved significantly (p<0.001) from BL with DTG
• Virologic suppression was maintained after switch to DTG. At Week 48, ITT treatment success rate was
93% in the DTG group and 95% in the PI/r group (difference -2.1%, 95% CI -6.6–2.4)
Switching from PI/r-based regimen to DTG-based regimen improved lipid profile versus
continuing a PI/r-based regimen in virologically suppressed patients with elevated CV risk
Gatell J, et al. AIDS 2017;31:2503–14
-8,7
-11,3
-18,4
-7,7
1,1
-7,0
0,7 0,5 4,22,0 2,5 0,4
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
TCNon-
HDL-C TG LDL-C HDL-CTC/HDL
ratio
p<0.001
-5
-10
-15
Me
an
pe
rce
nta
ge
ch
an
ge
fro
m B
L t
o W
ee
k 4
8 (
%)
-20
-25
DTG* (n=205)
PI/r* (n=210)
p<0.001
p<0.001
p=0.286
p<0.001p<0.001
Pero es más importante identificar y
tratar el riesgo
van Zoest R, et al.
CROI 2017. Abstract 129.
Rotger M, et al. Clin Infect
Dis. 2013;57:112-121
Interacciones con INSTI
Dolutegravir 67 (32.2%)
Elvitegravir 132 (63.4%)
Raltegravir 9 (4.3%)
The effect of multivitamins and
polyvalent cations on virologic
suppression with integrase
strand transfer inhibitors
RAL EVG/c DTG BIC
Rifampin
(Use
BID)
Rifampin
(Do not
use)
Statins
Dofetilide
Steroids
Rifampin
(Use BID)
Metformin
Dofetilide
Rifampin
(Do not
use)
Metformin
Dofetilide
Polyvalent cation–containing supplements/medication (including antacids)
James et al. IAC2018
DTG EVG/c RAL
Tratados 6274 3421 11620
% Mujeres 28 27 30
Naïve 14 23 13
Backbone
ABC-3TC 66 0 18
TDF-FTC 20 100 43
Otros 14 0 39
Discontinuados 786 691 5910
12% 20% 51%
Efectos adversos 7% 9% 10%
Neurosiquiatricos 2,7 1,3 1,7
Fallo 0,9 3,2 7,8
Simplificacion 0,5 0,4 18,7
Otras 4 7,2 14,5
Evaluar densidad óseaDensitometria y FRAX (https://www.sheffield.ac.uk) (hombres >50
años, mujeres post-menospausicas y alto riesgo).
• Si Densitometria es ≤-2,5 o -2,5 a 1 pero con FRAX >20% o >3%
en cadera cambiar el tratamiento, suplementar calcio y Vit D.
• Considerar bifosfonatos y Vit D. (Brown CID 2015, guia IDSA)
Raffi F, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2017;75:226-231.
Mean C
hange in B
MD
(%
)
P < .001
3
2
1
0
-1
2.2
-0.2
Wk
BL 24 48 72 96
FTC/TAF
FTC/TDF
321
320
310
310
300
306
294
297
287
292
P < .001
3
2
1
0
-1
1.9
-0.3
Wk
BL 24 48 72 96
FTC/TAF
FTC/TDF
321
317
309
305
300
303
293
296
288
289
columna cadera
Cambio de TDF a TAF: Resultados a 96 semanas
Enfermedad avanzada
A las 48 sem. similar mortalidad en ambas ramas: 12,4% RAL vs 13% SOC
Estudio para evaluar si intensificar un esquema triple (EFV-TDF-FTC) con RAL en pacientes muy avanzado se asocia a mejor recuperación. 1805 pacientes en África.CD4 media 38 células. Carga Viral 72% >100.000 c/mL
Kityo et al.AIDS 2016
Eficacia de INSTI en <200 CD4
Estudio Intervención Eficaciaestudio
Eficaciacomparador
STARTMRK RAL+2NRTI vs EFV + 2 NRTI 89% 85%
ONCEMRK RAL 400 BID vs RAL1200 QD 88% 85%
SPRING2 DTG+2NRTI vs RAL + 2 NRTI 78% 68%
SINGLE Triumeq vs Atripla 79% 77%
FLAMINGO DTG+2NRTI vs DRV/r+ 2 NRTI 91% 79%
GEMINI 1&2 DTG+1NRTI vs DTG+2NRTI 79% 93%
Study 1489 B/F/TAF vs DTG/ABC/3TC 83% 81%
Study 1490 B/F/TAF vs DTG/FTC/TAF 95% 100%
NEAT RAL/DRV/r vs DRV/TDF-FTC 57% 76%
ARIA DTG-ABC-3TC vs ATV/r TDF-FTC 82% 72%
IRIS: no mayor riesgo con INSTI en 3 ECR
• The REALITY trial (patients with CD4+ < 100 cells/mm3) assessed
the effects on 24-week mortality of adding an InSTIs to a standard 3-
drug regimen for 12 weeks. REALITY showed 24-week and 48-week
similar mortality rates and no effect on fatal or non-fatal IRIS events.Gibb DM, et al. CROI 2018. Abstract O23.
• The INSPIRING study compared the use of dolutegravir vs efavirenz
when combined with rifampicin. The authors found no difference in
incidence of TB-associated IRIS or other IRIS between treatment
arms. Dooley KE, et al. IAC 2018, Abstract TUAB0206
• The OPTIMAL trial evaluated the impact of first-line InSTIs on IRIS
events (Patients with CD4+ < 200 cells/mm3). No significant
difference in IRIS rates between InSTIs-based vs no InSTIs-based
HAART. Lelievre JD, CROI 2018, Abs. 495
050
100
150
Event
r at e
/ 100
PY
( ha z
ar d
)
0 8 16 24 32 40 48Week since randomisation (ART initiation)
Standard Raltegravir-intensified
Kityo: 25th CROI, abstr 531
En personas con menos de 50 CD4 una profilaxis ampliada con • Cotrimoxazol• 12 semanas de INH• 12 semanas de fluconazol• 5 días de azitromicina• 1 dosis de albendazolSe asocia con una reducción del 12 al 7% de IRIS compardo con • Cotrimoxazol solo
INSTI en pacientes con potencial
mala adherencia
• MB, mujer 19 años. Infección
por pareja de usuario de
droga EV.
• Testeada en campaña
domiciliaria
• Consume cocaína y alcohol.
• Trabajo sexual ocasional. No
tiene trabajo ni domicilio fijo.
• Uso inconsistente del
preservativo
Laboratorio de rutina
▪ CV 78.000 c/mL
▪ CD4 486 c/mm3
▪ Creat 0.9 mg/dL
▪ VDRL 1/128
▪ HCV positivo
▪ Hbcore positive
▪ Test embarazo
negativo
Problemas
• Uso problemático de drogas y alcohol
• Vivienda inestable
• Trabajo sexual
• Violencia
• Infección por VIH
• HCV
• Sífilis TARV
Trabajosocial
Navegadorpar
Gruposterapeuticos
Entrevistamotivacional
Incentivos
Toxicologia
TratamientoAlta barrera genéticaPocas interaccionesInicio inmediato
Tratamiento inmediato favorece la
supresión viral
Estudio Autor/lugar Inicio de TARV Supresión viral Muerte
RapIT (n377) Rosen/Sudáfrica 97 vs 72 (+25%) 64 vs 51 (+13%) 0 vs 2%
Same day (n564) Koening/Haiti 100 vs 92 61 vs 50 3 vs 6%
Cascade (278) Labhardt/Lesotho NA 50 vs 34 1.5 vs 0%
Importante reducción en el tiempo a estar indetectable (Pilcher, San Fco) de 170 a 60 días.
Baseline characteristics Multivariable analysis
% VS (%) aOR 95% CI
Regimen 3TC+TDF+DTG 7.2 85.2 1.42 (1.32-1.52)
3TC+TDF+EFZ 74.0 78.0 1
3TC+AZT+LPV/r 4.9 67.2 0.59 (0.55-0.63)
3TC+TDF+ATV/r 4.6 71.3 0.67 (0.63-0.72)
3TC+AZT+EFV 3.5 72.9 0.94 (0.87-1.02)
3TC+TDF+LPV/r 2.0 63.7 0.54 (0.49-0.60)
Others 3.7 67.9 0.67 (0.62-0.73)
103,240 individuos que comenzaron tratamiento en Brasil
(2014-2017). Se utilizaron datos programáticos.
▪ Edad: 34 (26-43)
▪ CD4: 394 cel/mm3,
▪ VL: 4.58 Log10
▪ Adherence: 96.2%
76,9% VL ≤ 50
c/mL a los 6 meses
Veloso M, AIDS2018
Experiencias programáticas
INSTI en mujeres en edad fértil
• Pocos estudios en mujeres
• ARIA
• WAVES
• Bictegravir: Estudio 1961 (pendiente)
Inhibidores de Integrasa y embarazo:
Raltegravir: Preferido
Dolutegravir: Alternativo
Elvitegravir: No recomendado
Bictegravir: No hay datos
ARIA: DTG/ABC/3TC Superior to ATV/RTV
+ TDF/FTC In ART-Naive Women at Wk 48
Slide credit: clinicaloptions.comOrrell C, et al. AIDS 2016. Abstract THAB0205LB.
ARIA: Phase III Trial of DTG/ABC/3TC vs ATV/RTV
+ TDF/FTC in ART-Naive Women (N = 495)
0
20
40
60
80
100
HIV
-1 R
NA
< 5
0 c
/mL
(%
)
VirologicSuccess
VirologicNonresponse
No Virologic
Data
Virologic Outcomes Treatment Difference (95% CI)
DTG/ABC/3TC (ITT-E, n = 248)
ATV/RTV + TDF/FTC (ITT-E, n = 247)
82
71
614 12
15
-12-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 1416 18 20
3.1% 10.5%
2.6%
17.8%
9.7% 16.8%
ITT-E(primary)
PP
Favors
ATV/RTV + TDF/FTC
Favors
DTG/ABC/3TC
WAVES: EVG/COBI/TDF/FTC Superior to ATV/
RTV + TDF/FTC in ART-Naive Women at Wk 48
Slide credit: clinicaloptions.comSquires K, et al. Lancet HIV. 2016;3:e410-e420.
WAVES: Phase III Trial of EVG/COBI/TDF/FTC vs ATV/RTV
+ TDF/FTC In ART-Naive Women (N = 575)
0
20
40
60
80
100
HIV
-1 R
NA
< 5
0 c
/mL
(%
)
VirologicSuccess
VirologicFailure
No Virologic
Data
Virologic Outcomes Treatment Difference (95% CI)
EVG/COBI/FTC/TDF (n = 289)
ATV/RTV + FTC/TDF (n = 286)
8781
9 12
4 7
-12% 0 +12%
6.5%
0.4% 12.6%
P = .03
Favors
ATV/RTV + TDF/FTC
Favors
EVG/COBI/TDF/FTC
Dolutegravir y defecto del tubo neural• El tubo se cierra el día 28
• Causas de DTN multifactorial (déficit ácido fólico)
• No se detectaron casos entre 1700 mujeres expuestas durante el embarazo (280 en el primer trimestre)
• En el programa de vigilancia de Bostwana se identificaron 4 casos en 426 mujeres expuestas antes de la concepción
Incidencia 0,94 (comparado a la incidencia basal de 0,12. Agregando las otras cohortes expuestas la incidencia bajó a 0.67.Informar, prevenir, tratar
En conclusión
• Las diferentes opciones de tratamiento tienen ventajas y
desventajas
• Las coformulaciones son importantes para mejorar la
adherencia
• El uso de rifampicina, la posibilidad de embarazo, el
riesgo cardiovascular y el potencial de interacciones
influencia la decisión
• Es importante aconsejar a las mujeres en edad fértil
• Es imporante avanzar hacia los programas de testeo y
diagnóstico inmediato, con un foco particular en estas
poblaciones, creando mecanismos de soporte a las
poblaciones de alto riesgo de mala adherencia
Muchas [email protected]
Muchas GraciasEmiliano Bisio, Pedro Cahn, Claudia Cortes, Omar Marín, Muchas gracias
Pedro CahnClaudia Cortes
Brenda CrabtreeCarlos Falistocco
Omar Marín Emiliano Bissio
María I. Figueroa