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Capítulo 28: Protocolos de tratamiento intravenoso en reumatología

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Las características de los pacientes y las enferme-dades reumatológicas hacen que a menudo seanecesario recurrir a la vía intravenosa, por utilizarfármacos más rápidos o eficaces, minimizar losriesgos gastrointestinales o aumentar el intervaloentre dosis. Evidentemente la vía parenteralimplica algunos inconvenientes y es necesariodisponer de instalaciones y personal adecuadopara monitorizar y minimizar los potencialesefectos adversos. En algunos casos la duración delas infusiones permitirá administrarlas en hospi-tal de día y en otros será necesaria hospitalizaciónordinaria.

En el siguiente capítulo queremos ofrecer lainformación necesaria para administrar estos tra-tamientos, aportando datos actualizados sobrelas indicaciones, posología, normas de infusión yefectos adversos de las infusiones intravenosasde metilprednisolona, ciclofosfamida, infliximab,rituximab, abatacept, bifosfonatos (ibandronato,zoledronato, pamidronato), prostaglandinas (ilo-prost, alprostadil) e inmunoglobulinas.

BOLUS DE METILPREDNISOLONA ENDOVENOSA(Solu Moderin® 40 mg, 125 mg, 500 mg, 1 g;Urbason soluble® 8 mg, 20 mg, 40 mg, 250 mg)

IntroducciónLos glucocorticoides siguen ocupando un lugarimportante en el tratamiento de las enfermedadesreumáticas. Suprimen la respuesta inflamatoriainterfiriendo en la síntesis de prostaglandinas einhiben más selectivamente la vía de la COX-2.Producen inmunosupresión a nivel celular más quehumoral, con disminución de la acción de monoci-tos y macrófagos y de la producción de citoquinas(IL1, IL2, TNF�)(1).

IndicacionesLa administración del tratamiento glucocorticoideendovenoso se reserva para la enfermedad activacon compromiso vital, el fallo de otras terapéuticasy la reactivación de la enfermedad tratada con cor-ticoides orales(2).

La administración de corticoides en pulsos (>250mg de prednisona o equivalente durante uno ovarios días): en enfermedades reumáticas gravesy/o que comprometan órganos vitales y la vida(3).

Precauciones antes de la administraciónSe deberá realizar una evaluación previa al trata-miento (tabla 1) y valorar la relación riesgo/benefi-cio para el paciente, evitando su utilización si laenfermedad puede ser controlada por otros fárma-cos de menor toxicidad(1).

Antes de iniciar el tratamiento con glucocorti-coides se estimará su duración y dosis con vista aelegir el preparado más idóneo, evaluar dosis equi-valentes y características farmacodinámicas.

Las contraindicaciones relativas para el tratamien-to con glucocorticoides son la osteoporosis grave ycomplicada, la diabetes mal controlada, la psicosisgrave, la infección activa y los pacientes con inmuno-deficiencia(1). Se descartará la infección o contacto contuberculosis, mediante la realización de una radiogra-fía de tórax y el Mantoux con Booster. En caso deradiografía de tórax sin alteraciones pero con Mantouxo Booster positivo, se iniciará tratamiento profilácticopara tuberculosis con Isoniazida 300 mg oral asocia-do a piridoxina 10 mg/día durante 6 meses(4).

La administración repetida durante el embarazoeleva el riesgo de una insuficiencia suprarrenal enniños recién nacidos.

El uso concomitante de corticosteroides y diuré-ticos no ahorradores de potasio, como las tiazidaso la furosemida, provoca una pérdida excesiva depotasio, así como con la anfotericina B o el trata-miento broncodilatador con xantinas o agonistasbeta2. Los corticosteroides alteran la respuesta alos anticoagulantes y aumentan los requerimientosde fármacos antidiabéticos y antihipertensivos(5).

Por lo tanto, se aconseja descartar infección acti-va previo al inicio del tratamiento con pulsoterapia,así como la realización de electrocardiograma y uncontrol analítico con hemograma, ionograma y glu-cemia previo a la administración de cada una de lasdosis. Al tercer día, se puede valorar la no realiza-ción de analítica si en los 2 días previos el ionogra-ma era normal (niveles séricos de potasio).

Protocolos de tratamientointravenoso en reumatologíaS. Muñoz Gil, JM Senabre Gallego, J. Ivorra Cortés, J.A. Román Ivorra, J. J. Alegre Sancho, E. Beltrán Catalán, I. ChalmetaVerdejo, N. Fernández Llanio. Sección de Reumatología. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia

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Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

Forma de administraciónLa dosis dependerá de la afección para la cualestén indicados, de acuerdo a la gravedad, pro-nóstico y duración de la enfermedad, así comola respuesta o tolerancia del paciente(6). Éstosse administran habitualmente por vía endove-nosa en caso de administración de dosis masi-vas en forma de pulsoterapia con 6-metilpred-nisolona (prednisolona 5 mg equivale a metil-prednisolona 4 mg).

MetilprednisolonaEs un corticoide de acción intermedia similar a laprednisolona, con menor efecto mineralcorticoideque ésta, no requiere metabolización hepática. Seadministra en forma de succinato sódico de metil-prednisolona en dosis de 250- 1000 mg cada 24horas i.v. en 250 cc de suero salino 0.9% y/o gluco-sado 5% durante 3-5 días. Cuando la dosis es menorde 250 mg se administra al menos en 5 minutos, ycuando la dosis es mayor de 250 mg se administraen más de 30 minutos(6). El efecto de la pulsotera-pia es máximo y muy rápido pero de corta dura-ción. Tiene la ventaja de no suprimir el eje hipotá-lamo-hipofisario-suprarrenal, por lo que se puedesuspender bruscamente. Es preciso monitorizar latensión arterial, frecuencia cardiaca, electrocardio-grama y glucemia al inicio, a la hora y a las 2 horasde la administración de la pulsoterapia.

Precauciones tras la administraciónEs conveniente realizar una analítica post-infusio-nal con hemograma y bioquímica con iones.

En los pacientes tratados con dosis elevadasprolongadas y con pulsoterapia el efecto terapéu-tico es mayor, pero los efectos secundarios sonmás frecuentes y de mayor gravedad (tabla 2)(1).

En ocasiones se ha observado la presencia dearritmias cardíacas y/o colapso circulatorio en

• Diagnóstico de certeza de la enfermedad• Cuantificación de la gravedad de la enfermedad• Plantear la duración, dosis y tipo de glucocorti-

coide a utilizar• Descartar una infección activa previa, en espe-

cial la tuberculosis (radiografía de tórax yMantoux) e infecciones por gérmenes oportu-nistas en pacientes con tratamiento inmunosu-presor concomitante

• Valorar si existe una intolerancia a la glucosa oantecedentes de diabetes mellitus gestacional.

• Intentar identificar signos de osteoporosis enpacientes de alto riesgo (radiografía de colum-na o densitometría ósea en posmenopáusicas,pacientes de edad avanzada y pacientes conactividad física muy limitada)

• Signos de hipertensión arterial o enfermedadcardiovascular

• Antecedentes de alteraciones psicológicas graves

Tabla 1: Evaluación previa antes del iniciodel tratamiento con glucocorticoides(1)

Oculares: catarata subcapsular posterior, glau-coma (aumento presión intraocular), desprendi-miento de retina y exoftalmosCardiovasculares: dislipemia, arteriosclerosisprecoz, hipertensión arterial, insuficiencia cardíacacongestiva en pacientes predispuestos (retenciónhidrosalina) y alcalosis hipocaliémica.Gastrointestinales: dispepsia, esofagitis, úlcerapéptica y hemorragia digestiva (con administra-ción simultánea de AINEs), pancreatitis, perfora-ción intestinal e hígado grasoEndocrino-metabólicos: síndrome de Cushing,supresión del eje hipotálamo- hipofisario-suprarre-nal, impotencia, trastornos menstruales, retrasodel crecimiento, intolerancia a la glucosa, comahiperosmolar, hiperlipemia, balance nitrogenadonegativo, hipocaliemia, hipocalcemia, retención desodio, alcalosis metabólica e insuficiencia suprarre-nal secundariaMusculoesqueléticos: miopatía, cierre de epífi-sis óseas en niños, osteoporosis (fracturas) yosteonecrosis asépticaNeuropsiquiátricas: hipertensión endocranealbenigna (seudotumor cerebral), convulsiones,alteraciones del humor y de la personalidad(hipomanía, depresión), deterioro de la memoria(con el empleo pulsátil de metilprednisolona i.v.),acatisia, insomnio y psicosisDermatológicos: acné, hirsutismo, fragilidadcapilar, adelgazamiento cutáneo, estrías violáce-as atróficas, retraso de curación de las herida ysíndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidér-mica tóxica (inmediatamente después del iniciodel tratamiento)Alteraciones del sistema defensivo delhuésped: retraso de la hipersensibildad retarda-da y alteraciones de los mecanismos de defensacon susceptibilidad de desarrollar infecciones(reactivación de tuberculosis, infecciones oportu-nistas, Herpes-Zóster)

Tabla 2: Efectos adversos del tratamientocon glucocorticoides(1)


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caso de administración rápida. Con menor fre-cuencia se ha detectado bradicardia durante odespués de la administración de la pulsoterapiasin relación con el tiempo de su administración.La metilprednisolona tiene una probabilidad lige-ramente menor que la prednisolona de inducirretención de agua y sodio(2).

Se debe controlar e intentar evitar los efectosadversos más frecuentes, siendo conveniente ins-taurar tratamiento específico para cada caso. Losefectos secundarios más importantes del trata-miento prolongado son la osteoporosis, la suscep-tibilidad a infecciones y los endocrino-metabóli-cos (tabla 2)(2).

CICLOFOSFAMIDA IV(Genoxal® 200mg, 1 g)

IntroducciónLa ciclofosfamida es un fármaco antineoplásicoque también tiene propiedades inmunosupreso-ras. Es el agente alquilante más utilizado en lasenfermedades reumáticas. Es un profármaco quenecesita ser activado por el sistema de enzimasmicrosomales hepáticos para ser citotóxico. Alreaccionar con el ADN, los agentes alquilantes for-man unos puentes que impiden la duplicación delmismo siendo citotóxico sobre las células en divi-sión, interfiriendo en la proliferación celular, ytambién en reposo, provocando la muerte de lacélula(7). Su acción terapéutica se ejerce a travésde la citotoxicidad sobre elementos inmunes ypor su efecto antiinflamatorio e inmunomodula-dor, con variación según la dosis, ruta y momentode administración. Su excreción se lleva a caboprincipalmente por vía renal.

Indicaciones• La ciclofosfamida constituye la medicación más

ampliamente usada en el tratamiento de lanefritis lúpica, junto con los corticosteroides(7).

• Puede administrarse en la artritis reumatoidegrave con complicaciones extraarticulares comoneuropatías, úlceras cutáneas resistentes,enfermedad intersticial pulmonar o vasculitisnecrotizante(8).

• Otras indicaciones incluyen las vasculitis sisté-micas primarias asociadas a ANCA(7).

Precauciones antes de la administraciónAntes de iniciar el tratamiento con ciclofosfamida,se debe descartar cualquier infección activa, asícomo contacto con enfermedad tuberculosa

(Mantoux con Booster). Los pacientes con historiade infecciones recientes por varicela zoster, her-pes simple u otras infecciones víricas tienen unmayor riesgo de reactivación de las mismas alrecibir el tratamiento7. Algunos autores reco-miendan realizar profilaxis cuando los linfocitosCD4 se encuentran por debajo de 300/mm3(7).

Está contraindicada en situaciones de hiper-sensibilidad a la misma. No se aconseja la admi-nistración de vacunas de virus vivos durante eltratamiento ni las dos semanas previas al iniciodel mismo, así como tampoco el contacto con per-sonas que hayan recibido recientemente la vacunaoral del poliovirus (transmisión aérea).

Debe descartarse el embarazo en el momentodel inicio del tratamiento por ser un fármaco tera-tógeno, así como durante el mismo aconsejándo-se la utilización de contraceptivos. Se debe infor-mar al paciente de la toxicidad gonadal cuando seutilizan dosis prolongadas. La ciclofosfamida seexcreta en leche materna, por lo que está con-traindicada en periodo de lactancia(8).

El paciente deberá ingerir grandes cantidadesde líquido al día (7-12 vasos/ 3 litros durante lassiguientes 48 horas tras el tratamiento) durante laadministración del tratamiento y tras éste, yvaciar frecuentemente la vejiga para evitar la toxi-cidad vesical del fármaco. Se aconseja la hidrata-ción endovenosa previo a la administración deciclofosfamida i.v(8).

Previamente a la administración de la ciclofos-famida se realizará un hemograma para descartarleucopenia-neutropenia y trombopenia, así comouna bioquímica con función renal y hepática paradescartar afectación renal y/o hepática que podrí-an contraindicar la administración de la misma ola modificación de la dosis.

Algunos de los fármacos que pueden causarinteracciones con la ciclofosfamida endovenosason los barbitúricos y la doxorrubicina. Los barbi-túricos pueden aumentar la toxicidad de ciclofos-famida al estimular su metabolismo hepático. Enpacientes con SIDA, se ha comunicado el agrava-miento de la cistitis con hemorragia inducida porciclofosfamida. Además, se ha informado que laciclofosfamida puede potenciar la cardiotoxicidadinducida por doxorrubicina(9).

Forma de administraciónLa utilización de pulsos de ciclofosfamida reducela dosis acumulada de esta medicación y expone alos pacientes a una toxicidad potencial por perío-dos de tiempo más cortos que cuando se usa ensu forma oral(8).

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Aunque no existe una pauta establecida para el tra-tamiento con ciclofosfamida endovenosa en bolos, ladosis inicial oscila entre 500-750 mg/m2 de superficiecorporal, siendo la dosis total por bolo de 0.5 a 2.5 gra-mos y su administración en intervalos de una semana aun mes durante los 3-6 primeros meses, y posterior-mente de cada 3 meses durante 1-2 años (dosis máxi-mas 1.5 g/mes). El ajuste de dosis se hará en función dela actividad de la enfermedad y de la toxicidad hemato-lógica. Se realizará un ajuste de la siguiente dosis deciclofosfamida en función de los resultados obtenidosen el hemograma a los 15 días. Si los leucocitos seencuentran entre 3000-5000, en el siguiente pulso seadministrará la misma dosis. Si los leucocitos sonmenos de 3000, se disminuye el pulso a 500 mg/m2. Silos leucocitos se encuentran por encima de 5000, puedeaumentarse la dosis a 1000 mg/m2(9). Es necesario tam-bién ajustar la dosis en relación con la función renal(7).

Junto con la administración de ciclofosfamida esnecesario asegurar una adecuada hidratación paraprevenir la cistitis hemorrágica y para diluir losmetabolitos de ciclofosfamida y todos los desechoscelulares producidos por los efectos citotóxicos delfármaco (tabla 3)(9).

Precauciones tras la administraciónEs recomendable realizar a los 7-14 días del bolusun hemograma y un análisis de orina con examenmicroscópico(8).

La ciclofosfamida tiene un intervalo terapéuti-co muy bajo, por lo que es frecuente que la dosisterapéutica ocasione síntomas de toxicidad.Puede aparecer toxicidad aguda como nauseas yvómitos (4-12 horas de su administración), reten-

1)Hidratación previo al tratamiento durante 4horas: Suero glucosalino 500 cc/6horas durantelas 3 primeras horas (3000 cc) y 1000 cc duran-te la última hora

2)Pauta antiemética de primera elección durante15 minutos: Ondansetron 8 mg + Dexametasona8 mg + Cloruro sodio 50 cc

3)Pauta antiemética alternativa durante 15 minu-tos: Granisetron 3 mg + Dexametason 8 mg +Cloruro sodio 50 cc

4)Antídoto durante 15 minutos: Mesna 100mg/m2 + Cloruro sodio 50 ml

5)Antineoplásico durante 30 minutos:Ciclofosfamida 1000 mg + Cloruro sodio 250 cc.

6)Antídoto durante 2 horas: Mesna 200 mg/m2 +Cloruro sodio 100 cc

7)Pauta antiemética alternativa durante 15 minu-tos: Granisetrón 3 mg + Cloruro sodio 50 cc

8)Hidratación tras tratamiento: Suero glucosalino1000 cc en 1 hora

Tabla 3: Protocolo de administración deciclofosfamida endovenosa (8-9 horas)

• Reacciones de hipersensibilidad.• Hematológicas: es la principal reacción adversa

de la ciclofosfamida. Por su toxicidad medularse manifiesta como pancitopenia con leucope-nia, neutropenia, anemia y/o trombocitopenia.La leucopenia alcanza su máximo a los 7-10días desde el tratamiento, recuperándose des-pués entre 18-25 días

• Infecciones oportunistas: en ocasiones puedenser graves

• Gastrointestinales: incluyen anorexia y nauseaso vómitos. La emesis es más probable despuésde dosis endovenosas elevadas y suele apare-cer a las 8 horas de la administración, mante-niéndose varios días después. Menos frecuen-tes son dolor abdominal, diarrea, ulceracionesde la mucosa oral o colitis hemorrágica

• Urinarias: cistitis hemorrágica. Puede producir-se después de una única dosis elevada o comoresultado de un tratamiento prolongado. Latoxicidad de la ciclofosfamida sobre la vejiga seatribuye a los efectos irritantes de uno de losmetabolitos, la acroleína, sobre la mucosa

• Trastornos gonadales: Puede ocasionar infertili-dad. Las mujeres tratadas con ciclofosfamida pue-den cesar de menstruar. Una vez suspendida lamedicación, estas funciones se suelen recuperar

• Dermatológicas: la ciclofosfamida puede oca-sionar alopecia reversible y fragilidad capilar

• Pulmonares: se han comunicado caos de neu-monitis intersticial que pueden ser fatales

• Cardiotoxicidad: los principales efectos ocu-rrieron con dosis altas de ciclofosfamida y fue-ron miocarditis, necrosis miocárdica difusa ypericarditis.

• Neoplasias: en los 5 primeros años de tratamien-to no se ha visto mayor incidencia de enferme-dades malignas. Sin embargo, se objetiva unaumento de éstas en el período entre los 5-15años desde el comienzo del tratamiento, afec-tando a tracto urinario, piel y médula ósea(aumento del riesgo de linfomas y leucemias). Elriesgo de neoplasias parece ser proporcional a ladosis acumulada, aumentando considerable-mente con dosis mayores de 30 gramos

Tabla 4: Reacciones adversas tras la adminis-tración de ciclofosfamida(1)


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ción hídrica e hiponatremia(8). Algunos de losefectos secundarios que pueden aparecer con laadministración de ciclofosfamida se muestran enla tabla 4(7).

INFLIXIMAB(Remicade® 100mg)(10)

IntroducciónInfliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico(IgG) derivado de un ADN recombinante, formadopor genes de origen humano y murino(11).Administrado endovenoso tiene una distribuciónpredominantemente dentro del compartimentovascular. Las vías de eliminación no se han caracte-rizado. No se observan diferencias relacionadascon la edad o el peso en el aclaramiento o volumende distribución del fármaco.

Su mecanismo de acción consiste en la unión yneutralización del factor de necrosis tumoral detipo alfa (TNF�), tanto a la forma homotriméricatransmembrana como a la monomérica, lograndointerrumpir la cascada secuencial de activación delas vías inflamatorias mediante la formación decomplejos inmunes infliximab-TNF� que son res-ponsables de la reducción de los niveles séricos decomponentes proinflamatorios como la IL-6 y laproteína C reactiva.

IndicacionesArtritis ReumatoideEn combinación con metotrexato, está indicado enla reducción de los signos y síntomas así como enla mejoría de la función física en:• Pacientes con enfermedad activa, cuando la res-

puesta a los fármacos modificadores de laenfermedad, incluido el metotrexato, ha sidoinadecuada.

• Pacientes con enfermedad grave, activa y pro-gresiva no tratados previamente con metotrexa-to u otros FAMES.

Espondilitis anquilosanteIndicado en el tratamiento de la espondilitis anquilo-sante, en pacientes que presentan síntomas axialesgraves, incremento en los marcadores serológicosde la actividad inflamatoria y que han respondido deforma inadecuada a la terapia convencional (FAMEs).

Artritis psoriásicaIndicado en el tratamiento de la artritis psoriásicaactiva y progresiva en adultos cuando la respuestaa la terapia previa con fármacos antirreumáticos

modificadores de la enfermedad no ha sido adecua-da. Deberá administrarse en combinación conmetotrexato o en monoterapia en pacientes quepresenten intolerancia a metotrexato o en los queesté contraindicado el éste.

Precauciones antes de la administraciónLa administración de infliximab se tiene que iniciary supervisar por médicos cualificados con expe-riencia en el diagnóstico y tratamiento de estasenfermedades. Las perfusiones deben ser adminis-tradas por profesionales sanitarios cualificadosentrenados en la detección de cualquier problemarelacionado con la perfusión. A los pacientes se lesdebe entregar una hoja informativa de posiblesefectos adversos y la tarjeta de alerta especial, asícomo una hoja informativa para el médico de aten-ción primaria y otras especialidades (urgencias). Elpaciente debe firmar el consentimiento informadoprevio a la administración del fármaco.

Las contraindicaciones absolutas para su admi-nistración son la hipersensibilidad al fármaco oproteínas murinas, el embarazo y la lactancia, lasepsis o infección activa crónica o localizada (sep-sis, abscesos e infecciones oportunistas), con espe-cial atención a la posible infección o contacto contuberculosis, y los antecedentes personales deinsuficiencia cardíaca moderada o grave (gradoIII/IV según la clasificación NYHA).

Se tendrá precaución en pacientes con infeccióncrónica o historia de infecciones recurrentes, reco-mendando que se evite la exposición a factores deriesgo potenciales para las mismas. Se han observa-do infecciones por tuberculosis, bacterianas, fúngi-cas invasivas y otras oportunistas, en algunoscasos con desenlace fatal. No se recomienda lacombinación con anakinra ni con otros fármacosbiológicos por el aumento en el número de infec-ciones graves.

En pacientes portadores crónicos de la hepatitisB, se deberá evaluar y controlar adecuadamenteantes del inicio y durante el tratamiento con inflixi-mab por una posible reactivación del virus.

Antes de iniciar el tratamiento con infliximab sedebe evaluar la existencia de infección tuberculosaactiva e inactiva (latente) con una detallada historiaclínica con antecedentes personales de TBC o posi-ble contacto, y terapia inmunosupresora previa y/oactual. Se realizará la prueba cutánea de la tubercu-lina (Mantoux con Booster) y radiografía de tórax,anotándolo en la tarjeta de alerta para el paciente.Si se diagnostica una tuberculosis activa, no debeiniciarse el tratamiento con infliximab. Si se diag-nostica una tuberculosis inactiva se debe iniciar un

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tratamiento profiláctico para la misma conIsoniazida 300 mg/día (asociado a vitamina B6)durante 9 meses y al menos 1 mes antes del iniciodel tratamiento con infliximab, considerándosecuidadosamente el beneficio/riesgo de la terapiacon infliximab (tabla 5)(12).

Se debe tener precaución al considerar la tera-pia con bloqueantes del TNF en pacientes con his-toria de neoplasia o cuando se considere la conti-nuidad del tratamiento en pacientes que desarro-llen neoplasias, así como en pacientes con psoria-sis y con una historia clínica de terapia inmunosu-presora amplia o tratamiento prolongado conPUVA. Se revisará el riesgo y los beneficios para lospacientes con displasia de nuevo diagnóstico y seconsiderará de forma individualizada la interrup-ción de la terapia.

En pacientes con enfermedades desmielinizan-tes del sistema nervioso central preexistentes o dereciente aparición, se considerará cuidadosamentelos beneficios y riesgos del tratamiento con inflixi-mab antes del inicio de la terapia.

No se recomienda la administración de inflixi-mab durante el embarazo ni durante la lactancia(no deben amamantar durante al menos 6 mesesdespués del tratamiento con infliximab). Las muje-res en edad fértil deben utilizar anticonceptivosadecuados para prevenir el embarazo y continuarsu uso durante al menos 6 meses después del últi-mo tratamiento con infliximab.

Con el fin de disminuir el riesgo de aparición dereacciones relacionadas con la perfusión, puedetratarse previamente a los pacientes con antihista-mínico, hidrocortisona y/o paracetamol y se puededisminuir la velocidad de perfusión, especialmentesi se han producido previamente reacciones rela-cionadas con la perfusión.

No hay datos disponibles sobre la respuesta a lavacunación con vacunas de microorganismo vivoso sobre la transmisión secundaria de la infecciónpor vacunas de microorganismos vivos en pacien-tes que están recibiendo terapia anti-TNF, por loque no se recomienda la administración concomi-tante de éstas. Se recomienda la vacunación para lagripe y neumococo previo a la administración deltratamiento.

Por lo tanto, se aconseja la realización de unaradiografía de tórax, un Mantoux con Booster, unelectrocardiograma y unas serologías víricas (VHB,VHC, VIH) a todo que vaya a iniciar el tratamientocon infliximab, así como un test de embarazo a laspacientes en edad fértil.

Forma de administraciónLa ampolla de 100 mg de infliximab se administradiluida en 250 cc de solución para perfusión 0.9%de cloruro sódico por vía intravenosa en adultos >18 años en todas las indicaciones aprobadas.

1)Antes de iniciar el tratamiento con un tratamien-to biológico o inmunosupresor, es necesario rea-lizar todas las pruebas y exámenes necesariospara diagnosticar una tuberculosis latente. Seconsiderará que la prueba cutánea de tuberculi-na ha dado un resultado positivo a partir de unainduración mayor o igual a 5 mm

2)En caso de obtenerse un resultado negativo enla prueba cutánea de tuberculina, ésta se repeti-rá transcurrida una semana (“booster”). La lectu-ra de esta segunda prueba se considerará resul-tado válido

3)Se administrará quimioprofilaxis en cualquierade las situaciones siguientes:– Mantoux positivo (>5mm) en la primera osegunda prueba– Mantoux negativo (<5mm) en ambas pruebasy placa de tórax con lesiones sugestivas deinfección tuberculosa– Mantoux negativo (<5mm) en ambas pruebas,placa de tórax normal, pero el paciente refierecontacto estrecho con un paciente diagnostica-do de tuberculosis activa

4)La profilaxis con isoniazida se administrarádurante 9 meses y no se realizará tratamientocon el fármaco inmunosupresor o biológicohasta que el paciente haya recibido un mes dequimioprofilaxis

Tabla 5: Prueba de la tuberculina(3)

1)Exclusión de pacientes con antecedentes dealergias o reacciones infusionales. Obtener víavenosa

2)Monitorización de constantes vitales3)Cálculo de la dosis de infliximab según el peso

del paciente. Preparación de la infusión4)Monitorización de constantes vitales cada 30

minutos durante la infusión:– Primera hora infusión: infusión de 10 ml en 15minutos. Aumentar la infusión 125-300 ml/hhasta completar la primera hora– Alternativa: 100 ml/h en 15 minutos, 300 ml/hen 45 minutos

Tabla 6: Protocolo de administración de infli-ximab en infusión corta(4)


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Previo a la administración de cada una de lasdosis valoraremos clínicamente al paciente para des-cartar síntomas y/o signos de infección, así como unrecuento articular (articulaciones dolorosas y tume-factas), escala visual analógica del dolor, evaluaciónglobal del paciente y del médico. Además realizare-mos un control analítico con hemograma, bioquímicacon función hepática y renal, sedimento de orina yaclaramiento de creatinina, reactantes de fase aguda(PCR y VSG), Factor reumatoide, ANAs y anti-DNAs.

Definición• Reacciones infusionales no leves: caída de la pre-

sión arterial diastólica < 20 mmHg con /sin nau-seas y con/sin otros síntomas como cefalea.

• Reacciones infusionales severas: caída de la pre-sión arterial diastólica > 20 mmHg, con/sinbroncoespasmo y con/sin rash.

• Reacción anafiláctica: prurito, urticaria, angioe-dema, distrés respiratoria, hipotensión y/odolor abdominal inmediatamente o en las prime-ras 24 horas tras la infusión.

Manejo• Sin reacciones infusionales: observación durante

1 hora tras la finalización de la administración.• Reacciones infusionales leves: disminuir o inte-

rrumpir la infusión al menos 30 minutos, man-teniendo la vía venosa y la hidratación delpaciente, y valorar la necesidad de administrarhidrocortisona 100 mg intravenosa, antihistamí-nicos y/o paracetamol. Una vez resuelta la reac-ción, reanudar la infusión a menor velocidad.Para las siguientes infusiones, considerar lavelocidad de la infusión y el pre-tratamiento conhidrocortisona 100 mg intravenosos y/o antihis-tamínicos.

• Reacciones infusionales severas, reacción anafi-láctica y en reacciones infusionales leves que nose resuelven con las medidas anteriores o empe-oran: interrumpir la infusión y mantener la víavenosa y la hidratación del paciente.Administrar hidrocortisona 100 mg intravenoso,antihistamínicos y, si es necesario, broncodilata-dores, adrenalina y/o oxígeno. Si empeoramien-to, interrupción del tratamiento con infliximab.Para las siguientes infusiones, considerar lavelocidad de la infusión y el pre-tratamiento conhidrocortisona 100 mg intravenosos y/o antihis-tamínicos.

Tabla 7: Manejo de reacciones infusionalesdurante el tratamiento con infliximab(4)

(Frecuentes: >1/100,<1/10; poco frecuente:>1/1000,<1/100; raras: >1/10000; muy raras:<1/10000, incluidos casos aislados)Infecciones e infestaciones- Raros: infecciones oportunistas (tuberculosis,

micobacteriosis atípicas, neumocistosis, histo-plasmosis, coccidioidomicosis, criptococosis,aspergilosis, listeriosis y candidiasis)

- Muy raros: Salmonelosis, reactivación de lahepatitis B

Neoplasias benignas, malignas y no especifi-cadas (incluidos quistes y pólipos)- Raros: linfoma de células T hepatoesplénico

(pacientes adolescentes y adultos jóvenes con E.Crohn), linfoma (incluyendo linfoma noHodgkin y E. Hodgkin)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:- Raros: Pancitopenia- Muy raros: Anemia hemolítica, púrpura trombo-

citopénica idiopática, púrpura trombótica trom-bocitopénica, agranulocitosis

Trastornos del sistema inmunológico- Poco frecuentes: reacciones anafilácticas- Raros:shock anafiláctico, enfermedad del suero,

vasculitisTrastornos del sistema nervioso- Raros: Enfermedades desmielinizantes (esclero-

sis múltiple y neuritis óptica); sdr. Guillain-Barré, neuropatías, insensibilidad, hormigueo,crisis convulsivas

- Muy raros: mielitis transversaTrastornos cardíacos- Raros: empeoramiento de insuficiencia cardíaca,

insuficiencia cardíaca de nueva aparición- Muy raros: derrame pericárdicoTrastornos respiratorios, torácicosy mediastínicos- Raros: neumonitis intersticial/fibrosisTrastornos gastrointestinales- Raros: pancreatitisTrastornos hepatobiliares- Raros: hepatitis- Muy raros: daño hepatocelular, ictericia, fallo

hepático, hepatitis autoinmuneTrastornos de la piel y del tejido subcutáneo- Raros: vasculitis (principalmente cutánea).Trastornos generales y alteraciones en ellugar de administración- Frecuentes: reacciones relacionadas con la per-

fusión

Tabla 8: Reacciones adversas de infliximab ennotificaciones de post-comercialización(1)

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Artritis ReumatoideIinfliximab debe administrarse concomitante-mente con metotrexato.

Pacientes no tratados previamente con inflixi-mab: 3 mg/Kg administrados en perfusión intra-venosa durante un periodo de 2 horas seguida dedosis adicionales de 3 mg/Kg en perfusión, a las2 y 6 semanas siguientes a la primera y posterior-mente una cada 8 semanas.

En pacientes con artritis reumatoide selecciona-dos cuidadosamente que han tolerado 3 perfusio-nes iniciales de 2 horas de infliximab y que estánen tratamiento concomitante con metotrexato, sepuede considerar la administración de perfusionesposteriores durante un periodo no inferior a 1 hora(tabla 6)(13). No se han estudiado perfusiones deduración reducida con dosis >6 mg/kg.

La respuesta clínica se alcanza generalmentedentro de las 12 semanas de tratamiento. Si unpaciente presenta una respuesta parcial se puedeaumentar la dosis del FAME asociado y/o adelan-tar la dosis a 6 semanas. Si la respuesta es inade-cuada o pierde respuesta después de este perio-do, se puede considerar aumentar la dosis enintervalos de aproximadamente 1.5mg/kg, hastauna dosis máxima de 7.5mg/kg cada 8 semanas.Alternativamente, se puede considerar la admi-nistración de 3mg/kg cada 4 semanas. Si sealcanza una respuesta adecuada, se debe mante-ner a los pacientes con la dosis o la frecuencia dedosis seleccionadas. Se deberá reconsiderar cui-dadosamente el continuar la terapia en pacientesque no presenten beneficio terapéutico dentro delas 12 primeras semanas de tratamiento o tras elajuste de dosis. Tras la retirada del tratamiento,si los signos y síntomas de la enfermedad vuel-ven a aparecer, infliximab se puede readministraren las 16 semanas después de la última perfu-sión. Reacciones de hipersensibilidad tardía hansido poco frecuentes y se han producido trasintervalos libres de toma del fármaco menores de1 año. No se ha establecido la seguridad y la efi-cacia de la readministración después de un inter-valo libre de fármaco de más de 16 semanas.

Espondilitis anquilosanteSe administra a dosis de 5mg/kg administradosen perfusión intravenosa durante un periodo de2 horas seguida de dosis adicionales de 5mg/kgen perfusión a las 2 y 6 semanas siguientes a laprimera y posteriormente cada 6 a 8 semanas. Siun paciente no responde a las 6 semanas (des-pués de 2 dosis), no se deberá administrar nin-gún tratamiento adicional con infliximab. No se

ha establecido la seguridad y eficacia de la read-ministración, que no sea cada 6 a 8 semanas.

Artritis psoriásicaLa dosis utilizada es de 5mg/kg administradosen perfusión intravenosa durante un periodo de2 horas seguida de dosis adicionales de 5mg/kgen perfusión a las 2 y 6 semanas siguientes a laprimera perfusión y posteriormente cada 8semanas. La seguridad y eficacia de la readmi-nistración que no sea cada 8 semanas no se haestablecido.

Si se producen reacciones agudas durante laperfusión, ésta se debe interrumpir inmediata-mente. Debe estar disponible un equipo de emer-gencia (adrenalina, antihistamínicos, corticosteroi-des y ventilación artificial). Los anticuerpos frentea infliximab que se pueden desarrollar se han aso-ciado a un aumento en la frecuencia de las reaccio-nes a la perfusión y a una reducción de la duraciónde la respuesta. La administración concomitantede metotrexato y otros inmunomoduladores se haasociado con una menor incidencia de anticuerposfrente a infliximab y una reducción en la frecuen-cia de reacciones a la perfusión. Si ocurren reaccio-nes graves, se debe administrar tratamiento sinto-mático y no deben administrarse perfusiones pos-teriores de infliximab

Precauciones tras la administraciónA todos los pacientes a los que se les administreinfliximab se les mantendrá en observacióndurante al menos 1-2 horas después de la perfu-sión debido a las reacciones agudas relacionadascon la misma. El manejo de las mismas se mues-tra en la tabla 7(13).

En los estudios clínicos realizados, se obser-van reacciones adversas en el 57 % de los pacien-tes con infliximab respecto al 36 % en placebo.Aproximadamente un 3% tuvo que interrumpir eltratamiento por efectos adversos (principalmentedisnea, urticaria, cefaleas).

1) Reacciones más frecuentes (1-10%). Cefalea,vértigo, mareo, hipertensión, enrojecimiento facial,fatiga, dolor torácico, infecciones del tracto respi-ratorio y tracto urinario, nauseas, diarrea, dolorabdominal, dispepsia, rash, prurito, urticaria,aumento de sudoración, sequedad cutánea, reac-ciones relacionadas con la infusión.

2) Reacciones relacionadas con la infusión deinfliximab en 19 %, respecto 8 % en el grupo placebo.

3) Infecciones: 26 % infliximab, 16 % placebo.Infecciones graves alrededor del 4 % tanto en elgrupo tratamiento como en el grupo placebo.


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4) Anticuerpos humanos antiquiméricos(HACA). Los pacientes que presentan estos anti-cuerpos son más susceptibles de experimentarreacciones infusionales, aunque esto disminuyecuando se administra conjuntamente con metrote-xate.

5) Anticuerpos antinucleares (ANA). Los pacien-tes con ANA positivos aumentaron de 43 % a 57%.Aproximadamente un 17 % de los pacientes desarro-llan anticuerpos anti-dsDNA. En 2 pacientes se obje-tivó un síndrome lupus-like y 6 pacientes desarrolla-ron neoplasia, pero no se ha determinado que existauna asociación con el tratamiento.

6) Hipersensibilidad retardada: Se observó enun estudio de 40 pacientes, de los cuales un 25% depacientes que habían tomado infliximab por enfer-medad de Chron presentó reacciones de hipersen-sibilidad retardada cuando nuevamente fueron tra-tados con infliximab después de 2 o 4 años. No seha observado cuando el intervalo entre suspensióny readministración es menor de 14 semanas, porello infliximab se puede readministrar en las 14semanas después de la última perfusión, despuésde este tiempo se desconoce el riesgo de hipersen-sibilidad tardía.

7) Neoplasias y alteraciones linfoproliferati-vas: En estudios clínicos se detectaron 5 linfomasy 24 neoplasias que no fueron linfomas en 5706pacientes tratados con infliximab. En el seguimien-to de seguridad a 5 años se notificaron 5 casos delinfoma y 38 de neoplasias en 6234 pacientes.Desde 1998 hasta agosto del 2005 se han notifica-do 1909 casos de neoplasias, entre los que había347 casos de linfomas, con una exposición estima-da de 1909041 pacientes año desde la primeraexposición.

8) Insuficiencia cardiaca: Se observó unamayor incidencia de mortalidad debida al empeo-ramiento de la insuficiencia cardíaca, especial-mente en aquellos tratados con la dosis más altade 10mg/kg. También ha habido notificiacionespostcomercialización raras de insuficiencia cardí-aca en pacientes sin enfermedad cardiovascularpreexistente conocida, alguno de estos pacientesera menor de 50 años.

9) Acontecimientos hepatobiliares: En ensa-yos clínicos se han observado elevaciones leves omoderadas de ALT y AST (ALT más frecuente queAST) en pacientes que recibían infliximab, tanto enmonoterapia como en combinación con otrosagentes inmunosupresores, la mayoría de ellastransitorias y sin progresión a daño hepático seve-ro (elevaciones ALT>5 veces el límite superior de lanormalidad en el 1%).

Los acontecimientos adversos notificados trasla comercialización del infliximab se muestran enla tabla 8(10).

RITUXIMAB(Mabthera® 500 mg)(14)

IntroducciónRituximab, también conocido como anti-CD20 oIDEC.C2B, es un anticuerpo monoclonal quiméri-co murino/humano obtenido por ingeniería gené-tica. El anticuerpo es una inmunoglobulina IgG1kappa que contiene secuencias variables de cade-nas ligera y pesadas murínicas y secuencias deregiones constantes humanas. Se dirige selectiva-mente a un subgrupo de linfocitos B que expre-san CD20, por lo que no afecta a las células plu-ripotenciales, pro-B y plasmáticas. Produce unadepleción de los linfocitos B periféricos de la cir-culación por tres mecanismos diferentes: lisis dellinfocito B mediada por el complemento, citotoxi-cidad celular dependiente de anticuerpos ymediante la inducción de apopotosis o muertecelular programada in vivo.

IndicacionesRituximab, en combinación con metotrexato, estáindicado para el tratamiento de pacientes adultoscon artritis reumatoide grave que han obtenido unarespuesta insuficiente o no han tolerado otrosFARME, incluido uno o más tratamientos con inhi-bidores TNF.

Precauciones antes de la administraciónSe administrará bajo la estrecha supervisión deun médico con experiencia y en un entornodonde se disponga de inmediato de medios dereanimación. Deben estar disponibles fármacos ymedidas de tratamiento de soporte (noradrenali-na, antihistamínicos, glucocorticoides, líquidosi.v., vasopresores, oxígeno, broncodilatadores,paracetamol y otros) que se administrarán segúnesté indicado médicamente en caso de una reac-ción durante la infusión.

Las contraindicaciones absolutas son:1) Hipersensibilidad a la sustancia activa o a

cualquiera de los excipientes del preparado o a lasproteínas murinas.

2) Infecciones activas, graves y/o inmunodefi-ciencia grave.

3) Insuficiencia cardíaca grave (clase IV de laNYHA) o cardiopatía no controlada grave.

500


Se valorará cuidadosamente la administraciónde rituximab en pacientes con antecedentes deinfecciones recidivantes o crónicas o con condicio-nes subyacentes que puedan predisponer a infec-ciones graves. Se debe descartar la infección tuber-culosa activa o el contacto con tuberculosis, adop-tando las medidas terapéuticas o profilácticas encada caso si fuera necesario de forma similar aotros tratamientos biológicos (tabla 5)(12).

En pacientes con antecedentes conocidos deepisodios cardíacos, antes del tratamiento con ritu-ximab debe considerarse el riesgo de una complica-ción cardiovascular como consecuencia de unareacción a la infusión. Es preciso monitorizar cui-dadosamente a los pacientes con cardiopatías oneumopatías preexistentes o antecedentes de acon-tecimientos adversos cardiopulmonares clínica-mente significativos.

No debe administrarse en niños debido a laausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Nose requiere ajustar la dosis en los pacientes ancia-nos > 65 años.

Treinta minutos antes de cada infusión es preci-so administrar premediación intravenosa (metil-prednisolona 100 mg + paracetamol 1 g + dexclor-feniramina 5 mg + cloruro sódico 50 cc), para redu-cir la incidencia y gravedad de las reacciones a lainfusión. Dado que durante la infusión puede darsehipotensión, debe considerarse la interrupcióntemporal del tratamiento antihipertensivo durante12 horas antes del tratamiento.

Durante el tratamiento con Rituximab se puedecontinuar con el tratamiento base de glucocorticoi-des, salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos oanalgésicos. No está recomendado el uso concomi-tante con otros tratamientos antirreumáticos dis-tintos a los incluidos en la indicación y la posolo-gía de artritis reumatoide.

Los pacientes que estén siendo consideradospara el tratamiento con Rituximab deberán cumpli-mentar la vacunación de los adultos contra lasenfermedades infecciosas según las directriceslocales/nacionales. Éstas deberán finalizar por lomenos cuatro semanas antes de la primera admi-nistración de Rituximab. No se recomienda la admi-nistración de vacunas de microorganismos vivos apacientes con depleción de linfocitos B.

Rituximab no debería administrarse en unamujer embarazada, ya que la IgG atraviesa la barre-ra placentaria pudiendo provocar en el feto deple-ción de células B, a menos que el beneficio espera-do supere el riesgo potencial. Durante el tratamien-to y hasta 12 meses después del tratamiento, lasmujeres en edad fértil deberían utilizar métodoscontraceptivos eficaces. Tampoco las mujeres tra-tadas con Rituximab deberían amamantar a sushijos durante el tratamiento ni durante los 12meses siguientes, ya que la IgG materna se eliminaen la leche aunque se desconoce si Rituximab seexcreta en la leche materna.

Por lo tanto, previo a la administración del tra-tamiento se realizará una radiografía de tórax,Mantoux con Booster, electrocardiograma, pruebade embarazo en mujeres en edad fértil, hemogra-ma, bioquímica con función hepática y renal, sedi-mento de orina, aclaramiento de creatinina y deforma opcional las inmunoglobulinas y las pobla-ciones linfocitarias CD19.

Forma de administraciónEn Artritis reumatoide, el Rituximab se administraen ciclos de tratamiento. Cada ciclo de tratamientoconsta de dos infusiones i.v. de 1000mg, diluidasen cloruro sódico 0.9% ó dextrosa al 5% en agua(concentración calculada de rituximab 1-4 mg/ml),separadas por dos semanas (tabla 9)(15).

Primera Infusión (tiempo mínimo 4 h y 15 min):Tiempo (minutos) Velocidad de infusión (ml/h)0-30 1231-60 2461-90 3891-120 50121-150 62151-180 75181-210 88211-240 100241-255 100

Segunda Infusión (tiempo mínimo 3 h y 30 min):Tiempo (minutos) Velocidad de infusión (ml/h)0-30 2431-60 5061-90 7591-120 88121-150 100151-180 100181-95 100

Tabla 9: Protocolo infusión del Rituximab(3)


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Primera infusión de cada cicloEl ritmo inicial recomendado es de 50mg/hora.Después de los 30 primeros minutos, puedeaumentarse en incrementos de 50mg/h cada 30minutos hasta un máximo de 400mg/h.

Segunda infusión de cada cicloSi el paciente tolera bien la primera infusión, lasdosis ulteriores de Rituximab pueden infundirse aun ritmo inicial de 100mg/h y aumentarse en incre-mentos de 100mg/h a intervalos de 30 minutoshasta un máximo de 400mg/h.

Se debe realizar una monitorización de constan-tes durante la infusión de Rituximab (tensión arte-rial, temperatura axilar, frecuencia cardíaca y fre-cuencia respiratoria) cada 15 minutos durante laprimera hora y posteriormente cada hora.

En pacientes que desarrollan reacciones a la infu-sión (sobre todo disnea grave, broncoespasmo ohipoxia) se interrumpirá de inmediato la infusión yno se reiniciará hasta la resolución completa detodos los síntomas. Acto seguido puede reanudarse,inicialmente a una tasa no mayor del 50% del ritmoprevio. Si reaparecen las mismas reacciones adversasgraves, la decisión de interrumpir el tratamientodebe considerarse caso por caso. Las reaccionesleves o moderadas relacionadas con la infusión sue-len responder a una disminución del ritmo. Éstepuede aumentarse cuando se resuelvan los síntomas.

Precauciones tras la administraciónSe ha demostrado que los ciclos ulteriores son efi-caces, siendo preciso basar la necesidad de éstosen la actividad de la enfermedad. Todavía está eninvestigación el intervalo óptimo entre ciclos, pro-bablemente situado entre 24-48 semanas.

Se monitorizarán los pacientes clínica y analíti-camente mediante hemograma, bioquímica confunción renal y hepática, aclaramiento de creatini-na, reactantes de fase aguda (PCR y VSG), y deforma opcional las inmunoglobulinas y poblacio-nes linfocitarias CD19.

Los datos obtenidos a partir de 1039 pacientescon Artritis reumatoide expuestos a Rituximabindican que en general es bien tolerado. La mayorparte de efectos adversos son de intensidad leveo moderada.

La incidencia de reacciones a la infusión, que serelacionan con la liberación de citoquinas y/omediadores químicos, disminuye con las infusio-nes posteriores, siendo la mayoría de ellas deintensidad leve o moderada. La premedicación conglucocorticoides i.v. reduce tanto la incidenciacomo la gravedad de las reacciones a la infusión.

En los ensayos clínicos, la incidencia observadade infecciones y procesos malignos después de laexposición a Rituximab se encontró en los límitespredecibles para una población con un perfil simi-lar de edad y sexo. La tasa de infecciones graves noparece aumentar con los ciclos ulteriores. No sehan descrito casos de tuberculosis o enfermedadeslinfoproliferativas. No obstante, los fármacos

(No frecuentes >1/1000, <1/100; Escasas >1/10000, <1/1000; Muy escasas <1/10000) Trastornos hematológicos y linfáticos- Escasas: neutropenia tardía- Muy escasas: pancitopenia, anemia aplásica,

aumento transitorio de los niveles de IgMSistema cardiovascular- Escasas: reacciones cardíacas graves- Muy escasas: fallo cardiaco, infarto de miocar-

dioTrastornos del oído y del laberinto- Muy escasas: pérdida auditivaTrastornos oculares- Muy escasas: perdida de visión graveTrastornos generales y alteraciones en ellugar de administración- Muy escasas: fallo multiorgánicoTrastornos del sistema inmune- Nada frecuentes: reacciones relacionadas con la

perfusión- Escasas: anafilaxis- Muy escasas: síndrome de lisis tumoral, síndro-

me de liberación de citoquinas, enfermedad delsuero, reactivación de hepatitis B

Trastornos del sistema nervioso- Muy escasas: neuropatía craneal, neuropatía

periférica, parálisis del nervio facial, pérdida deotros sentidos

Trastornos renales y urinarios- Muy escasas: fallo renalTrastornos respiratorios, torácicos ymediastínicos:- Escasas: broncoespasmo- Muy escasas: fallo respiratorio, infiltrados pul-

monares, neumonitis intersticialTrastornos de la piel y del tejido subcutáneo- Muy escasas: reacciones cutáneas bullosas gra-

ves, necrolisis epidérmica tóxicaTrastornos vasculares- Muy escasas: vasculitis (principalmente cutá-

nea), vasculitis leucocitoclástica

Tabla 10: Reacciones adversas graves del Rituximaben notificaciones post-comercialización

502


inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo deneoplasias malignas y debido a la experiencia limi-tada con ciclos repetidos de tratamiento, están encurso evaluaciones de la tolerancia a largo plazo. Seevaluará de inmediato y se tratará conveniente-mente a todo paciente que manifieste signos y sín-tomas de infección después del tratamiento.

A partir de los datos preliminares, la tasa deinfecciones graves observada en pacientes tratadoscon inhibidores TNF después de Rituximab parececoincidir con la incidencia descrita para el uso denovo de estos fármacos en pacientes con Artritisreumatoide. No hay datos suficientes en los estu-dios clínicos para valorar totalmente la seguridaddel uso secuencial de otros FAMEs (incluidos losinhibidores del TNF) tras la terapia con Rituximab.

La concentración de inmunoglobulinas (princi-palmente IgM) tiene tendencia a disminuir des-pués del tratamiento con Rituximab, aunque engeneral permanece en los límites normales duran-te las 24 semanas. Puede observarse una variaciónindividual pero no se ha detectado una relaciónentre unas concentraciones séricas bajas y unmayor riesgo de infección. La inmunidad adquiri-da queda conservada.

Algunos pacientes después del primer ciclo detratamiento han desarrollado anticuerpos antiqui-méricos humanos (HACA), que puede asociarse conun empeoramiento en la perfusión o con reaccio-nes alérgicas después de la segunda perfusión delos ciclos siguientes.

Las reacciones adversas graves observadasdurante los programas post-comercialización semuestran en la tabla 10.

ABATACEPT (Orencia® 250mg)(16)

IntroducciónAbatacept es una proteína de fusión formada por eldominio extracelular del antígeno 4 (CTLA-4) aso-ciado al linfocito-T citotóxico humano unido a unfragmento modificado Fc de la inmunoglobulinahumana G1 (IgG1). Se obtiene mediante tecnologíade ADN recombinante.

Abatacept modula selectivamente la señal coes-timuladora necesaria para la activación completade los linfocitos T que expresan CD28, mediante suunión específica a CD80 y CD86.

IndicacionesAbatacept, en combinación con metotrexato, estáindicado para el tratamiento de la artritis reuma-

toide activa de moderada agrave, en pacientesadultos que hayan presentado una respuestainadecuada o intolerancia a otros fármacos anti-rreumáticos modificadores de la enfermedad(FAMEs), incluyendo al menos un inhibidor delfactor de necrosis tumoral (TNF). Se ha demostra-do ua reducción en la progresión del daño articu-lar y una mejora de la función física durante eltratamiento con abatacept en combinación conmetotrexato.

Precauciones antes de la administraciónLas contraindicaciones absolutas para la adminis-tración de abatacept son la hipersensibilidad alprincipio activo o a alguno de los excipientes ylas infecciones graves y no controladas comosepticemia e infecciones oportunistas. No seobservó aumento de tuberculosis en los ensayoscontrolados, sin embargo los pacientes deben serexaminados para descartar tuberculosis latenteantes de iniciar el tratamiento para iniciar la qui-mioprofilaxis con isoniazida, similar a las reco-mendaciones para otro tratamiento biológicos(tabla 5)(12). Puede, además, existir una reactiva-ción de hepatitis B durante el mismo.

No deben administrarse vacunas vivas simul-táneamente con el tratamiento con abatacept oantes de 3 meses desde su interrupción.

En pacientes ancianos (mayores de 65 años)no se requiere ajuste de dosis, sin embargo, debi-do a la mayor incidencia de infecciones y neopla-sias malignas en este grupo de población engeneral, se debe tener precaución durante el tra-tamiento.

No existe experiencia en niños ni adolescen-tes, así como en pacientes embarazadas ydurante la lactancia. Las pacientes en edad fértildeben utilizar métodos anticonceptivos eficaceshasta 14 semanas después de la última dosis detratamiento, así como evitar la lactancia duran-te ese periodo de tiempo. No existen estudiossobre el posible efecto de abatacept sobre la fer-tilidad humana.

No se recomienda su uso en combinación conagentes bloqueantes del TNF debido al aumento deinfecciones en general y de infecciones graves en

Peso del paciente Dosis Número viales

< 60 kg 500mg 2

> 60 kg hasta < 100 kg 750 mg 3

> 100 kg 1000 mg 4

Tabla 11: Dosis de abatacept según peso del paciente


503

comparación con los pacientes tratados con blo-queantes del TNF y placebo. No existe evidenciasuficiente que determine la seguridad y eficacia delabatacept en asociación con anakinra o rituximab.

Se tendrá precaución en la administración deltratamiento en pacientes con procesos autoinmu-nes, como enfermedades desmielinizantes, por elriesgo teórico de empeoramiento de los mismos.

Se llevará precaución con los pacientes querequieren una ingesta controlada de sodio, debi-do a que el preparado de abatacept contiene 1.5mmol (34.5 mg) de sodio por dosis máxima de 4viales (0.375 mmol ó 8.625 mg de sodio por vial).

Por lo tanto, se aconseja la realización de uncontrol analítico con hemograma, función renal,ionograma, función hepática, sedimento de orina,aclaramiento de creatinina, un test de embarazoa las pacientes en edad fértil así como una radio-grafía de tórax, un Mantoux con Booster y serolo-gía viral (VHB, VHC, VIH) a todo paciente que vayaa iniciar el tratamiento con abatacept.

Forma de administraciónEl tratamiento debe ser iniciado y supervisado porespecialistas con experiencia en el diagnóstico ytratamiento de la artritis reumatoide.

Cada vial de 250 mg de abatacept se reconstitu-ye con 10 cc de agua para preparaciones inyecta-bles, y seguidamente se diluye hasta 100 ml concloruro sódico 9 mg/ml (0.9%).

No es necesario ajustar la dosis cuando se utili-za en combinación con otros FAMEs, corticosteroi-des, salicitatos, antiinflamatorios no esteroideos(AINEs) o analgésicos.

En adultos se administra como perfusión intra-venosa de 30 minutos a la dosis que se especificaen la tabla 11. No se necesita ajuste de dosis enpacientes ancianos. Tras la administración inicial,se administrará 2 y 4 semanas después de la prime-ra perfusión, y a partir de entonces, cada 4 sema-nas. Si no se produce respuesta a abatacept duran-te 6 meses de tratamiento, se deben considerar losposibles beneficios de continuar el tratamiento, losriesgos conocidos y potenciales, y las alternativasterapéuticas.

Previo a la administración de cada una de lasdosis valoraremos clínicamente al paciente paradescartar síntomas y/o signos de infección, asícomo un recuento articular (articulaciones dolo-rosas y tumefactas), escala visual analógica deldolor, evaluación global del paciente y del médi-co. Además realizaremos un control analíticocon hemograma, bioquímica con glucemia, fun-ción hepática, renal e iones séricos, sedimento

de orina y aclaramiento de creatinina, reactan-tes de fase aguda (PCR y VSG), Factor reumatoi-de, ANAs y anti-DNAs.

Precauciones tras la administraciónEn los ensayos clínicos con abatacept controladoscon placebo, se notificaron reacciones adversas almedicamento en un 52.2% de los pacientes tratadoscon abatacept (tabla 12). La proporción de éstosque suspendieron el tratamiento por esta causa fuedel 3.4%. Se produjo una interrupción del trata-miento debido a una reacción aguda relacionadacon la perfusión en un 0.4% de los pacientes querecibían abatacept.

Los pacientes con enfermedad obstructiva cró-nica (EPOC) tratados con abatacept desarrollaronreacciones adversas al medicamento con más fre-cuencia que los tratados con placebo (51.4% frenteal 47.1%, respectivamente), como reagudizaciónEPOC y bronquitis, por lo que la monitorización deestos pacientes durante y tras el tratamiento conabatacept convendría que fuera más rigurosa.

El preparado de abatacept contiene maltosa, porlo que puede dar lugar a falsas lecturas de glucosaelevada en sangre el día de la perfusión con los sis-temas de control basados en la GlucosaDeshidrogenada Pirroloquiolinequinona (GDHPQQ). Se debe aconsejar a los pacientes que requie-ran control glucémico que utilicen métodos comola prueba de la Glucosa Deshidrogenada NicotinaAdenina Dinucleotido (GDH NAD), la GlucosaOxidasa, o la Glucosa Hexokinasa.

Se desconoce el posible papel de abatacept enel desarrollo de neoplasias malignas, incluído ellinfoma, en seres humanos. El número de neopla-sias observadas en los ensayos clínicos controla-dos con placebo fue coherente con lo esperado enla población con artritis reumatoide ajustada poredad y sexo.

BIFOSFONATOS(Bonviva®, Aclasta®, Aredia®)

Propiedades físico-químicasLos bifosfonatos (BP) son análogos del pirofosfatoen los que el átomo central de oxígeno se sustituyepor un átomo de carbono con dos nuevos radicales.Al igual que el pirofosfato tienen una fuerte afini-dad por el hueso. La potencia de acción proviene delas cadenas laterales unidas al núcleo común, y lapresencia de compuestos nitrogenados en ellasparece conferir mayor actividad, dividiendo los BPen compuestos aminados y no aminados. Hasta la

504


actualidad los BP con un grupo amino al final de lacadena y los cíclicos que contienen un átomo de Nen el anillo son los más activos.

Mecanismo de acciónLos BP son inhibidores de la acción ósteoclástica enel ciclo de remodelado óseo, tanto por frenar la dife-renciación de células precursoras comunes comopor favorecer la apoptosis de osteoclastos maduros.Los principales mecanismos de acción son dos: losBP más antiguos y menos potentes como el etidro-nato y el clodronato son captados por los osteoclas-tos y convertidos en análogos tóxicos de la ATP. Sinembargo los BP más potentes actúan inhibiendo lafarnesildifosfato sintetasa (FPP), una enzima de lasíntesis del colesterol a partir del mevalonato. ÉstosBP que contienen nitrógeno suprimen indirectamen-te el proceso de geranil geranilación de las proteí-nas, lo que a su vez inhibe la actividad osteoclásti-ca. Además se han ido describiendo otras acciones

en relación al reclutamiento de osteoblastos, a lainhibición de la apoptosis de osteocitos, y a la pro-ducción de osteoprotegerina.

Los BP comparten una absorción muy baja porvía oral (1-2%), y aún menor si no se toman en ayu-nas, una vida media plasmática cercana a 1 hora,pero con una incorporación ósea estable de aproxi-madamente el 20% de la dosis absorbida. Sin embar-go la vida media ósea es superior a los 10 años. LosBP se eliminan por vía urinaria, y la insuficienciarenal establecida puede alterar el propio metabolis-mo del fármaco y empeorar la función renal previa.

Ibandronato Es un BP nitrogenado, con una cadena OH en laposición R1 y un átomo de nitrógeno terciario. Seha demostrado que es 2, 10 y 50 veces más poten-te que risedronato, alendronato y pamidronato,respectivamente, y 500 veces más potente que elBP no nitrogenado clordronato.

(muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100,<1/10); poco frecuentes (>1/1000, <1/100); raras(>10000,<1000); muy raras (<1/10000))Exploraciones complementarias:– Frecuentes: aumento de presión arterial, aumento

de transaminasas.– Poco frecuentes: descenso presión arterial,

aumento de peso.Trastornos cardíacos:– Poco frecuentes: taquicardia, bradicardia, palpita-

ciones.Trastornos de sangre y sistema linfático:– Poco frecuentes: trombocitopenia, leucopenia.Trastornos de sistema nervioso.– Muy frecuentes: cefaleas.– Frecuentes: mareos.– Poco frecuentes: parestesias.Trastornos oculares:– Poco frecuentes: conjuntivitis, disminución de la

agudeza visual.Trastornos del oído y laberinto:– Poco frecuentes: vértigo.Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:– Frecuentes: tos.Trastornos gastrointestinales:– Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, nauseas,

dispepsia.– Poco frecuentes: gastritis, úlceras bucales, esto-

matitis aftosa.Trastornos de piel y tejido subcutáneo:

– Frecuentes: erupción cutánea (incluyendo derma-titis).

– Poco frecuentes: aumento de tendencia a la apari-ción de cardenales, alopecia, piel seca.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejidoconectivo:– Poco frecuentes: artralgia, dolor en las extremida-

des.Infecciones e infestaciones:– Frecuentes: infección de vías respiratorias inferio-

res (incluyendo bronquitis), infección de vías uri-narias, herpes simple, infección de vías respira-torias superiores (incluyendo traqueítis, nasofa-ringitas), rinitis.

– Poco frecuentes: infección dental, úlceras cutáne-as infectadas, onicomicosis.

Neoplasias benignas, malignas y no especifi-cadas (incl. Quistes y pólipos):– Poco frecuentes: carcinoma de células basales.Trastornos vasculares:– Frecuentes: hipertensión, rubor.– Poco frecuentes: hipotensión, sofocos.Trastornos generales y alteraciones en ellugar de la administración:– Frecuentes: fatiga, astenia.– Poco frecuentes: síndrome pseudogripal.Trastornos del aparato reproductor y de la mama:– Poco frecuentes: amenorrea.Trastornos psiquiátricos:– Poco frecuentes: depresión, ansiedad.

Tabla 12: Reacciones adversas del abatacept en ensayos controlados con placebo


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Acido zoledrónico Es un derivado imidazólico con dos átomos denitrógeno en su anillo. Es un BP de tercera gene-ración con una potencia antirresortiva 120 vecessuperior a la del pamidronato.

Pamidronato Es un BP aminado de segunda generación. Su poten-cia antiresortiva es 4-20 veces superior al etidronato.

Indicaciones(17),(18),(19)

La administración intravenosa de BP puede pre-sentar ventajas respecto a la vía oral en algúntipo determinado de pacientes:

1) Pacientes que no toleran o no puedendeglutir los BP orales: dolencia gastrointestinalalta previa grave o relacionada con el tratamiento.

2) Pacientes con trastornos esofágicos quedemoran el vaciado esofágico y a los que los BPorales están contraindicados.

3) Pacientes encamados o que por algún otromotivo no puedan cumplir las exigencias postu-rales estrictas de las pautas orales.

4) Pacientes con función cognitiva pobre quetengan dificultad para cumplir las recomendacio-nes o programación de dosificación.

5) Pacientes con múltiples medicaciones ora-les concomitantes, con dificultad para cumplir lasrecomendaciones o programación de dosificación.

Ibandonato intravenoso (Bonviva®)• Osteoporosis (OP) en mujeres posmenopáusi-

cas con riesgo elevado de fractura (baja densi-dad de masa ósea -DMO-, edad, existencia defracturas previas, antecedentes familiares defracturas, alto recambio óseo y bajo índice demasa corporal). Se ha demostrado una reduc-ción en el riesgo de fracturas vertebrales. Laeficacia en fracturas de cuello femoral no hasido establecida.

Ácido zoledrónico (Aclasta®)• Enfermedad ósea de Paget (EP).• Osteoporosis (OP) en mujeres postmenopáusi-

cas con riesgo elevado de fractura (pendientede aprobación).

• Hipercalcemia inducida por tumor.

Pamidronato (Aredia®)• Enfermedad ósea de Paget (EP).• Hipercalcemia inducida por tumor.• Lesiones osteolíticas y dolor óseo de las metásta-

sis óseas asociadas con el cáncer de mama o elmieloma múltiple.

Contraindicaciones1) Hipersensibilidad al principio activo o a algu-

no de los excipientes (Aclasta®: manitol, citrato desodio; Aredia®: manitol, ácido fosfórico).

2) Hipocalcemia preexistente (calcio totalmenor de 8,5 mg/100ml).

3) Insuficiencia renal con aclaramiento de crea-tinina < 30 ml/min. Se debe hidratar adecuadamen-te a los pacientes, especialmente a los que recibentratamiento con diuréticos. No es necesario el ajustede dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina30 ml/min.

4) Niños y adolescentes menores de 18 años, debi-do a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

5) Embarazo y lactancia. Los estudios en anima-les con BP intravenosos han mostrado efectos detoxicidad en la reproducción incluyendo malforma-ciones. Se desconoce el riesgo en seres humanos. Elpamidronato pasa a la leche materna, y se desconocesi el ibandronato y el ácido zoledrónico se excretanen la leche materna. Se desaconseja el uso de BPintravenosos en el embarazo y la lactancia.

6) No es necesario el ajuste de dosis en pacien-tes con disfunción hepática leve o moderada, ni enpacientes con edad avanzada (65 años).

Precauciones antes de la administraciónSolicitar antes de la infusión y 15 días después:bioquímica hemática con calcio, proteinas, creati-nina y aclaramiento de creatinina. Calcular acla-

Frecuentes (>1/100, < 1/10)– Gastrointestinales: gastritis, diarrea, dolor abdo-

minal, dispepsia, nauseas, estreñimiento– Musculoesqueléticos: dolor musculoesquelético,

artralgia, mialgia, dolor de espalda– TGenerales: gripe (síntomas pseudos-gripales

relacionados con la primera dosis), fatiga– Sistema nervioso: dolor de cabeza– Piel: rashPoco frecuentes (>1/100, >1/1000)– Musculoesqueléticos: dolor óseo.– Generales y alteraciones lugar administración:

astenia, reacciones en el lugar de la inyección– Alts. Vasculares: flebitis/tromboflebitis.Raras (>1/1000, <1/10000)– Sistema inmunológico: reacciones hipersensi-

bilidad– Piel y tejido subcutáneo: angioedema, hinchazón

facial/edema, urticaria

Tabla 13: Reacciones adversas con ibandronato(ensayos BM16550 y MF 4411)

506


ramiento de creatinina según la fórmula deCrockcroft y Gault*. En pacientes con OP, si esposible, solicitar marcadores de remodelado óseobasales y a los 6 meses para monitorización deltratamiento.

Forma de administración• Paciente en planta u hospital de día.

Monitorización cardiovascular (tensión arterial yfrecuencia cardiaca antes, durante y después dela infusión).

• Ningún BP intravenoso debe ser administradopor vía intra-arterial o para-venosa ya que podríacausar daño en los tejidos. Para minimizar lasreacciones locales en el punto de perfusión, lacánula debe introducirse con precaución en unavena suficientemente grande.

• Cuando el producto se administre a través deuna vía intravenosa ya existente, o en la dilucióndel pamidronato, sólo se deben utilizar solucio-nes salinas isotónicas o soluciones de glucosa al5%. Esto es aplicable también a las soluciones uti-lizadas para enjuagar la aguja y otros dispositi-vos. No se deben mezclar con soluciones quecontengan calcio o con otros medicamentos deadministración intravenosa.

Ibandronato (Bonviva®)• Presentación: jeringa precargada de 3 ml de iban-

dronato, 1mg/ml.• Administración intravenosa de 3 mg de ácido

ibandrónico durante 15-30 segundos, cada 3meses.

Acido zolendrónico (Aclasta®)• Presentación: frasco de 5 mg de ácido zoledróni-

co en 100 ml de solución acuosa para un únicouso. Se presenta en forma de solución lista paraadministrar, que no necesita reconstitución. Elfrasco sin abrir no requiere condiciones especia-les de conservación y debe estar a temperaturaambiente antes de su administración.

• La dosis recomendada es una perfusión intra-venosa de 5 mg de ácido zoledrónico en 100 mlde solución acuosa, administrada con un siste-ma de perfusión con toma de aire a una veloci-dad constante, en un tiempo de perfusión noinferior a 15 min.

– Enfermdad de Paget: una perfusión intravenosaúnica de 5 mg (Aclasta®), no se dispone de datosespecíficos respecto a la repetición del tratamien-to. Tras un único tratamiento de la EP con ácidozoledrónico, se observa un periodo de remisiónprolongado en pacientes respondedores.

– OP postmenopáusica: una perfusión intravenosade 5 mg (Aclasta®) administrada una vez al año.

– Hipercalcemia asociada al cáncer: una dosis únicade 4 mg (Zometa®) administrada mediante perfu-sión intravenosa durante 15 min, y para disminuirlas lesiones óseas en pacientes con neoplasiasmalignas avanzadas que afectan al hueso, a unadosis de 4 mg cada 3 a 4 semanas.

Pamidronato (Aredia®)• Presentación: viales de 15, 30 y 90 mg de pami-

dronato de disodio en polvo y disolvente parasolución para perfusión. La solución reconstitui-da es física y químicamente estable durante 24horas a temperatura ambiente. No obstante,desde el punto de vista microbiológico, es prefe-rible utilizar el producto inmediatamente des-pués de la dilución.

• Administrar en perfusión lenta, nunca comoinyección en bolo. Se recomienda una velocidadde perfusión de 15 mg/h, sin exceder nunca los 60mg/h (1 mg/min), y una concentración máxima depamidronato en la solución de 90 mg/250 mL. Enpacientes con deterioro renal leve o moderado(aclaramiento de creatinina 30-90 ml/min) la velo-cidad de perfusión no debe superar los 90 mg/4h. – Enfermedad de Paget: la pauta posológica es

de 30 mg, una vez por semana durante seis sema-nas (dosis total de 180 mg) o 30 mg en la primerasemana y luego 60 mg cada dos semanas (dosistotal de 210 mg). Estos ciclos de tratamiento pue-den repetirse cada seis meses. La dosis total puedeincrementarse en caso necesario hasta un máximode 360 mg. En EP moderada la aplicación de unaúnica dosis de 60 mg suele ser efectiva.

– Hipercalcemia inducida por tumor se utilizaen función de la concentración sérica de calcio, de15 a 60 mg en una sola infusión o en varias duran-te 2-4 días. 90 mg como máximo en cada ciclo detratamiento.

– Lesiones osteolíticas y dolor óseo de lasmetástasis óseas asociadas con el cáncer de mamao el mieloma múltiple la dosis es de 90 mg admi-nistrados como perfusión única cada cuatro sema-nas (o cada 3 semanas para que coincida con la qui-mioterapia del cáncer de mama).

Efectos secundariosHipocalcemiaEs necesario asegurar que el paciente recibe unaporte adecuado de calcio y vitamina D (al menos500 mg de calcio elemental dos veces al día enpacientes con EP), durante al menos 10 días des-pués de la administración y es recomendable man-


507

tenerlo durante seis meses después de la misma. Esconveniente informar a los pacientes sobre los sín-tomas de hipocalcemia, especialmente durante elperiodo de riesgo (10 días siguientes a la adminis-tración): parestesias en dedos y región perioral,reflejos hiperactivos, espasmo carpopedal, signode Chvostek (espasmo facial al percutir el nerviofacial) y signo de Trousseau (espasmo doloroso delcarpo al aumentar la presión del manguito de ten-sión arterial). En los casos graves se observan opis-tótonos, tetania y convulsiones generales.

Síntomas pseudogripalesLos síntomas que se han asociado más frecuente-mente a la administración endovenosa de BP, y quenormalmente aparecen durante los tres díassiguientes a su administración y la mayoría seresuelven durante los días posteriores al inicio delevento: síntomas pseudogripales, fiebre, cefalea,nauseas, dolor óseo, mialgia y artralgia. Su apari-ción se puede reducir mediante la administraciónde paracetamol o ibuprofeno seguidamente des-pués de la administración de ácido zoledrónico.

Reacciones localesEn el lugar de inyección pueden aparecer reaccio-nes en la piel como enrojecimiento, hinchazóny/o dolor.

Osteonecrosis de mandíbulaDe forma poco frecuente se han descrito casos deosteonecrosis de mandíbula, principalmente asocia-da a procedimentos dentales y predominantementeen pacientes con cáncer tratados con bisfosfonatos,incluyendo ácido zoledrónico(20). La osteonecrosisde la mandíbula tiene múltiples factores de riesgobien documentados, incluyendo cáncer diagnostica-do, tratamientos concomitantes (p.ej. quimioterapia,radioterapia, corticosteroides) y situaciones decomorbilidad (p.ej. anemia, coagulopatías, infección,afección oral preexistente). En aquellos pacientescon algún factor de riesgo concomitante (p.ej. cán-cer, quimioterapia, corticosteroides, higiene dentalpobre), es recomendable un examen dental con unaapropiada odontología preventiva, antes de iniciar eltratamiento con zoledronato. Aunque no se ha deter-minado la causalidad, es prudente evitar durante eltratamiento los procesos dentales invasivos.

Fibrilación auricularEn pacientes tratados con ácido zoledrónico paraOP postmenopáusica se han observado casos deritmo cardíaco irregular (fibrilación auricular).Actualmente se desconoce si existe relación causal.

PROSTAGLANDINAS(Ilomedin®, Sugiran®)

DefiniciónLas prostaglandinas son mediadores biológicosderivados de los fosfolípidos de membrana que sedenominan eicosanoides e incluyen: prostaglandi-nas, prostaciclinas, tromboxanos, y leucotrienos.Son ácidos grasos no saturados de 20 carbonos conun anillo ciclopentano y dos cadenas laterales cuyoesqueleto básico es el ácido prostanóico. Las pros-taglandinas se diferencian entre sí por las sustitu-ciones en el anillo ciclopentano.

Mecanismo de acciónLas prostaglandinas se sintetizan en el organismoprincipalmente a partir del ácido araquidónicopor acción de las ciclooxigenasas. Actúan sobrereceptores de membrana acoplados a proteínas Gy a través de diferentes segundos mensajeroscomo el AMPc y Ca2+.• Iloprost: es un análogo sintético de la prostacicli-

na I2, más estable y con una vida media más larga(20 a 30 minutos) que el resto de prostaglandinas.Tiene acción vasodilatadora y antiagregante, y seemplea por vía endovenosa en situaciones carac-terizadas por vasoespasmo periférico grave.

• Alprostadil: es una prostaglandina E1, sustanciaque se encuentra de forma fisiológica en nuestroorganismo. Al igual que otras prostaglandinasposee acción vasodilatadora y relajante de la mus-culatura lisa. Se utiliza en pediatría para mantenerpermeable el ductus arteriosus en neonatos concardiopatía congénita hasta la realización de cirugíacorrectora y en urología para el diagnóstico y trata-miento de la impotencia por disfunción eréctil.

Acciones farmacológicas• Potentes vasodilatadores de la mayoría de los

lechos sanguíneos.• Inhibición de la agregación plaquetaria.• Inhiben la liberación de neurotransmisores por el

sistema nervioso autónomo.• Inhibición funcional de los linfocitos T.• En la circulación perinatal ayudan a mantener

abierto el conducto arterioso.• Disminuyen el volumen de la secreción gástrica, la

acidez y el contenido de pepsina.• Son mediadores en la respuesta inflamatoria.

Indicaciones(21)

Iloprost (Ilomedin®)1) Hipertensión pulmonar primaria (HP) (única

indicación aprobada en España).

508


2) Hipertensión arterial pulmonar secundaria aconectivopatía. Se utiliza ya para pacientes en clasefuncional II y III de la New York Heart Association(NYHA)(22), para mejorar la capacidad de realizarejercicio físico y los síntomas.

3) Fenómeno de Raynaud grave e invalidanteque no responde a otras medidas terapéuticas.

4) Úlceras digitales relacionadas con la esclero-sis sistémica(23).

5) Tromboangitis obliterante (Enfermedad deBuerger), en pacientes con isquemia grave de lasextremidades en los casos en que no esté indicada larevascularización.

Alprostadilo (Sugiran®)1) Arteriopatía oclusiva arterioesclerótica de

miembros inferiores en estadios III y IV deLeriche-Fontaine, excluyendo los pacientes candi-datos a amputación (única indicación aprobadaen España).

2) Fenómeno de Raynaud grave y úlceras vascu-lares. En los últimos años se han realizado múltiplesestudios que proponen la utilización de alprostadiloendovenoso como tratamiento del Fenómeno deRaynaud grave y las úlceras vasculares, con buenarespuesta clínica(24).

Contraindicaciones1) Hipersensibilidad al principio activo o a algu-

no de los excipientes.2) Patologías en las que los efectos de Iloprost

sobre las plaquetas puedan aumentar el riesgo dehemorragias (por ejemplo, úlcera péptica activa,traumatismo, hemorragia intracraneal), así comopacientes en tratamiento con fármacos anticoagu-lantes y antiagregantes plaquetarios, ya que puedeincrementar el riesgo hemorrágico. En la mayoríade ensayos clínicos realizados se ha suspendido laadministración de antiagregantes durante el trata-miento con prostaglandinas intravenosas, conobjeto de facilitar una valoración más precisa de sueficacia. En consecuencia, no se dispone de datossuficientes sobre el uso concomitante de ambasmedicaciones y su administración conjunta debe,por lo tanto, excluírse.

3) Cardiopatía coronaria grave o angina inesta-ble; infarto de miocardio en los seis meses anterio-res; insuficiencia cardiaca descompensada sin super-visión médica estricta; arritmias graves; episodioscerebrovasculares (por ejemplo, accidente isquémicotransitorio, ictus) en los 3 meses anteriores; valvulo-patías congénitas o adquiridas con alteraciones clíni-camente significativas de la función miocárdica norelacionadas con la hipertensión pulmonar.

4) Hipotensión arterial o glaucoma.5) Hipertensión pulmonar debida a enfermedad

venoclusiva.6) Insuficiencia respiratoria crónica deberán ser

excluídos del tratamiento con alprostadilo.7) Embarazo y lactancia.8) Tampoco deben ser administrados a pacien-

tes con insuficiencia hepática (aumento de enzimashepáticas a valores superiores al doble de su rangode normalidad) o con historia de enfermedad hepá-tica. En pacientes con alteración leve de enzimashepáticas administrar la dosis en rango inferior.

9) Los pacientes en tratamiento con fármacoshipotensores (antihipertensivos), vasodilatadores ofármacos utilizados para tratar la cardiopatía isqué-mica, requieren una monitorización cardiovascularestricta, ya que el tratamiento con prostaglandinaspuede potenciar sus efectos.

Precauciones antes de la administraciónSolicitar un hemograma, coagulación básica yuna bioquímica hemática con perfil renal y hepá-tico, así como una radiografía de tórax y un elec-trocardiograma basal.

Es recomendable retirar antes de la perfusiónla medicación hipotensora, así como la antiagre-gante o anticoagulante, por los riegos descritosanteriormente.

Forma de administraciónLos pacientes con factores de riesgo para desarrollarinsuficiencia cardíaca (edad avanzada, insuficienciarenal, edemas periféricos) deben permanecer ingre-sados hasta un día después del tratamiento conprostaglandinas intravenosas. En estos pacientes serecomienda que el volumen de líquido infundido noexceda de 50-100 ml al día (bomba de infusión) yque se realicen controles cardiovasculares periódi-cos frecuentes (tensión arterial, frecuencia cardíaca)incluyendo, en caso necesario, balance de líquidos,presión venosa central y electrocardiograma.

Iloprost (Ilomedin®)• Presentación: ampollas de 50μg/0,5 ml de ilo-

prost.• Paciente ingresado en planta convencional con un

médico con acceso rápido al enfermo. Dos víasperiféricas cogidas y bolsas de salino y expansorde plasma disponibles.

• Perfusión endovenosa continua durante 6 horas aldía. En el FR y en las úlceras digitales la duraciónes variable según respuesta clínica, entre 5 y 7 díasconsecutivos, con posibilidad de repetición dedosis. En la HP durante 4 semanas como máximo.


509

• El primer día se realiza titulación de la dosis,empezando por 0,5-1 ng/kg/min, incrementos de0,25 ng/kg/min cada 40 min, hasta 2-4ng/kg/min. Una ampolla de 50.000 ng en 0,5 ml selleva a 250 ml con solución salina 0,9% (200ng/ml) (Tabla 14). A partir del 2º día se comienzacon la dosis máxima tolerada.

• Control de TA cada 30 minutos. Si TAS inferior a100 mmHg se suspende perfusión hasta normo-tensión, reduciendo la dosis en 0,25 ng/kg/min alreiniciar. Si síntomas vasomotores menores sereducirá la dosis temporalmente en 0,25ng/kg/min hasta resolución.

Alprostadil (Sugiran®)• Presentación: ampollas de alprostadil-�-ciclo-

dextrina 666,7 μg, equivalentes a 20 μg dealprostadil.

• Paciente en planta u hospital de día.Monitorización cardiovascular (tensión arterialy frecuencia cardiaca antes, durante y despuésde la infusión).

• El contenido de 2-3 ampollas se diluye en 50-250ml de solución salina fisiológica. La dosis recomen-dada es de 40 μg/12 horas (duración recomenda-da: dos horas) ó 60 μg / 24 horas (duración reco-mendada: 2-3 horas), por infusión intravenosa.

• Tras 3 semanas de tratamiento se debe decidir sila continuación del mismo es beneficiosa para lasalud del paciente. Si no ha habido respuesta tera-péutica debe interrumpirse el tratamiento. Elperiodo de tratamiento no debe exceder las 4semanas en total.

Efectos secundariosSíntomas sistémicosOcasionalmente se observa cefalea, hipotensión,bradicardia o taquicardia, nauseas y vómitos, rube-facción y diaforesis, astenia, artromialgias, síndromepseudogripal, trismus, parestesias o reacción febril.

Síntomas gastrointestinalesEn algunos casos pueden encontrarse diarrea, nau-seas y vómitos, dolor abdominal, dispepsia o eleva-ción de la gamma-glutamil-transferasa (GGT).

Síntomas cardiovascularesMás graves pero poco frecuentes: precipitación deinsuficiencia cardíaca congestiva, síntomas angino-sos, síncope, hipotensión, arritmias, coagulaciónintravascular diseminada.

Reacciones cutáneasCon poca frecuencia se han observado reacciones

cutáneas locales (dolor, eritema, edema y enrojeci-miento a nivel de vena infundida) durante la admi-nistración. Desaparecen al disminuir la dosis o alsuspender la infusión.

INMUNOGLOBULINAS INESPECÍFICAS (Endobulin®; Flebogamma®; Gammagard®;Octagamocta®)

Propiedades y mecanismo de acciónLas inmunoglobulinas son proteínas sintetizadas porlas células plasmáticas ante estímulos antigénicos,su inyección confiere una protección inmediata quedura varias semanas. Las inmunoglobulinas huma-nas han reemplazado a las de origen animal, que seasociaban, a menudo, con hipersensibilidad. Entresus funciones, destacan dos: la función de anticuer-po y la función reguladora de la respuesta inmune.

Existen dos tipos de inmunoglobulinas las espe-cíficas y las inespecíficas. Las específicas protegenfrente a un antígeno concreto, como la hepatitis B,la rabia, el tétanos, la varicela zóster o el citoméga-lovirus. Otra inmunoglobulina inespecífica, lainmunoglobulina anti-D (Rh0), previene la forma-ción de anticuerpos por una madre Rh negativacontra las células Rh positivas del feto.

La inmunoglobulina inespecífica es la que se uti-liza en el tratamiento de algunas enfermedadesautoinmunes. Es un preparado de inmunoglobulinashumanas altamente purificadas, que se obtienen deplasma de donantes sanos (entre 3.000 y 10.000).Estos preparados están constituidos principalmentepor monómeros de IgG que tienen gran estabilidad ysu vida media es similar a la de las inmunoglobuli-nas fisiológicas (aproximadamente de 4 semanas).Además, contienen escasa cantidad de IgA, IgM, CD4,CD8, moléculas HLA y algunas citocinas.

Las vías de administración son: intramuscular,subcutánea y endovenosa. La vía endovenosa es lamás empleada, pues consigue niveles sanguíneos deIgG más adecuados, de una forma más rápida y man-tenida, debiendo administrarse cada 3 o 4 semanas.

Tiempo absoluto en minutos - Ritmo deperfusión (ml/kg/hora)(200ng/ml)

0-30(min.)

0,15(ml/kg/h)120-150(min.)

0,45(ml/kg/h)

30-60 0,225 150-180 0,525

60-90 0,3 180-210 0,6

90-120 0,375 210-240 0,675

Tabla 14: Ritmo de infusión de Iloprost durante elprimer día

510


IndicacionesTerapia de reposición

1) Síndromes de inmunodeficiencia primariacomo:• Agammaglobulinemias e hipogammaglobuline-

mias congénitas• Inmunodeficiencia variable común• Inmunodeficiencia combinada grave• Síndrome de Wiskott-Aldrich

2) Mieloma o leucemia linfocítica crónica conhipogammaglobulinemia secundaria grave e infec-ciones recurrentes.

3) Niños con SIDA congénito e infeccionesrecurrentes.

Inmunomodulación1) Trasplante alogénico de médula ósea.2) Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI),

en niños o adultos con alto riesgo de hemorragia oantes de ser sometidos a cirugía para corregir lacifra de plaquetas.

3) Síndrome de Guillain Barré.4) Enfermedad de Kawasaki.

De forma empírica, en Reumatología(25), se hanutilizado en diferentes enfermedades autoinmu-nes, como tratamiento de segunda línea:

• Lupus eritematoso sistémico(26). Para el trata-miento de las afecciones hematológicas (princi-palmente la trombopenia), serositis, manifesta-ciones cutáneas, afectación del sistema nervio-so central, miocarditis y afectación pleuropul-monar. En la nefritis lúpica, en especial en laclase IV, con mejoría de la proteinuria y la bio-química renal.

• Síndrome de Sjögren(27). En el tratamiento delas complicaciones graves como la alveolitits,glomérulonefritis y afectación del sistema ner-vioso central y periférico

• Dermatomiositis juvenil, polimiositis y dermato-miositis del adulto(28), miositis por cuerpos deinclusión(29), artritis crónica juvenil, síndromeantifosfolipídico, granulomatosis de Wegener,poliangeítis microscópica y vasculitis de Churg-

Strauss(30), cuando fracasa el tratamiento con glu-cocorticoides o inmunodepresores.

Contraindicaciones1) Hipersensibilidad a cualquier preparación

de inmunoglobulina humana, especialmente en loscasos de déficit de IgA, en los que el paciente tieneanticuerpos frente a la IgA (uno de cada 700 indivi-duos sanos, y más frecuentemente en pacientescon enfermedades autoinmunes).

2) Embarazo y lactancia. No se ha demostradola inocuidad de las inmunoglobulinas intravenosaspara su uso durante el embarazo con ensayos clíni-cos controlados y por tanto debe ser administradocon precaución en mujeres embarazadas y madreslactantes. No obstante, la experiencia clínica indicaque no deben esperarse efectos perjudicialesdurante el embarazo, en el feto ni en el recién naci-do. Las inmunoglobulinas son excretadas a la lechey pueden contribuir a la transmisión de anticuer-pos protectores al recién nacido.

Precauciones antes de la administración(31)

Solicitar analítica con hemograma, coagulación ybioquímica con glucemia y perfil renal.

En la actualidad existen 4 preparados de inmu-noglobulinas endovenosas humanas aptas para suuso en enfermedades autoinmunes. Se diferencianen el contenido de Ig A, aditivos, carga osmótica,carga ácida y concentración (Tabla 15). En pacien-tes diabéticos es conveniente evitar aquellas concontenido alto en glucosa. En pacientes con insufi-ciencia renal hay que considerar la interrupción deltratamiento, o, en caso contrario se evitarán las for-mulaciones con pH ácido o carga osmótica elevada,en especial las que contienen sacarosa como exci-piente. Se debe evitar el uso concomitante de diu-réticos de asa.

En pacientes con enfermedades cerebrovascula-res, enfermedades cardiovasculares u otros facto-res de riesgo vascular, deberemos de administrarlas inmunoglobulinas con precaución, especial-mente si se utilizan a dosis elevadas, debido al

Endobulin® Flebogamma® Gammagard® Octagamocta®IgA 0.038 mg/ml ≤ 0.05 mg/ml ≤ 0.0022 mg/ml ≤ 0.1 mg/ml

Aditivos Glucosa D-sorbitol glucosa maltosa

pH 6,9 5,4 6,5 n/d

Osmolar. 389 mOsm/kg 311 mOsm/kg 606 mOsm/kg n/d

Concentr. 5% 5% 5%/10% 5%

Tabla 15: Inmunoglobulinas intravenosas


511

incremento potencial de la viscosidad del plasma.Es conveniente medir la viscosidad sanguínea enpacientes de riesgo.

Cuando se administran medicamentos deriva-dos de sangre o plasma humanos, no se puede des-cartar por completo la posibilidad de transmisiónde enfermedades infecciosas. Esto también es apli-cable a los patógenos de naturaleza desconocidahasta la fecha.

Algunos efectos adversos pueden aparecer conmayor frecuencia en pacientes que reciben inmu-noglobulina humana por primera vez, o en casospoco frecuentes, cuando se cambia de marcacomercial o cuando se ha interrumpido el trata-miento durante más de ocho semanas.

Forma de administración(7)

• Solución a temperatura ambiente o corporalal aplicarse. No se debe mezclar con otrosproductos.

• Hidratación adecuada de todos los pacientesantes de iniciar la perfusión. Administrar antihis-tamínicos por vía parenteral como profilaxis dereacciones alérgicas.

• Al inicio de la perfusión (30 minutos), se reco-mienda monitorizar la tensión arterial, fre-cuencia respiratoria, diuresis y los niveles decreatinina.

• Se recomienda indicar el nombre y el número delote del producto para mantener un vínculo entreel paciente y el lote del producto.

• Algunos efectos adversos pueden aparecer conmayor frecuencia con una velocidad de perfu-sión elevada. Por ello, inicialmente es recomen-dable una velocidad de perfusión de 0,6-1,2ml/kg/hora durante los primeros 30 minutos. Siel paciente la tolera bien, se pueden realizarincrementos graduales hasta un máximo de 2,4ml/kg/hora.

– Enfermedad de Kawasaki: la dosis recomendada esde 1,6-2,0 g/kg dividida en 2 - 5 días o 2,0 g/kg enuna dosis única. Los pacientes deben recibir trata-miento concomitante con ácido acetilsalicílico.

– Resto de enfermedades autoinmunes reumatológi-cas: se administran en pulsos mensuales, cada 21-28 días, en dosis que oscilan entre los 0,4g/Kg/día durante 5 días y 1 g/Kg/día en 2 días(32).

Precauciones tras la administraciónEs conveniente la monitorización delos potencialesefectos adversos hasta 1 hora después de la infu-sión en los pacientes que reciben la primera dosis.El resto de pacientes deben ser observados almenos 20 minutos tras la administración. La diure-

sis y los niveles séricos de creatinina deben valo-rarse los días siguientes a la perfusión.

Vacunas de virus vivos atenuadosLa administración de inmunoglobulinas endoveno-sas puede disminuir la eficacia de vacunas convirus vivos atenuados, tales como sarampión, rubé-ola, paperas y varicela. Por tanto, este tipo de vacu-nación se debe evitar durante el período compren-dido entre 2 semanas antes y 3 meses después desu administración.

Interferencias con pruebas serológicasTras la inyección de inmunoglobulinas pueden apa-recer falsos resultados positivos en pruebas seroló-gicas o test de Coombs, debido al incremento tran-sitorio de varios anticuerpos transmitidos pasiva-mente a la sangre del paciente.

Efectos secundarios(7)

Reacciones sistémicasOcasionalmente pueden presentarse reaccionessistémicas (fiebre, escalofríos, cefalea, disnea,mialgias, taquicardia, hipertensión, hipotensión,nauseas, vómitos, dolor lumbar). Se tratan con anti-histamínicos endovenosos y/o corticoides endove-nosos y/o antipiréticos.

Síntomas cardiovascularesCon muy poca frecuencia se han observado reac-ciones tromboembólicas tales como infarto de mio-cardio, ataque cardíaco, ictus, embolia pulmonar,trombosis venosa profunda.

También han sido observados casos de meningi-tis aséptica reversible, anemia hemolítica/hemóli-sis reversible, incremento de transaminasas hepáti-cas y casos poco frecuentes de reacciones cutáneaspasajeras, a menudo de tipo eczematoso.

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