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Psiq Biol. 2012;19(3):84–94

Psiquiatría Biológica

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evisión

sicoestimulantes y potenciadores cognitivos: corteza prefrontal, catecolaminas trastorno por déficit de atención/hiperactividad�

raig W. Berridge ∗ y David M. Devilbissepartment of Psychology, University of Wisconsin, Madison, Wisconsin, Estados Unidos

nformación del artículo

alabras clave:rastorno por déficit detención/hiperactividadogniciónopaminaoradrenalinaorteza prefrontalstimulantes

r e s u m e n

Los psicoestimulantes ejercen acciones que se caracterizan por calmar la conducta y potenciar la funcióncognitiva en el tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH). En contra de loque plantearon las opiniones iniciales al respecto, una amplia investigación ha demostrado que estasacciones no se dan de manera específica tan solo en el TDAH. Concretamente, cuando se administran endosis bajas y clínicamente relevantes, los psicoestimulantes mejoran diversos procesos conductuales ycognitivos que dependen de la corteza prefrontal (CPF) en los individuos con o sin TDAH. A pesar del usoclínico realizado desde hace mucho tiempo de estos fármacos, tan solo recientemente han empezado aestudiarse los mecanismos neurales que subyacen en sus acciones de potenciación cognitiva/terapéuticas.A dosis conductualmente activadoras, los psicoestimulantes producen aumentos notables y generalizadosde los niveles extracelulares de catecolaminas cerebrales. En cambio, las dosis de potenciación cognitivade los psicoestimulantes ejercen acciones restringidas regionalmente, con elevación de los niveles decatecolaminas extracelulares y una potenciación del procesamiento de senales neuronales que se dande forma preferente en la CPF. Existen otras evidencias que sugieren un papel predominante de losreceptores �2 y D1 de la CPF en las acciones conductuales y electrofisiológicas de los psicoestimulantesadministrados en dosis bajas. Estas y otras observaciones indican el papel clave de las catecolaminas dela CPF en las acciones de potenciación cognitiva y terapéuticas de los psicoestimulantes, así como deotros fármacos empleados en el tratamiento del TDAH. Esta información puede ser de especial interéspara el desarrollo de nuevos tratamientos farmacológicos para el TDAH y otros trastornos asociados a ladesregulación de la CPF.

© 2012 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Psychostimulants as cognitive enhancers: the prefrontal cortex,catecholamines, and attention-deficit/hyperactivity disorder

eywords:ttention-deficit/hyperactivity disorderognitionopamineorepinephrinerefrontal cortextimulants

a b s t r a c t

Psychostimulants exert behavioral-calming and cognition-enhancing actions in the treatment ofattention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Contrary to early views, extensive research demons-trates that these actions are not unique to ADHD. Specifically, when administered at low and clinicallyrelevant doses, psychostimulants improve a variety of behavioral and cognitive processes dependent onthe prefrontal cortex (PFC) in subjects with and without ADHD. Despite the longstanding clinical use ofthese drugs, the neural mechanisms underlying their cognition-enhancing/therapeutic actions have onlyrecently begun to be examined. At behaviorally activating doses, psychostimulants produce large andwidespread increases in extracellular levels of brain catecholamines. In contrast, cognition-enhancingdoses of psychostimulants exert regionally restricted actions, elevating extracellular catecholamine levels

and enhancing neuronal signal processing preferentially within the PFC. Additional evidence suggests aprominent role of PFC alpha-2 and D1 receptors in the behavioral and electrophysiological actions oflow-dose psychostimulants. Thin the cognition-enhancing anin the treatment of ADHD. Thipharmacological treatments fo

� Este artículo ha sido previamente publicado en Biol Psychiatry. 2011;69(12):e101-11∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: berridge@wisc.edu (C.W. Berridge).

134-5934/$ – see front matter © 2012 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservadottp://dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2012.07.001

ese and other observations indicate a pivotal role of PFC catecholaminesd therapeutic actions of psychostimulants, as well as other drugs useds information may be particularly relevant for the development of novelr ADHD and other conditions associated with PFC dysregulation.

© 2012 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

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C.W. Berridge, D.M. Devilbiss / Ps

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Figura 1. Los psicoestimulantes en dosis bajas provocan una modulación depen-diente de la dosis, en forma de U invertida, de la conducta dependiente de la cortezaprefrontal. Se muestran los efectos de diversas dosis de metilfenidato administradopor vía intraperitoneal sobre el rendimiento en una tarea de respuesta retardadade memoria operativa espacial. El metilfenidato mejora el rendimiento en esa tareacuando se administra a dosis que producen concentraciones plasmáticas similares yclínicamente relevantes (0,5 mg/kg; por vía oral). A dosis superiores se produce undeterioro del rendimiento, con una curva de dosis-respuesta en forma de U invertida.En esta tarea, los animales fueron recompensados (pedazo de chocolate) por entraren la rama de un laberinto en T en el que no habían entrado en la prueba previa. Entrelas pruebas, los animales permanecieron en una caja de inicio durante un periodode tiempo (rango = 10-120 s) que se ajustó de manera que la exactitud basal fueradel 70 al 80%. El rendimiento basal se definió como la media del rendimiento en los2 días inmediatamente anteriores a la prueba del fármaco. Se observó una facilita-ción similar del rendimiento en esta tarea con la administración oral de una dosis demetilfenidato con efectos de potenciación cognitiva que producía concentracionesplasmáticas comparables a las observadas con la administración intraperitoneal de0,5 mg/kg del fármaco (2,0 mg/kg). Los datos corresponden a la media (± EEM) delrtB

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endimiento en las 10 pruebas realizadas, expresados como porcentaje de respues-as correctas. *p < 0,01 respecto al rendimiento basal. (Reproducido de Devilbiss yerridge6, Copyright 2008, con permiso de Elsevier; véase también Berridge et al.21)

ntroducción

Los psicoestimulantes son una clase de fármacos que se asocianon gran frecuencia a acciones potentes de activación cognitiva yonductual, a la vez que tienen un potencial de abuso importante1-6.o obstante, estos fármacos, en especial el metilfenidato y la anfe-

amina, se utilizan ampliamente para calmar la conducta y mejorara función cognitiva en ninos, adolescentes y adultos con trastornoor déficit de atención/hiperactividad (TDAH)7-13. Inicialmente seensó que estas acciones aparentemente contradictorias de los psi-oestimulantes reflejaban efectos específicos y paradójicos en losndividuos con TDAH. Sin embargo, trabajos posteriores demos-raron de manera inequívoca que las acciones de potenciaciónognitiva y tranquilización de la conducta ejercidas por los psi-oestimulantes no se limitan al TDAH. Así, cuando se administrann dosis bajas y clínicamente relevantes, los psicoestimulantesejoran los procesos conductuales y cognitivos dependientes de

a corteza prefrontal (CPF) en los individuos con o sin TDAH14-18.demás, estas acciones no son especificas para el ser humano, ye han documentado también en animales normales cuando sees administran dosis clínicamente relevantes (es decir, dosis queroducen concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes)fig. 1)5,6,19-22. Las acciones cognitivas/terapéuticas de los psicoes-imulantes en dosis bajas se han observado de forma aguda, sinna tolerancia pronunciada ni una sensibilización asociadas a unratamiento prolongado8,23, excepto en lo indicado por Swan-on y Volkow19. La capacidad de los psicoestimulantes en dosisajas de mejorar la función dependiente de la CPF concuerda con

as evidencias que indican que el TDAH se asocia a una desre-ulación de los circuitos frontoestriados (véanse las revisionesorrespondientes24-29).

Consideradas conjuntamente, estas observaciones indican queos psicoestimulantes ejercen efectos conductuales y cognitivosiversos, dentro de un amplio rango de dosis, de tal manera que lasosis bajas y clínicamente relevantes facilitan la conducta/función

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cognitiva dependiente de la CPF. Las acciones de potenciación cog-nitiva de los psicoestimulantes en dosis bajas han sido reconocidasrecientemente por la población general, con lo que se ha producidoun uso creciente de estos fármacos dentro y fuera de los campusuniversitarios para mejorar los resultados académicos y del trabajopor parte de personas que no padecen TDAH30-32. Consideradasconjuntamente, estas observaciones indican que no es necesario unmodelo animal del TDAH para examinar los mecanismos neuralesinvolucrados en los efectos cognitivos/terapéuticos de los estimu-lantes en dosis bajas. No se trata de una ventaja trivial, ya que lamayor parte de modelos animales de la psicopatología adolecen deun alto grado de incertidumbre respecto al grado en el que modeli-zan la neurobiología de un trastorno, a pesar de que imiten ciertascaracterísticas conductuales del mismo.

Acciones neuroquímicas de los psicoestimulantes en dosisbajas: dianas preferentes de las catecolaminas de la cortezaprefrontal

Las dosis bajas y clínicamente relevantes de estimulantes ejer-cen acciones conductuales que son cualitativamente diferentesde las producidas por las dosis más altas y activadoras de laconducta. A dosis más altas, los psicoestimulantes bloquean larecaptación de noradrenalina (NA) y dopamina (DA), aumentandode manera potente los niveles extracelulares de estos neurotrans-misores ampliamente distribuidos en todo el cerebro33,34. Algunosestimulantes, en especial la anfetamina, estimulan también acti-vamente la salida de DA de las células, acción esta que se creeque comporta la entrada del fármaco en las terminaciones de DAy una inversión de la acción del transportador de DA35. La anfe-tamina también puede estimular la salida de NA de las células,aunque esto solamente ocurre a dosis bastante altas y clínicamenteinapropiadas36. Por último, la anfetamina puede bloquear tambiénla recaptación de serotonina; sin embargo, también esto se pro-duce únicamente a dosis relativamente altas y activadoras de laconducta34. A diferencia de lo que sucede con la anfetamina, elmetilfenidato actúa tan solo bloqueando la recaptación de NA yDA, sin inhibir la recaptación de serotonina ni estimular la salidade NA o de DA37.

En comparación con lo que ocurre con las dosis más altas depsicoestimulantes, se conoce mucho menos acerca de la neurobio-logía de las dosis de psicoestimulantes potenciadoras de la funcióncognitiva. Sin embargo, las acciones neuroquímicas de los psi-coestimulantes que se han comentado indican que los efectos depotenciación cognitiva de estos fármacos en dosis bajas no depen-den de su capacidad de bloquear la recaptación de serotonina nide estimular activamente la salida de catecolaminas de las células.Además, estudios recientes de microdiálisis indican que las dosisbajas y clínicamente relevantes de estos fármacos producen unaelevación preferente de los niveles de NA y DA extracelulares enla CPF. Así, en la rata, las dosis de metilfenidato que dan lugar aconcentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y mejoran lafunción conductual dependiente de la CPF (fig. 1) producen aumen-tos notables de los niveles extracelulares de NA y DA en la CPF,al tiempo que ejercen efectos sustancialmente menores sobre losniveles de DA en el núcleo accumbens y los niveles de NA en el áreaseptal medial (fig. 2)20,21,38,39. Esta acción preferente de las cateco-laminas en la CPF se observa con la administración tanto oral comointraperitoneal de metilfenidato, siempre que se ajuste la dosis paraproducir concentraciones plasmáticas similares21. Además, tanto

en el hipocampo como en la corteza somatosensorial, estas mis-mas dosis de metilfenidato elevan los niveles de NA de manerasimilar a lo observado en el área septal medial y muy por debajo delo observado en la CPF20,38,39.

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Figura 2. Las dosis con efectos de potenciación cognitiva metilfenidato (MPH)aumentan la noradrenalina (NA) y la dopamina (DA) extracelulares preferentementeen la corteza prefrontal (CPF). Se muestran los efectos de una dosis de MPH conefectos de potenciación cognitiva que produce concentraciones plasmáticas máxi-mas clínicamente relevantes (0,5 mg/kg, por vía intraperitoneal) sobre los nivelesextracelulares de NA y DA en la CPF, NA en el área septal medial, y DA en el cen-tro del núcleo accumbens. Los datos corresponden a una media de 2 muestras de15 min obtenidas a los 15 a 45 min del tratamiento con el fármaco y se expresanen forma de porcentaje respecto al tratamiento con el vehículo. A esta dosis, MPHprodujo un aumento tan solo modesto (≈ 30%) de los niveles de NA y DA fuera dela CPF. En cambio, en la CPF, esta dosis de MPH produjo un aumento sustancial-mente superior de los niveles de NA y DA. Además, el aumento de los niveles deNA en la CPF (≈ 200%) fue significativamente superior al observado para la DA en laCPF (≈ 85%). Se observó un patrón de efectos similar con la administración oral deuna dosis de MPH con efectos de potenciación cognitiva (2,0 mg/kg) que producíaconcentraciones plasmáticas comparables a las observadas con la administraciónintraperitoneal de 0,5 mg/kg de MPH. *p < 0,001 respecto a la NA en el área septalmdN

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edial; +p < 0,001 respecto a la DA en la CPF; #p < 0,05 respecto a la DA en el centroel núcleo accumbens. ACC, centro del núcleo accumbens; MSA, área septal medial;A, noradrenalina. (Datos tomados de Berridge et al.21)

Globalmente, estas observaciones indican una potenciación dea sensibilidad de las catecolaminas de la CPF a las dosis con efectose potenciación cognitiva de los psicoestimulantes. Esta sensibili-ad preferente de la NA y la DA de la CPF a los estimulantes en dosisajas puede tener relación con unos niveles bajos del transporta-or de DA (DAT) en la CPF, junto con la capacidad del transportadore NA (NET) de eliminar la NA y DA extracelulares40,41. Así, dada laompetencia que se establece entre NA y DA por la unión al NET, losumentos de NA darán lugar a que se una al NET menor cantidad deA, con lo que se producirá un aumento de los niveles de DA extra-elulares. Y a la inversa, los aumentos de la DA extracelular daránugar a una mayor competencia por la fijación de la NA al NET, cono que se producirá una elevación de los niveles de NA.

Actúan los psicoestimulantes en la corteza prefrontalotenciando la función cognitiva?

Los efectos neuroquímicos de los psicoestimulantes en dosisajas sugieren que la CPF puede ser un lugar de acción importanteara los efectos de potenciación cognitiva de estos fármacos. Enonsonancia con esta hipótesis, los estudios que se están realizandondican que la perfusión directa de metilfenidato (0,15-0,5 �g/00 ml, pero no 2,0 �g) en los subcampos perilímbicos dorsa-

es/cíngulo anterior dorsal de la CPF medial de la rata mejora elendimiento de la memoria operativa espacial, de manera compara-le a lo observado con la administración sistémica (R.C. Spencer, B.S.

C.W. Berridge, Ph.D., observaciones no publicadas). Aun siendoreliminares, estas observaciones sugieren que la acción en la CPFs suficiente para las acciones de potenciación cognitiva de los psi-oestimulantes.

Aunque la CPF parece ser el principal lugar de acción paraos efectos de potenciación cognitiva/terapéuticos de los psicoes-imulantes en dosis bajas, las acciones que se producen fuerae la CPF pueden contribuir a producir los efectos conductuales/

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cognitivos de esos fármacos. De hecho, el aumento del 25 a 50% delos niveles de catecolaminas observado fuera de la CPF con la admi-nistración de psicoestimulantes en dosis bajas es probablementesignificativo desde el punto de vista fisiológico y conductual. Dadoque el papel propuesto para los circuitos frontoestriados afectatanto a la función cognitiva superior como a la fisiopatología delTDAH42-46, es muy posible que el aumento de la neurotransmi-sión de DA en determinadas regiones del estriado pueda contribuira producir los efectos conductuales de los estimulantes en dosisbajas. Las técnicas de imagen de tomografía de emisión de positro-nes aplicadas en el ser humano indican que las dosis clínicamenterelevantes de metilfenidato dan lugar a una ocupación del DAT enel núcleo accumbens47, lo cual concuerda con los resultados obte-nidos en los estudios de microdiálisis (véase antes). La sensibilidadactual limitada de la tomografía de emisión de positrones no per-mite obtener imágenes de la ocupación del DAT o el NET en la CPFni en otras localizaciones corticales. Sin embargo, los estudios demicrodiálisis que se han comentado antes sugieren que las dosisclínicamente relevantes de metilfenidato producirán una mayorocupación de los DAT y los NET en la CPF en comparación con lo queocurre en el núcleo accumbens y en otras regiones subcorticales ycorticales.

Aunque el metilfenidato puede actuar fuera de la CPF y produciracciones terapéuticas/cognitivas, el hecho de que las dosis bajas deestimulantes causen tan solo aumentos modestos de la salida deNA/DA de las células en las áreas asociadas a la activación motorainducida por los estimulantes (p. ej., núcleo accumbens)48-51 y enla activación (p. ej., septo medial)52,53 aporta una explicación paracomprender por qué las dosis bajas de estos fármacos carecen de losefectos de activación de la conducta y potenciación de la activaciónque se asocian de manera característica a los psicoestimulantes.Además, el hecho de que los estimulantes en dosis bajas ejercentan solo una influencia modesta en los circuitos que se cree quesubyacen en la tendencia al abuso de estos fármacos (es decir, DAen el núcleo accumbens)49,50 concuerda con la evidencia que indicaque los estimulantes en dosis bajas no elevan —y de hecho puedenreducir— la tendencia al abuso de sustancias en las poblaciones conTDAH54,55.

Acciones moduladoras de los psicoestimulantes en dosisbajas sobre la descarga neuronal noradrenérgica:preservación de la descarga fásica

El locus coeruleus (LC) constituye el único origen de NA para lacorteza cerebral e interviene en diversos procesos conductuales ycognitivos dependientes de la CPF, como la atención, la memoriaoperativa y la toma de decisiones17,56-58. Las neuronas del LCmuestran una forma de descarga espontánea o tónica y una formade descarga evocada o fásica. La frecuencia de descarga tónica estárelacionada causalmente con la activación/vigilia y la sensibilidadde los circuitos corticotalámicos a las senales sensoriales56,59.La descarga fásica del LC se observa en respuesta a estímulossensoriales relevantes desde el punto de vista conductual, y seasocia a la decisión/acción57, así como al procesamiento de lassenales sensoriales60,61. Las acciones supresoras de los estimu-lantes en dosis bajas sobre la descarga tónica del LC parece sersobrecompensada por las elevaciones de NA inducidas por losfármacos (fig. 2). Sin embargo, dado el papel que desempena ladescarga fásica del LC en la regulación de las acciones conductuales,los efectos conductuales/cognitivos de los estimulantes en dosisbajas podrían comportar acciones moduladoras de los patrones de

descarga fásica del LC.

En las ratas anestesiadas, las dosis altas de estimulantes causanuna supresión profunda de la descarga en el LC mediante la activa-ción de receptores �2 somatodendríticos62,63. En cambio, las dosis

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Figura 3. Las dosis con efectos de potenciación cognitiva de metilfenidato ejercenuna influencia modesta en la descarga tónica y fásica en el locus coeruleus (LC). Semuestran los efectos de dosis diversas de metilfenidato (administrado por vía intra-peritoneal) sobre la magnitud de la descarga fásica del LC en la rata anestesiada conhalotano. Las dosis examinadas incluyeron la dosis con efectos de potenciación cog-nitiva de 0,5 mg/kg. La descarga evocada se provocó con una estimulación eléctricabreve del pie. Para todos los tratamientos, se normalizaron los datos mediante elcálculo del porcentaje de cambio respecto a las condiciones existentes antes de laadministración del fármaco y la posterior expresión mediante el cambio respecto alo observado con el vehículo (solución salina). En el panel superior se presentan losefectos de metilfenidato en dosis bajas sobre la magnitud de la descarga fásica delLC, expresada como cambio respecto a lo observado con el tratamiento de soluciónsalina, para un intervalo de 15 min iniciado 15 min antes de la administración delfármaco (n = 60 presentaciones de estímulos). El metilfenidato produjo una dismi-nución dependiente de la dosis en la descarga fásica, que fue relativamente leve conla dosis de 0,5 mg/kg. En el panel inferior se presentan los efectos del metilfenidatosobre la relación senal-ruido de las respuestas fásicas (respecto a la descarga tónica).Dado que la supresión de la descarga fásica inducida por metilfenidato se asoció auna supresión de magnitud similar de la descarga tónica, el metilfenidato tuvo efec-tos mínimos sobre la relación senal-ruido para la descarga fásica, en especial conla dosis de 0,5 mg/kg. Se observaron efectos similares con la administración oral dems

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administración de metilfenidato a una dosis que produce aumen-

etilfenidato. *p < 0,05, **p < 0,01 respecto a los animales de control con soluciónalina. (Datos tomados de Devilbiss y Berridge64.)

ajas, con efectos de potenciación cognitiva, de metilfenidato tanolo producen una supresión modesta de la descarga tónica y fásicael LC en las ratas anestesiadas con halotano (fig. 3)64. Es impor-ante senalar que, a estos niveles de dosis más bajos, la proporciónenal-ruido para la descarga fásica frente a la tónica en el LC se man-iene en gran parte inalterada (fig. 3). La descarga fásica en el LC estáelacionada con la frecuencia de la descarga tónica, del tal maneraue tanto las frecuencias de descarga tónica bajas como las altas sesocian a respuestas fásicas débiles56. Así pues, es importante quen la rata anestesiada con halotano las frecuencias de descargasspontáneas de las neuronas del LC sean similares a las observa-

as en las ratas despiertas y tranquilas y que las neuronas del LCuestren una descarga fásica sólida ante episodios sensoriales no

ocivos64.

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La capacidad de los estimulantes en dosis bajas de preservar larelación senal-ruido de la descarga fásica del LC sugiere que todainformación transportada por una salva fásica de potenciales deacción superpuesta a una actividad de descarga espontánea se man-tiene en gran parte intacta. Dado el papel propuesto para la descargafásica del LC en la función conductual/cognitiva superior57, el hechode que los estimulantes en dosis bajas preserven la senalizaciónfásica del LC, medida con la relación senal-ruido, tiene probable-mente trascendencia desde el punto de vista conductual. Desde estaperspectiva, las acciones terapéuticas de los psicoestimulantes endosis bajas pueden no derivar directamente de modificaciones dela descarga fásica del LC sino estar relacionadas más bien con elhecho de que dejan en gran parte inalterada la senalización fásicadel LC.

Al considerar el posible impacto funcional de los cambios indu-cidos por los psicoestimulantes en las propiedades de la descargaen el LC, es preciso tener en cuenta varias cuestiones. En primerlugar, la función neuronal y conductual dependiente de la CPFpuede ser facilitada mediante manipulaciones farmacológicas rea-lizadas directamente en la CPF, como las perfusiones intra-CPF deagonistas de receptores de NA/DA (véase más adelante). Estas mani-pulaciones dan lugar a una activación sostenida de los receptoresde NA/DA sin que haya acciones directas sobre las neuronas delLC. Estas observaciones indican que la activación sostenida de losreceptores de NA de la CPF es suficiente para facilitar la conductadependiente de la CPF.

En segundo lugar, la transmisión mediante monoaminas en elinterior de la corteza parece tener 2 formas distintas: transmi-sión sináptica y neurotransmisión extrasináptica (o de volumen).Según el concepto tradicional de la transmisión sináptica, laliberación cuantal del neurotransmisor a partir de una termi-nación presináptica difunde en una distancia muy corta hastalos receptores situados en una región especializada de una neu-rona postsináptica (especialización postsináptica). Esta disposiciónproporciona una codificación temporal de alta fidelidad de lospotenciales de acción en la neurona postsináptica. Sin embargo,además de este tipo de neurotransmisión sináptica, la evidenciaanatómica indica que para la NA y otras monoaminas, una granparte de los lugares de liberación de neurotransmisores no estánen estrecha proximidad con las especializaciones postsinápticas.En este caso, el transmisor actúa de forma extrasináptica y en unlugar relativamente alejado del lugar de liberación65. Con la dis-tancia de difusión creciente, la concentración asociada a un bolode liberación del neurotransmisor se reduce a medida que la senalneuroquímica pasa a ser espacialmente más difusa. Así pues, la neu-rotransmisión extrasináptica no es apropiada para una transmisióntemporalmente precisa de las senales asociadas a una salva fásicade 2 o 3 potenciales de acción muy juntos del LC.

Los estudios de microdiálisis que se han descrito antes indi-can que los psicoestimulantes producen una elevación sostenidae importante de los niveles basales de NA en la CPF, junto conaumentos menores de la NA fuera de la CPF. Así pues, los cam-bios en las concentraciones de NA provocados por la secreciónfásica en el LC se superpondrán a las elevaciones de las concen-traciones basales de NA inducidas por el fármaco, cuya magnituddepende de la región. Por lo que respecta a la neurotransmisiónextrasináptica, parece probable que los aumentos de los nivelesde NA extrasináptica en la CPF relativamente grandes inducidospor los psicoestimulantes causen una mayor dilución/enmascarenla senalización de NA fásica asociada a la descarga fásica del LC.En consonancia con ello, recientes estudios voltamétricos reali-zados en la corteza somatosensorial ponen de manifiesto que la

tos relativamente grandes de los niveles de NA extracelular en estaregión (5,0 mg/kg) no aumenta las senales de NA fásicas y parecereducir, en cambio, la cantidad de NA liberada por pulso (B.M.

8 iss / Psiq Biol. 2012;19(3):84–94

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Figura 4. Las dosis con efectos de potenciación cognitiva de metilfenidato (MPH)aumentan preferentemente la capacidad de respuesta de las neuronas de la cortezaprefrontal (CPF). Se muestran los efectos de diversas dosis de MPH sobre la descargaespontánea y las respuestas evocadas excitatorias (provocadas con una estimula-ción eléctrica breve del hipocampo) en neuronas de la CPF en la rata despierta y conlibertad de movimiento. Las dosis examinadas incluyeron la dosis con efectos depotenciación cognitiva de 0,5 mg/kg. Todos los datos se expresan mediante el por-centaje de cambio respecto a la situación previa a la administración del fármaco. (A)La descarga espontánea de las neuronas de la CPF se vio afectada mínimamentepor las dosis bajas de MPH. (B) La descarga excitatoria evocada por el estímulodel hipocampo en las neuronas de la CPF mostró una facilitación/supresión dosis-dependiente en forma de U invertida. La facilitación máxima de las respuestas de laCPF a la estimulación hipocámpica se observó tras la dosis de 0,5 mg/kg. Una dosisde MPH activadora de la conducta (15,0 mg/kg) produjo una supresión de la activi-

8 C.W. Berridge, D.M. Devilb

illoughby, A. Khair, B.D. Waterhouse, K.A. Moxon; observacioneso publicadas [16 de junio de 2010]).

Por lo que respecta a la transmisión sináptica (que comportaa presencia de elementos presinápticos y postsinápticos yuxta-uestos), es posible que los estimulantes en dosis bajas activene manera comparable los niveles de NA basal (estimulada por

a descarga tónica del LC) y de NA fásica, dejando inalterada laelación entre estos 2 parámetros. A primera vista, cabría esperarue esto mantuviera la influencia funcional de la descarga fásica.in embargo, existen amplias evidencias que indican que la NAjerce acciones neuromoduladoras dependientes de la dosis y noonotónicas (p. ej., forma de U invertida), cuya naturaleza puede

epender, al menos en parte, del estado de actividad de la neu-ona postsináptica56,60,66. Así pues, las elevaciones de los nivelesasales de NA (y DA) inducidas por los fármacos podrán modifi-ar la sensibilidad de una neurona a las senales fásicas de NA, y elentido de este cambio podría ser tanto de aumento como de dismi-ución. Como alternativa, los estudios de microscopia electrónicaugieren que la mayoría de los DAT y NET ligados a la mem-rana no se asocian a contactos sinápticos tradicionales41,67. Seríae prever que una escasez de DAT/NET en la sinapsis redujera alínimo el impacto del bloqueo del DAT/NET en la magnitud de

as senales fásicas dentro de la hendidura sináptica (aunque, comoe ha comentado antes, las elevaciones tónicas de la NA/DA extra-elular pueden modificar la capacidad de respuesta de la neuronaostsináptica a estas senales fásicas).

Hay diversos modelos en los que se han examinado las posi-les consecuencias funcionales de la descarga fásica y tónica delC68-70. Sin embargo, para los fines del presente comentario bastaenalar que ninguno de ellos tiene en cuenta lo siguiente: a) las con-ribuciones de la neurotransmisión extrasináptica en comparaciónon la sináptica a las acciones conductuales de la descarga tónica yásica del LC; b) las acciones de los psicoestimulantes en dosis bajasobre los patrones de descarga tónica/fásica del LC que se produ-en de manera simultánea con acciones sobre la senalización deA tónica y fásica en los modos de neurotransmisión sináptico yxtrasináptico; y c) el diferente efecto de los estimulantes en dosisajas sobre los niveles/senalización de NA y DA en campos termi-ales de catecolaminas funcionalmente distintos (p. ej., CPF frente

regiones extra-CPF).

os psicoestimulantes en dosis bajas facilitan elrocesamiento de la senal neuronal en la corteza prefrontal

Las dosis con efectos de potenciación cognitiva de los psicoesti-ulantes producen aumentos relativamente grandes de los niveles

e NA y DA extracelulares en la CPF y modificaciones modestas dea descarga neuronal de catecolaminas espontánea y evocada. Poras razones senaladas anteriormente, la predicción de la influenciaeta de estas acciones sobre la función neuronal de la CPF resultaifícil. Para comprender mejor la forma en la que los psicoestimu-

antes en dosis bajas modulan las propiedades de descarga neuronaln la CPF, estudios recientes han examinado los efectos de las dosise metilfenidato con acciones de potenciación cognitiva sobre lactividad de descarga espontánea y evocada de las neuronas de laPF en ratas despiertas6. En estos estudios, la descarga evocada fuerovocada mediante la estimulación eléctrica del hipocampo ven-ral. Se observó que las dosis de metilfenidato causantes de unaotenciación cognitiva (0,5 mg/kg por vía intraperitoneal) aumen-an la capacidad de respuesta de las neuronas de la CPF a las senalesferentes, al tiempo que ejercen efectos mínimos sobre las fre-

uencias de descarga espontánea (fig. 4)6. Es importante senalarue los aumentos de la respuesta evocada inducidos por metilfeni-ato se observan tanto para las respuestas excitatorias como para

as inhibitorias. La capacidad de los estimulantes en dosis bajas de

dad evocada por el estímulo muy inferior a los niveles basales. *p < 0,05, **p < 0,01respecto al valor basal. (Datos tomados de Devilbiss y Berridge6.)

potenciar las senales aferentes tanto excitatorias como inhibito-rias concuerda con las acciones neuromoduladoras conocidas delas catecolaminas56 (véase más adelante).

En consonancia con la limitación regional de las acciones neu-roquímicas de metilfenidato en dosis bajas que se ha descrito antes(fig. 2), esta misma dosis de metilfenidato (0,5 mg/kg) no modificalas propiedades de descarga neuronal de las neuronas corticales defuera de la CPF (es decir, situadas en la corteza somatosensorial)6.A dosis modestamente superiores, que no mejoran la función cog-nitiva dependiente de la CPF (2,0 mg/kg), el metilfenidato dejade aumentar la capacidad de respuesta de las neuronas de laCPF pero no modifica el procesamiento de las senales neuronalessomatosensoriales39. A diferencia de lo que se observa con las dosisque tienen efectos de potenciación cognitiva, las dosis de metilfe-nidato altas y activadoras de la conducta (15 mg/kg) producen unasupresión profunda de la descarga evocada (≈ 80%) junto con unasupresión modesta de la descarga espontánea (≈ 20%) de las neuro-

6

nas de la CPF (fig. 4) . En consecuencia, a nivel de una sola neurona,el metilfenidato en dosis bajas provoca una facilitación dependientede la dosis, en forma de U invertida, de la respuesta evocada de lasneuronas de la CPF. La naturaleza de esta curva dosis-respuesta en

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C.W. Berridge, D.M. Devilb

orma de U invertida es en gran parte paralela a las acciones depen-ientes de la dosis de este fármaco sobre la conducta dependientee la CPF (fig. 1 frente a fig. 4).

La evidencia existente indica que la conducta de nivel supe-ior depende de la actividad de grandes conjuntos de neuronas.sí pues, en última instancia es importante conocer las accionesoduladoras de los estimulantes en dosis bajas a nivel de un con-

unto de neuronas. Existen observaciones limitadas que sugierenue las dosis de psicoestimulantes con efectos de potenciaciónognitiva modulan la actividad de conjuntos de neuronas de laPF de una forma que no puede predecirse únicamente a partire las acciones observadas a nivel de una sola neurona. Concre-amente, en los estudios electrofisiológicos que se han descritontes se analizó la actividad de descarga de múltiples neuronase la CPF registrada simultáneamente, utilizando para ello análisise componentes principales. Estos análisis pusieron de manifiestoue las dosis de metilfenidato causantes de efectos de potenciaciónognitiva aumentan la representación dominante de los impulsosferentes en la CPF, medida con el primer componente principal,l tiempo que reducen los patrones dimensionales superiores dea actividad distribuida (segundo componente principal)6. Estascciones a nivel de conjuntos neuronales siguen también una curvae dosis-respuesta en forma de U invertida, similar a la obser-ada a nivel de una sola neurona. Estas observaciones aportan unavidencia de tipo prueba de principio respecto a que las accio-es de potenciación cognitiva de los psicoestimulantes puedenomportar alteraciones de la codificación neural que está incluidan la actividad de descarga de una población de neuronas de laPF.

Consideradas conjuntamente, estas observaciones sugieren queos efectos cognitivos/terapéuticos de los psicoestimulantes enosis bajas comportan una facilitación de las capacidades de pro-esamiento de senal de las neuronas de la CPF y los conjuntoseuronales de la CPF, lo cual puede causar un sesgo de las respues-as neuronales hacia la información más potente y más destacada.n cambio, los efectos de deterioro de la función cognitiva de losstimulantes en dosis altas comportan probablemente una reduc-ión potente de las capacidades de procesamiento de la senal deas neuronas de la CPF. En consonancia con estas observaciones, losstudios realizados con técnicas de imagen ponen de manifiestoue las dosis de estimulantes con efectos de potenciación cognitivaumentan la actividad relacionada con la tarea en la CPF de los indi-iduos normales y los pacientes con TDAH, mientras que las dosisausantes de un deterioro cognitivo producen una supresión de lactividad en la CPF16,71,72.

os potenciadores cognitivos no estimulantes utilizados enl trastorno por déficit de atención/hiperactividadumentan también la neurotransmisión por catecolaminasn la corteza prefrontal

Se ha demostrado la eficacia de diversas clases de fármacosn el tratamiento del TDAH. Entre ellas se encuentran los inhibi-ores selectivos de la recaptación de NA (tanto antidepresivosricíclicos como compuestos no tricíclicos), los agonistas �2 yos inhibidores de la monoaminooxidasa. La comparación de lascciones neurobiológicas de estos fármacos con las de los psicoes-imulantes aporta una información importante para comprender

ejor los mecanismos neurales/farmacológicos clave que con-ribuyen a producir las acciones cognitivas/terapéuticas de los

ratamientos relacionados con el TDAH. Esta información debe-ía resultar útil para el desarrollo de nuevos tratamientos paral TDAH y/u otros trastornos asociados a la disfunción de laPF.

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Antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptaciónde NA

De manera similar a lo que ocurre con los psicoestimulantes, losantidepresivos tricíclicos son eficaces en el tratamiento del TDAH73.Como clase, estos fármacos bloquean la recaptación de monoami-nas, en especial la NA y la serotonina74. Sin embargo, entre losdiversos fármacos que forman esta clase existen diferencias deselectividad para diferentes transportadores de monoaminas. Porejemplo, mientras que la imipramina muestra una unión de altaafinidad con los transportadores de serotonina y de NA, la desipra-mina y la nortriptilina son muy selectivos para el transportador deNA75. Es importante senalar que tanto la desipramina como la nor-triptilina son eficaces en el tratamiento del TDAH76-80. Dado que losinhibidores selectivos de la recaptación de serotonina son inefica-ces en el tratamiento del TDAH73, estas observaciones sugieren quelas acciones terapéuticas de los antidepresivos tricíclicos afectan asu capacidad de bloquear la recaptación de NA.

Los antidepresivos tricíclicos se unen también y bloquean otrosdiversos receptores, como los noradrenérgicos �1, los colinérgicosy los histaminérgicos. Sin embargo, estas acciones se interpretanhabitualmente como elementos que contribuyen a producir el perfilde efectos secundarios de estos fármacos (p. ej., efectos anticolinér-gicos, cardiovasculares, sedantes)74,77,81. En consonancia con esteconcepto, en comparación con los demás antidepresivos tricíclicos,la desipramina muestra una menor afinidad por muchos de estosreceptores y se asocia a un perfil inferior de efectos secundarios,sin que se reduzca su eficacia en el tratamiento del TDAH73,76,77,82.

La atomoxetina es un bloqueante selectivo de la recaptación deNA no tricíclico. Al igual que la desipramina y la nortriptilina, laatomoxetina es eficaz en el tratamiento del TDAH13,83,84. A dife-rencia de los compuestos tricíclicos, la atomoxetina muestra unamenor afinidad por los receptores de neurotransmisores y, portanto, carece en gran parte de los efectos secundarios propios de lostricíclicos81,85. De manera similar a lo que ocurre con los psicoesti-mulantes, las acciones cognitivas/conductuales de la atomoxetinano se limitan al TDAH y se han documentado en individuos norma-les y también en animales86,87.

A pesar de la selectividad de la desipramina y la atomoxetinapor el NET (respecto a otros transportadores de monoaminas), estoscompuestos elevan de todos modos los niveles extracelulares tantode NA como de DA en la CPF, mientras que tienen efectos mínimossobre los niveles de DA fuera de la CPF (al menos en las regionescon densidades bajas de fibras de NA)40,88. Se ha propuesto que lacapacidad de estos bloqueantes selectivos de la recaptación de NAde aumentar los niveles tanto de NA como de DA en la CPF reflejael hecho de que el NET desempena un papel prominente en la eli-minación de la DA en la CPF (véase antes)40,89,90. Sin embargo, elhecho de que los estimulantes se describan habitualmente comomás eficaces en el tratamiento del TDAH y el que los estimulan-tes bloqueen la recaptación tanto de NA como de DA indica que elbloqueo de la recaptación de DA y la consiguiente elevación de lasconcentraciones de DA fuera de la CPF (aun siendo modesta) con-tribuyen probablemente a producir las acciones terapéuticas de lospsicoestimulantes.

Agonistas ˛2

La NA actúa en 3 familias de receptores adrenérgicos, los recep-tores �1, �2 y �, cada uno de los cuales tiene múltiples subtipos. Deestas diversas familias de receptores de NA, los de tipo �2 muestranuna afinidad por la NA superior a la de los receptores �1 y �91. Tiene

especial relevancia para el presente comentario la existencia de 3subtipos conocidos de receptores adrenérgicos �2: �2A, �2B y �2C

92.Los agonistas �2 tienen una eficacia claramente documentada enel tratamiento del TDAH93 (véase más adelante un comentario más

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0 C.W. Berridge, D.M. Devilb

etallado al respecto). Al igual que ocurre con los psicoestimu-antes y los inhibidores selectivos de la recaptación de NA, estosármacos mejoran la conducta dependiente de la CPF en los indivi-uos normales y en los animales94-102. Las observaciones inicialesusieron de manifiesto que los receptores �2 están presentes pre-inápticamente en las terminaciones de NA, en donde actúan comoutorreceptores, reduciendo la frecuencia de descargas neuronalese NA y la liberación de NA. El hecho de que los agonistas �2 reduz-an los niveles de NA extracelulares mientras que los estimulantes

los inhibidores selectivos de la recaptación NA tienen el efectoontrario se consideró inicialmente difícil de reconciliar. Un avanceignificativo en el conocimiento de la función noradrenérgica fue elescubrimiento de que los receptores �2 se encuentran en localiza-iones tanto presinápticas como postsinápticas92. Además, existena amplia evidencia que demuestra que los receptores �2 post-inápticos de la CPF, y en especial los receptores �2A, fomentan launción cognitiva dependiente de la CPF, refuerzan los impulsosinápticos que llegan a las neuronas de la CPF y potencian la conec-ividad de la red prefrontal103, acciones similares a las observadason los psicoestimulantes en dosis bajas6. Así pues, la evidenciaxistente sugiere que las acciones terapéuticas y de potenciaciónognitiva de los agonistas �2 son consecuencia de su capacidad dectivar los receptores �2A postsinápticos (véase más adelante unomentario más detallado).

nhibidores de la monoaminooxidasa

Aunque se emplean menos ampliamente que las demás cla-es de fármacos antes comentadas, se ha demostrado que losnhibidores de la monoaminooxidasa son eficaces en el trata-

iento del TDAH73,104,105. Al inhibir la enzima monoaminooxidasa,stos fármacos dificultan la degradación de la NA, la DA y laerotonina, con lo que aumentan la neurotransmisión por catecola-inas/monoaminas. Se ha sugerido que las dosis bajas de deprenilo,

n inhibidor de la monoaminooxidasa-B, tienen un efecto redu-ido sobre la NA, en comparación con la DA y la serotonina74. Esnteresante senalar que se ha descrito también que las dosis bajase deprenilo son relativamente ineficaces en el tratamiento delDAH73,78,104,106. Aunque esto está en el terreno de la especulación,stas observaciones sugieren que la eficacia de los inhibidores deonoaminooxidasa puede estar correlacionada con su capacidad

e aumentar la neurotransmisión de NA.Los trabajos iniciales demostraron que la anfetamina inhibe

a monoaminooxidasa35. Dada la eficacia de los inhibidores deonoaminooxidasa en el TDAH, se propuso que una acción común

e los fármacos que son eficaces en el TDAH era la inhibición dea monoaminooxidasa107. Sin embargo, estudios posteriores hanndicado que la inhibición de la monoaminooxidasa inducida pora anfetamina solamente se produce a dosis relativamente eleva-as, inapropiadas para un uso clínico35. Además, el metilfenidatoo atraviesa la membrana celular y, por tanto, no puede acceder

la monoaminooxidasa. Así pues, es improbable que las accioneserapéuticas de los psicoestimulantes comporten una inhibición dea monoaminooxidasa.

as acciones conductuales y electrofisiológicas de lossicoestimulantes son similares a las acciones moduladorase las catecolaminas en la corteza prefrontal

Según lo revisado anteriormente en el presente artículo, existen amplio conjunto de evidencias que indican un importante papel

e las catecolaminas de la CPF en las acciones de potenciaciónognitiva/terapéuticas de los psicoestimulantes en dosis bajas ye otros fármacos empleados en el tratamiento del TDAH. Lascciones anatómicas, neuromoduladoras y conductuales de las

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catecolaminas en la CPF han sido intensamente estudiadas durantedécadas42,58,108. Aunque una revisión en profundidad de estacuestión va más allá del alcance del presente comentario, en esteapartado revisamos la evidencia que sugiere que los mecanismosde receptores contribuyen probablemente a producir las accio-nes de potenciación cognitiva y terapéuticas de los psicoestim-ulantes y otros fármacos relacionados con el TDAH.

Los núcleos del tronco encefálico con NA y DA envían eferentesque se distribuyen ampliamente por el sistema nervioso central109.En consonancia con sus sistemas de proyecciones difusas, se hademostrado que las catecolaminas modulan una amplia gama deprocesos conductuales y fisiológicos a través de acciones en diver-sos tipos de receptores56. La CPF contiene todas las familias dereceptores importantes para la NA (véase antes) y la DA, incluidoslos de las familias D1 (de la que forman parte los receptores D1 y D5)y D2 (de la que forman parte los receptores D2, D3 y D4)58,110. Debesenalarse que el receptor D4 actúa como receptor generalizado decatecolaminas, uniéndose tanto a la NA como a la DA111.

La NA y la DA ejercen una modulación dependiente de la dosis,en forma de U invertida, de la función dependiente de la CPF, de talmanera que un grado insuficiente (p. ej., somnolencia) o excesivo(p. ej., estrés) se asocian a un deterioro de la función dependientede la CPF112. La farmacología de la conducta dependiente de la CPFse ha estudiado muy detalladamente con el empleo de tareas dememoria operativa de respuesta tardía (similares a las emplea-das para caracterizar las acciones de potenciación cognitiva de lospsicoestimulantes en dosis bajas que se han revisado más arriba).Las características distintivas de estas tareas incluyen el uso deintervalos de retraso breves y una sensibilidad a los efectos debili-tantes de los factores de distracción y el estrés113. Tal como se harevisado antes en este mismo artículo, la estimulación de los recep-tores �2A presinápticos en la CPF fomenta el mejor rendimiento enestas tareas112,114. En cambio, la estimulación farmacológica de losreceptores �1 de la CPF produce un deterioro de tipo estrés, mien-tras que el bloqueo de los receptores �1 de la CPF previene el dete-rioro asociado al estrés en la realización de estas tareas112,115,116.

Sobre la base de estas y otras observaciones se ha planteado lahipótesis de que, a niveles inferiores de liberación de NA, intervie-nen receptores �2 postsinápticos de mayor afinidad que fomentanla función dependiente de la CPF, mientras que a niveles superioresde liberación de NA asociados al estrés, la menor afinidad de losreceptores �1 contribuye a producir el deterioro de la función de laCPF asociado al estrés112. La diferencia de activación de los recep-tores �2 postsinápticos respecto a los receptores �1 en distintosniveles de liberación de NA lleva a una modulación de la conductadependiente de la CPF en forma de U invertida. Existe una evidencialimitada que sugiere que hay acciones opuestas de los receptores�1 y �2 de la CPF sobre la conducta dependiente de la CPF, de talmanera que los receptores �1 se asocian a un deterioro y los recep-tores �2 se asocian a una mejora modesta de las tareas de memoriaoperativa de respuesta tardía117,118. La contribución neta de estasacciones opuestas de los receptores �1 y �2 a las alteraciones indu-cidas por los psicoestimulantes en la conducta dependiente de laCPF no está clara. En el caso de la DA, la modulación de la conductadependiente de la CPF en forma de U invertida comporta, en parte,acciones en forma de U invertida de los receptores D1, y una fre-cuencia de estimulación tanto alta como baja de los receptores D1de forma asociada al deterioro de la función de la CPF112,119.

Uno de los aspectos más intensamente estudiados de la neu-rofisiología de la CPF es la descarga sostenida que muestra unsubgrupo (aproximadamente un 30%) de neuronas de la CPFdurante la parte de retraso de las tareas de respuesta tardía120. En

la CPF dorsolateral de los monos, la descarga tardía muestra unamodulación espacial, de tal manera que las respuestas neuronalesmás grandes relacionadas con el retraso se observan con estímulosaplicados en una localización espacial limitada121. Desde un punto

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C.W. Berridge, D.M. Devilb

e vista anatómico, los receptores �2A y D1 parecen estar situadosn dendritas diferentes de las células piramidales de la CPF. Estaegregación anatómica de los receptores brinda la posibilidad deue estos 2 subtipos de receptores modulen de manera diferenteenales aferentes cualitativamente diferenciadas, originadas enoblaciones neuronales distintas103,122. De hecho, la evidencialectrofisiológica existente indica que la estimulación del receptor2A refuerza los estímulos conductualmente apropiados, con loue se intensifica la descarga tardía para estímulos situados en la

ocalización espacial preferida, mientras que la estimulación deleceptor D1 debilita los estímulos apropiados, con lo que reducea descarga tardía para los estímulos situados en localizacionesspaciales no preferidas112,119. Conjuntamente, estas accionesejoran las propiedades de modulación espacial de las neuronas

e la CPF. En cambio, la estimulación del receptor �1 o las frecuen-ias altas de estimulación del receptor D1 producen una supresióneneral de la actividad de la CPF neuronal, reduciendo por tantoas propiedades de modulación espacial103,116.

No todas las tareas dependientes de la CPF se deterioran cona activación de los receptores �1 de la CPF. Concretamente,n los roedores, el desplazamiento del conjunto de atenciónxtradimensional se ve facilitado por la perfusión intra-CPF degonistas de receptores �1

123. No obstante, los agonistas �2A semplean en el tratamiento del TDAH, y estos fármacos mejoranl rendimiento en tareas de alternancia retardada, pero no enas tareas de desplazamiento del conjunto de atención123. Asíues, existe un estrecho paralelismo entre la farmacología de lascciones de potenciación cognitiva y terapéuticas de los fármacosmpleados en el tratamiento del TDAH y la farmacología de lasareas de alternancia tardía en la memoria operativa, pero no enl desplazamiento del conjunto de atención. Consideradas conjun-amente, estas observaciones sugieren que, por lo que respecta aos estudios preclínicos centrados en la farmacología del TDAH, lasareas de alternancia retardada de la memoria operativa parecenn método de evaluación conductual más apropiado que las tarease desplazamiento del conjunto de atención.

n las acciones de potenciación cognitiva de losstimulantes en dosis bajas intervienen los receptores deoradrenalina �2 y los receptores de dopamina D1

La evidencia existente sugiere que las acciones de potencia-ión cognitiva de los psicoestimulantes en dosis bajas comportanumentos inducidos por el fármaco en la senalización en loseceptores �2 y D1 en la CPF. En consonancia con esta hipóte-is, la capacidad de las dosis bajas de metilfenidato de mejorara conducta dependiente de la CPF, medida con las tareas de res-uesta retardada, se impide con la administración sistémica dentagonistas �2 y D1 (en dosis que no influyen en la funciónognitiva basal)5. Estas observaciones sugieren que los efectose potenciación cognitiva de los psicoestimulantes en dosis bajasependen de los receptores tanto �2 como D1 situados en laPF.

Además, los datos preliminares indican que los antagonistas deeceptores de NA �2 y de receptores de DA D1 impiden la mejoranducida por la atomoxetina en la conducta dependiente de laPF124, de manera similar a lo observado con los psicoestimulantes.iene interés senalar que, aunque la mianserina, un antidepresivoetracíclico, actúa como inhibidor selectivo de la recaptación deA (respecto a otras monoaminas), este compuesto no es eficazn el tratamiento del TDAH125. Una diferencia importante entre la

ianserina y otros inhibidores selectivos de la recaptación de NA

tilizados para tratar el TDAH (desipramina, nortriptilina, atomo-etina) es que la mianserina actúa como antagonista �2 con unafinidad relativamente elevada, y por tanto bloquea los receptores

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�2A postsinápticos74. Globalmente, la evidencia existente indicaque las acciones terapéuticas/conductuales de los estimulantes endosis bajas y los bloqueantes selectivos de la recaptación de NAcomportan un aumento de la senalización en los receptores de NA�2 y los receptores de DA D1 en la CPF.

¿Actúan los psicoestimulantes sobre la etiología subyacenteen el trastorno por déficit de atención/hiperactividad?

La información revisada más arriba sugiere un papel prominentede la NA y la DA en la farmacología del TDAH. Esto se interpreta amenudo como indicativo de un papel de la NA y/o la DA en la etio-logía de este trastorno. Sin embargo, es importante senalar que lostratamientos pueden tener efectos terapéuticos aunque no vayandirigidos a los orígenes biológicos de un trastorno. Como se haindicado antes, las catecolaminas actúan como neuromodulado-res, modificando la sensibilidad de las neuronas frente a las senalesaferentes. La evidencia disponible sugiere que las acciones terapéu-ticas de los estimulantes en dosis bajas y de otros potenciadorescognitivos empleados en el tratamiento del TDAH comportan unamodulación inducida por el fármaco de los circuitos neuronales dela CPF que presentan una desregulación modesta, a través de accio-nes de los receptores de catecolaminas en la CPF. Teóricamente,esta acción podría darse incluso si la desregulación de la CPF seproduce como consecuencia de mecanismos independientes de lasenalización de catecolaminas. Por ejemplo, si el TDAH se asociaa una desregulación en conexiones de red de la CPF como conse-cuencia de un deterioro del desarrollo o de otros mecanismos, losreceptores �2A y D1 de la CPF podrían continuar facilitando el pro-cesamiento de la senal neuronal en la CPF y la conducta dependientede la CPF. Teniendo en cuenta esto, el hecho de que los estimulantessean eficaces en el tratamiento del TDAH no indica necesariamenteque el TDAH comporte una disfunción en la senalización de lascatecolaminas.

No obstante, dado que el TDAH tiene un elevado carácter here-ditario y los tratamientos farmacológicos para el TDAH potencianla neurotransmisión por catecolaminas, ha habido un notable inte-rés por determinar el grado en el que los genes relacionados conlas catecolaminas pueden contribuir a producir este trastorno.Numerosos estudios han identificado múltiples alelos de genesrelacionados con las catecolaminas que se asocian al TDAH, inclui-dos los de receptores de NA y DA, transportadores de DA y NA, y laenzima de síntesis de la NA, DA �-hidroxilasa126-128. Las lesionesgenéticas sufridas por la DA �-hidroxilasa tienen interés, ya quereducen la producción de NA y se han asociado a una mayor debi-lidad de la atención sostenida, un deterioro de la función ejecutivade la CPF y un aumento de la impulsividad129,130.

A pesar de estas asociaciones genéticas estadísticamente sig-nificativas con el TDAH, es importante senalar que, en general, lavarianza existente en este trastorno que se explica por cada unode estos genes es extremadamente baja, y a menudo no llega amás de unas pocas unidades porcentuales de la misma131. Ade-más, la evidencia existente sugiere que al menos algunos de estosgenes pueden actuar como genes modificadores, y por tanto modi-ficando en vez de impulsando el fenotipo conductual del TDAH132.Aunque estas consideraciones no descartan una intervención de losgenes relacionados con las catecolaminas en el TDAH, sí sugierenque, individualmente, la mayoría de estos genes es improbable quedesempenen un papel importante en la etiología del TDAH.

Síntesis y perspectivas futuras

Los psicoestimulantes en dosis bajas facilitan diversos procesosconductuales y cognitivos dependientes de la CPF. Estas accionesconductuales/cognitivas contrastan vivamente con los efectos de

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ctivación de la conducta y de deterioro cognitivo de las dosis másltas de esos fármacos. Es importante senalar que las propieda-es de potenciación cognitiva y de tranquilización de la conductaue tienen los psicoestimulantes en dosis bajas no están limitadasl TDAH: estos fármacos ejercen acciones similares en individuosormales y en los animales.

La investigación llevada a cabo en los últimos 10 anos haportado una perspectiva importante respecto a los mecanis-os neurobiológicos que respaldan las acciones de potenciación

ognitiva y terapéuticas de los psicoestimulantes en dosis bajas.ste trabajo indica que las dosis de psicoestimulantes con efectose potenciación cognitiva aumentan preferentemente los nivelesxtracelulares de catecolaminas en la CPF, al tiempo que preser-an la senalización fásica de las neuronas catecolaminérgicas. Laelectividad regional de las acciones neuroquímicas de los psicoes-imulantes en dosis bajas contrasta con las acciones generalizadase las dosis más altas y conductualmente activadoras de esosármacos. En dosis clínicamente relevantes, los psicoestimulan-es producen también una potenciación de la respuesta neuronal

senales aferentes dentro de la CPF que tiene una especificidadegional. Este efecto de facilitación con una especificidad regionalobre el procesamiento de la senal neuronal en la CPF contrasta conas acciones electrofisiológicas más generalizadas que se observanon las dosis moderadamente más altas, así como con la profundaupresión de la senalización neuronal en la CPF que se apreciaon las dosis altas de los psicoestimulantes. Estas observacionesugieren un papel prominente de las catecolaminas de la CPF enas acciones conductuales/terapéuticas de los psicoestimulantes enosis bajas. En consonancia con ello, las observaciones preliminaresugieren que la perfusión intra-CPF de psicoestimulantes en dosisajas facilita la conducta dependiente de la CPF de manera similar

lo que se observa con la administración sistémica.Existe una considerable evidencia que indica que las acciones de

otenciación cognitiva/terapéuticas de las dosis bajas de psicoesti-ulantes y otros fármacos utilizados para tratar el TDAH dependen

e los receptores D1 y/o �2 existentes en la CPF. Esto incluye laemejanza entre las acciones conductuales y electrofisiológicas deos estimulantes en dosis bajas y las acciones conductuales y elec-rofisiológicas de los receptores �2 y D1 postsinápticos de la CPF.demás, los efectos cognitivos/conductuales de los estimulantes enosis bajas son bloqueados por los antagonistas �2 y D1 adminis-rados de forma sistémica. Aunque ha habido una tendencia en laiteratura a resaltar el posible papel de la DA en las acciones tera-éuticas de los estimulantes en dosis bajas, la DA no es la dianarincipal de estos fármacos ni el único elemento que intervienen sus acciones cognitivas/conductuales. Globalmente, la eviden-ia existente indica claramente que las acciones de potenciaciónognitiva/terapéuticas de los psicoestimulantes en dosis bajas com-ortan un efecto sobre la NA y la DA en los receptores �2 y D1ostsinápticos en la CPF.

Existen semejanzas sustanciales entre las acciones conductua-es y neurobiológicas de los psicoestimulantes en dosis bajas ytras clases importantes de fármacos utilizados en el tratamientoel TDAH. Ello incluye la capacidad de los psicoestimulantes, los

nhibidores selectivos de la recaptación de NA (desipramina y ato-oxetina) y los agonistas �2 de mejorar la función dependiente de

a CPF en los pacientes con TDAH, así como en individuos normales en animales. Además, al igual que ocurre con los psicoestimulan-es, los inhibidores selectivos de la recaptación de NA provocan unumento de la NA y la DA en la CPF. Por último, en todas las clasesrincipales de fármacos utilizados en el tratamiento del TDAH, losfectos conductuales/cognitivos de estos medicamentos dependen

e los receptores D1 y/o �2.

A pesar del papel hipotético propuesto para la CPF en lascciones terapéuticas en el TDAH, los efectos de los fármacosuera de la CPF pueden ser, de todos modos, importantes para

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obtener un beneficio terapéutico/cognitivo máximo. Un mejorconocimiento de los neurocircuitos que intervienen en los efectoscognitivos/terapéuticos de los psicoestimulantes y otros fármacosempleados en el tratamiento del TDAH es una cuestión importanteque habrá de considerarse en futuros estudios.

Financiación

Este trabajo fue financiado por las subvenciones Public HealthService Grants, MH081843, DA000389, la National Science Foun-dation (NSF 0918555), los Wisconsin Institutes of Discovery y laUniversity of Wisconsin Graduate School.

Conflicto de intereses

El Dr. Berridge ha recibido pagos por consultoría de Shire Phar-maceuticals y Phase 2 Discovery y pagos por testimonio de expertode Teva Pharmaceutical, Activis, Aurobindo Pharmaceuticals, MylanPharmaceuticals y Apotex. El Dr. Devilbiss es el fundador de NexS-tep Biomarkers, LLC. NexStep Biomarkers no ha intervenido en modoalguno en la elaboración de este artículo ni en los estudios que sedescriben en él.

Bibliografía

1. Segal DS. Behavioral and neurochemical correlates of repeated d-amphetamineadministration. Adv Biochem Psychopharmacol. 1975;13:247–62.

2. Rebec GV, Bashore TR. Critical issues in assessing the behavioral effects ofamphetamine. Neurosci Biobehav Rev. 1984;8:153–9.

3. McGaughy J, Sarter M. Behavioral vigilance in rats: Task validation and effects ofage, amphetamine, and benzodiazepine receptor ligands. Psychopharmacology(Berl). 1995;117:340–57.

4. Berridge CW, Stalnaker TA. Relationship between low-dose amphetamine-induced arousal and extracellular norepinephrine and dopamine levels withinprefrontal cortex. Synapse. 2002;46:140–9.

5. Arnsten AFT, Dudley AG. Methylphenidate improves prefrontal cortical cog-nitive function through alpha2 adrenoceptor and dopamine-D1-receptoractions: Relevance to therapeutic effects in attention deficit hyperactivitydisorder. Behav Brain Funct. 2005;1:2.

6. Devilbiss DM, Berridge CW. Cognition-enhancing doses of methylphenidatepreferentially increase prefrontal cortex neuronal responsiveness. Biol Psy-chiatry. 2008;64:626–35.

7. Bradley C. The behavior of children receiving benzadrine. Am J Psychiatry.1937;94:577–85.

8. Greenhill LL. Clinical effects of stimulant medication in ADHD. En: Solanto MV,Arnsten AFT, Castellanos FX, editores. Stimulant Drugs and ADHD: Basic andClinical Neuroscience. NewYork: Oxford University Press; 2001. p. 31–71.

9. Hechtman L, Abikoff H, Klein RG, Weiss G, Respitz C, Kouri J, et al. Academicachievement and emotional status of children with ADHD treated with long-term methylphenidate and multimodal psychosocial treatment. J Am AcadChild Adolesc Psychiatry. 2004;43:812–9.

10. Scheffler RM, Brown TT, Fulton BD, Hinshaw SP, Levine P, Stone S.Positive association between attention-deficit/hyperactivity disorder medi-cation use and academic achievement during elementary school. Pediatrics.2009;123:1273–9.

11. Wender PH, Reimherr FW, Wood DR. Stimulant therapy of «adulthyperactivity». Arch Gen Psychiatry. 1985;42:840.

12. Abikoff H, Hechtman L, Klein RG, Gallagher R, Fleiss K, Etcovitch J, et al. Socialfunctioning in children with ADHD treated with long-term methylphenidateand multimodal psychosocial treatment. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry.2004;43:820–9.

13. Newcorn JH, Kratochvil CJ, Allen AJ, Casat CD, Ruff DD, Moore RJ, et al. Atomoxe-tine and osmotically released methylphenidate for the treatment of attentiondeficit hyperactivity disorder: Acute comparison and differential response. AmJ Psychiatry. 2008;165:721–30.

14. Rapoport JL, Buchsbaum MS, Weingartner H, Zahn TP, Ludlow C, MikkelsenEJ. Dextroamphetamine. Its cognitive and behavioural effects in normal andhyperactive boys and normal men. Arch Gen Psychiatry. 1980;37:933–43.

15. Vaidya CJ, Austin G, Kirkorian G, Ridlehuber HW, Desmond JE, Glover GH,et al. Selective effects of methylphenidate in attention deficit hyperactivitydisorder: A functional magnetic resonance study. Proc Natl Acad Sci U S A.1998;95:14494–9.

16. Mehta MA, Owen AM, Sahakian BJ, Mavaddat N, Pickard JD, Robbins TW.

Methylphenidate enhances working memory by modulating discrete frontaland parietal lobe regions in the human brain. J Neurosci. 2000;20:RC65.

17. Mehta MA, Sahakian BJ, Robbins TW. Comparative psychopharmacology ofmethylphenidate and related drugs in human volunteers, patients with ADHD,and experimental animals. En: Solanto MV, Arnsten AFT, Castellanos FX,

iss / Ps

C.W. Berridge, D.M. Devilb

editores. Stimulant Drugs and ADHD: Basic and Clinical Neuroscience. NewYork: Oxford University Press; 2001. p. 303–31.

18. Rapoport JL, Inoff-Germain G. Responses to methylphenidate in attention-deficit/hyperactivity disorder and normal children: Update 2002. J AttenDisord. 2002;6:S57–60.

19. Swanson J, Volkow N. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties ofMethylphenidate in Humans. New York: Oxford University Press; 2001.

20. Kuczenski R, Segal DS. Exposure of adolescent rats to oral methylphe-nidate: Preferential effects on extracellular norepinephrine and absenceof sensitization and cross-sensitization to methamphetamine. J Neurosci.2002;22:7264–71.

21. Berridge CW, Devilbiss DM, Andrzejewski ME, Arnsten AFT, Kelley AE, Sch-meichel B, et al. Methylphenidate preferentially increases catecholamineneurotransmission within the prefrontal cortex at low doses that enhancecognitive function. Biol Psychiatry. 2006;60:1111–20.

22. Zdrale A, Meier TB, Berridge CW, Populin LC. Effect of methylphenidate on mon-key prefrontal cortex-mediated behavior. Program No. 388. 18, NeuroscienceMeeting Planner. Washington, DC: Society for Neuroscience; 2008.

23. Solanto MV. Neuropsychopharmacological mechanisms of stimulant drugaction in attention-deficit hyperactivity disorder: A review and integration.Behav Brain Res. 1998;94:127–52.

24. Barkley RA, Biederman J. Toward a broader definition of the age-of-onset cri-terion for attention-deficit hyperactivity disorder. J Am Acad Child AdolescPsychiatry. 1997;36:1204–10.

25. Arnsten AF. Stimulants: Therapeutic actions in ADHD. Neuropsychopharma-cology. 2006;31:2376–83.

26. Castellanos FX, Tannock R. Neuroscience of attention-deficit/hyperactivitydisorder: The search for endophenotypes. Nat Rev Neurosci. 2002;3:617–28.

27. Kieling C, Goncalves RR, Tannock R, Castellanos FX. Neurobiology of atten-tion deficit hyperactivity disorder. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am.2008;17:285–307.

28. Shaw P, Eckstrand K, Sharp W, Blumenthal J, Lerch JP, Greenstein D, et al.Attention-deficit/hyperactivity disorder is characterized by a delay in corticalmaturation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104:19649–54.

29. Bush G, Valera EM, Seidman LJ. Functional neuroimaging of attention-deficit/hyperactivity disorder: A review and suggested future directions. BiolPsychiatry. 2005;57:1273–84.

30. Setlik J, Bond GR, Ho M. Adolescent prescription ADHD medicationabuse is rising along with prescriptions for these medications. Pediatrics.2009;124:875–80.

31. McCabe SE, Knight JR, Teter CJ, Wechsler H. Non-medical use of prescription sti-mulants among US college students: Prevalence and correlates from a nationalsurvey. Addiction. 2005;100:96–106.

32. Maher B. Poll results: Look who’s doping. Nature. 2008;452:674–5.33. Kuczenski R, Segal DS. Regional norepinephrine response to amphetamine

using dialysis: Comparison with caudate dopamine. Synapse. 1992;11:164–9.34. Kuczenski R, Segal DS, Cho AK, Melega W. Hippocampus norepinephrine, cau-

date dopamine and serotonin, and behavioral responses to the stereoisomersof amphetamine and methamphetamine. J Neurosci. 1995;15:1308–17.

35. Kuczenski R, Segal DS. Neurochemistry of amphetamine. En: Cho AK, Segal DS,editores. Amphetamine and Its Analogues: Psychopharmacology, Toxicologyand Abuse. San Diego: Academic Press; 1994. p. 81–113.

36. Florin SM, Kuczenski R, Segal DS. Regional extracellular norepinephrine res-ponses to amphetamine and cocaine and effects of clonidine pretreatment.Brain Res. 1994;654:53–62.

37. Kuczenski R, Segal DS. Effects of methylphenidate on extracellular dopamine,serotonin, and norepinephrine: Comparison with amphetamine. J Neurochem.1997;68:2032–7.

38. Kuczenski R, Segal DS. Locomotor effects of acute and repeated threshold dosesof amphetamine and methylphenidate: Relative roles of dopamine and nore-pinephrine. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:876–83.

39. Drouin C, Page M, Waterhouse B. Methylphenidate enhances noradrenergictransmission and suppresses mid- and long-latency sensory responses in theprimary somatosensory cortex of awake rats. J Neurophysiol. 2006;96:622–32.

40. Carboni E, Tanda GL, Frau R, Di CG. Blockade of the noradrenaline carrier increa-ses extracellular dopamine concentrations in the prefrontal cortex: Evidencethat dopamine is taken up in vivo by noradrenergic terminals. J Neurochem.1990;55:1067–70.

41. Sesack SR, Hawrylak VA, Matus C, Guido MA, Levey AI. Dopamine axonvaricosities in the prelimbic division of the rat prefrontal cortex exhi-bit sparse immunoreactivity for the dopamine transporter. J Neurosci.1998;18:2697–708.

42. Dalley JW, Cardinal RN, Robbins TW. Prefrontal executive and cognitive func-tions in rodents: Neural and neurochemical substrates. Neurosci Biobehav Rev.2004;28:771–84.

43. Pratt WE, Mizumori SJ. Neurons in rat medial prefrontal cortex show anticipa-tory rate changes to predictable differential rewards in a spatial memory task.Behav Brain Res. 2001;123:165–83.

44. Johnson A, van der Meer MA, Redish AD. Integrating hippocampus and striatumin decision-making. Curr Opin Neurobiol. 2007;17:692–7.

45. Voorn P, Vanderschuren LJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CM. Put-

ting a spin on the dorsal-ventral divide of the striatum. Trends Neurosci.2004;27:468–74.

46. Gabbott PL, Warner TA, Jays PR, Salway P, Busby SJ. Prefrontal cortex in therat: Projections to subcortical autonomic, motor, and limbic centers. J CompNeurol. 2005;492:145–77.

iq Biol. 2012;19(3):84–94 93

47. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Franceschi D, Maynard L, et al.Relationship between blockade of dopamine transporters by oral methylphe-nidate and the increases in extracellular dopamine: Therapeutic implications.Synapse. 2002;43:181–7.

48. Kelly PH, Seviour PW, Iversen SD. Amphetamine and apomorphine responsesin the rat following 6-OHDA lesions of the nucleus accumbens septi and corpusstriatum. Brain Res. 1975;94:507–22.

49. Carr GD, White NM. Anatomical disassociation of amphetamine’s rewardingand aversive effects: an intracranial microinjection study. Psychopharmaco-logy (Berl). 1986;89:340–6.

50. Wise RA, Bozarth MA. A psychomotor stimulant theory of addiction. PsycholRev. 1987;94:469–92.

51. Kelley AE, Gauthier AM, Lang CG. Amphetamine microinjections into distinctstriatal subregions cause dissociable effects on motor and ingestive behavior.Behav Brain Res. 1989;35:27–39.

52. Berridge CW. Neural substrates of psychostimulant-induced arousal. Neu-ropsychopharmacology. 2006;31:2332–40.

53. Berridge CW. Noradrenergic modulation of arousal. Brain Res Rev.2008;58:1–17.

54. Biederman J. Pharmacotherapy for attention-deficit/hyperactivity disorder(ADHD) decreases the risk for substance abuse: Findings from a longitudinalfollow-up of youths with and without ADHD. J Clin Psychiatry. 2003;64 Suppl.11:3–8.

55. Wilens TE, Faraone SV, Biederman J, Gunawardene S. Does stimulant therapy ofattention-deficit/hyperactivity disorder beget later substance abuse? A meta-analytic review of the literature. Pediatrics. 2003;111:179–85.

56. Berridge CW, Waterhouse BD. The locus coeruleus-noradrenergic system:Modulation of behavioral state and state-dependent cognitive processes. BrainRes Brain Res Rev. 2003;42:33–84.

57. Clayton EC, Rajkowski J, Cohen JD, Ston-Jones G. Phasic activation of monkeylocus ceruleus neurons by simple decisions in a forced choice task. J Neurosci.2004;24:9914–20.

58. Arnsten AFT, Li BM. Neurobiology of executive functions: Catecholamineinfluences on prefrontal cortical functions. Biol Psychiatry. 2005;57:1377–84.

59. Berridge CW. The locus coeruleus-noradrenergic system and stress: Implica-tions for post-traumatic stress disorder (PTSD). En: Shiromani PJ, Keane TM,Ledoux JE, editores. Posttraumatic Stress Disorder: Basic Science and ClinicalPractice. New York: Humana/Springer; 2008.

60. Devilbiss DM, Waterhouse BD. Effects of Tonic Versus Phasic Activation of theLocus Coeruleus on Thalamic and Cortical Neuronal Responsiveness to AfferentPathway Stimulation. Washington, DC: Society for Neuroscience; 2002.

61. Hurley LM, Devilbiss DM, Waterhouse BD. A matter of focus: Monoaminergicmodulation of stimulus coding in mammalian sensory networks. Curr OpinNeurobiol. 2004;14:488–95.

62. Pitts DK, Marwah J. Electrophysiological actions of cocaine on noradrenergicneurons in rat locus ceruleus. J Pharmacol Exp Ther. 1987;240:345–51.

63. Curtis AL, Conti E, Valentino RJ. Cocaine effects on brain noradrener-gic neurons of anesthetized and unanesthetized rats. Neuropharmacology.1993;32:419–28.

64. Devilbiss DM, Berridge CW. Low-dose methylphenidate actions on tonic andphasic locus coeruleus discharge. J Pharmacol Exp Ther. 2006;319:1327–35.

65. Agnati LF, Guidolin D, Guescini M, Genedani S, Fuxe K. Understanding wiringand volume transmission. Brain Res Rev. 2010;64:137–59.

66. Devilbiss DM, Waterhouse BD. The effects of tonic locus coeruleus output onsensory-evoked responses of ventral posterior medial thalamic and barrel fieldcortical neurons in the awake rat. J Neurosci. 2004;24:10773–85.

67. Miner LH, Schroeter S, Blakely RD, Sesack SR. Ultrastructural localization of thenorepinephrine transporter in superficial and deep layers of the rat prelimbicprefrontal cortex and its spatial relationship to probable dopamine terminals.J Comp Neurol. 2003;466:478–94.

68. Eckhoff P, Wong-Lin KF, Holmes P. Optimality and robustness of a biophy-sical decision-making model under norepinephrine modulation. J Neurosci.2009;29:4301–11.

69. Aston-Jones G, Cohen JD. An integrative theory of locus coeruleus-norepinephrine function: Adaptive gain and optimal performance. Annu RevNeurosci. 2005;28:403–50.

70. Bouret S, Sara SJ. Network reset: A simplified overarching theory of locus coe-ruleus noradrenaline function. Trends Neurosci. 2005;28:574–82.

71. Clark L, Blackwell AD, Aron AR, Turner DC, Dowson J, Robbins TW, et al. Asso-ciation between response inhibition and working memory in adult ADHD: Alink to right frontal cortex pathology? Biol Psychiatry. 2007;61:1395–401.

72. Lundqvist T. Imaging Cognitive Deficits in Drug Abuse, 3. Berlin: Springer-Verlag; 2009.

73. Green WH. Nonstimulant drugs in the treatment of attention-deficit hyperac-tivity disorder. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 1992;1:449–65.

74. Baldessarini RJ. Antidepressant agents. En: Baldessarini RJ, editor. Chemothe-rapy in Psychiatry. Cambridge, MA: Harvard University Press; 1985. p. 130–234.

75. Bolden-Watson C, Richelson E. Blockade by newly-developed antidepres-sants of biogenic amine uptake into rat brain synaptosomes. Life Sci.1993;52:1023–9.

76. Biederman J, Baldessarini RJ, Wright V, Knee D, Harmatz JS. A double-blind

placebo controlled study of desipramine in the treatment of ADD: I. Efficacy. JAm Acad Child Adolesc Psychiatry. 1989;28:777–84.

77. Gastfriend DR, Biederman J, Jellinek MS. Desipramine in the treatment ofattention deficit disorder in adolescents. Psychopharmacol Bull. 1985;21:144–5.

9 iss / Ps

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1review. Hum Genet. 2009;126:51–90.

132. Mill J, Caspi A, Williams BS, Craig I, Taylor A, Polo-Tomas M, et al. Prediction of

4 C.W. Berridge, D.M. Devilb

78. Rapoport JL, Zametkin A, Donnelly M, Ismond D. Newdrug trials in attentiondeficit disorder. Psychopharmacol Bull. 1985;21:232–6.

79. Spencer T, Biederman J, Kerman K, Steingard R, Wilens T. Desipramine treat-ment of children with attention-deficit hyperactivity disorder and tic disorderor Tourette syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1993;32:354–60.

80. Prince JB, Wilens TE, Biederman J, Spencer TJ, Millstein R, Polisner DA,et al. A controlled study of nortriptyline in children and adolescents withattention deficit hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol.2000;10:193–204.

81. Wong DT, Threlkeld PG, Best KL, Bymaster FP. A new inhibitor of norepineph-rine uptake devoid of affinity for receptors in rat brain. J Pharmacol Exp Ther.1982;222:61–5.

82. Gastfriend DR, Biederman J, Jellinek MS. Desipramine in the treatment of ado-lescents with attention deficit disorder. Am J Psychiatry. 1984;141:906–8.

83. Spencer T, Biederman J, Wilens T, Prince J, Hatch M, Jones J, et al. Effectivenessand tolerability of tomoxetine in adults with attention deficit hyperactivitydisorder. Am J Psychiatry. 1998;155:693–5.

84. Michelson D, Adler L, Spencer T, Reimherr FW, West SA, Allen AJ, et al. Atomo-xetine in adults with ADHD: Two randomized, placebo-controlled studies. BiolPsychiatry. 2003;53:112–20.

85. Zerbe RL, Rowe H, Enas GG, Wong D, Farid N, Lemberger L. Clinical Phar-macology of tomoxetine, a potential antidepressant. J Pharmacol Exp Ther.1985;232:139–43.

86. Chamberlain SR, Del CN, Dowson J, Muller U, Clark L, Robbins TW, et al.Atomoxetine improved response inhibition in adults with attention defi-cit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry. 2007;62:977–84.

87. Seu E, Lang A, Rivera RJ, Jentsch JD. Inhibition of the norepinephrine transpor-ter improves behavioral flexibility in rats and monkeys. Psychopharmacology(Berl). 2009;202:505–19.

88. Bymaster FP, Katner JS, Nelson DL, Hemrick-Luecke SK, Threlkeld PG, Heili-genstein JH, et al. Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrineand dopamine in prefrontal cortex of rat: A potential mechanism for effi-cacy in attention deficit/hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology.2002;27:699–711.

89. Horn AS. Structure-activity relations for the inhibition of catecholamine uptakeinto synaptosomes from noradrenaline and dopaminergic neurones in rat brainhomogenates. Br J Pharmacol. 1973;47:332–8.

90. Raiteri M, del CR, Bertollini A, Levi G. Effect of sympathomimetic ami-nes on the synaptosomal transport of noradrenaline, dopamine and5-hydroxytryptamine. Eur J Pharmacol. 1977;41:133–43.

91. Arnsten AF. Stress impairs prefrontal cortical function in rats and monkeys:Role of dopamine D1 and norepinephrine alpha-1 receptor mechanisms. ProgBrain Res. 2000;126:183–92.

92. MacDonald E, Kobilka BK, Scheinin M. Gene targeting—homing in on alpha2-adrenoceptor-subtype function. Trends Pharmacol Sci. 1997;18:211–9.

93. Hunt RD, Minderaa RB, Cohen DJ. Clonidine benefits children with attentiondeficit disorder and hyperactivity: Report of a doubleblind placebo-crossovertherapeutic trial. J Am Acad Child Psychiatry. 1985;24:617–29.

94. Hunt RD, Arnsten AFT, Asbell MD. An open trial of guanfacine in the treatmentof attention-deficit hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry.1995;34:50–4.

95. Scahill L, Chappell PB, Kim YS, Schultz RT, Katsovich L, Shepherd E, et al.A placebo-controlled study of guanfacine in the treatment of children withtic disorders and attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry.2001;158:1067–74.

96. Biederman J, Melmed RD, Patel A, McBurnett K, Konow J, Lyne A, et al. Arandomized, double-blind, placebo-controlled study of guanfacine extendedrelease in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disor-der. Pediatrics. 2008;121:e73–84.

97. Jakala P, Riekkinen M, Sirvio J, Koivisto E, Kejonen K, Vanhanen M, et al. Guanfa-cine, but not clonidine, improves planning and working memory performancein humans. Neuropsychopharmacology. 1999;20:460–70.

98. Franowicz JS, Arnsten AF. The alpha-2a noradrenergic agonist, guanfacine,improves delayed response performance in young adult rhesus monkeys. Psy-chopharmacology (Berl). 1998;136:8–14.

99. Mao ZM, Arnsten AFT, Li BM. Local infusion of an alpha-1 adrenergic agonistinto the prefrontal cortex impairs spatial working memory performance inmonkeys. Biol Psychiatry. 1999;46:1259–65.

00. Steere JC, Arnsten AF. The alpha-2A noradrenergic receptor agonist guanfa-cine improves visual object discrimination reversal performance in aged rhesusmonkeys. Behav Neurosci. 1997;111:883–91.

01. Avery RA, Franowicz JS, Studholme C, van Dyck CH, Arnsten AF. The alpha-2A-adrenoceptor agonist, guanfacine, increases regional cerebral blood flowin dorsolateral prefrontal cortex of monkeys performing a spatial workingmemory task. Neuropsychopharmacology. 2000;23:240–9.

02. Berridge CW, Arnsten AFT, Foote SL. Noradrenergic modulation of cognitivefunction: Clinical implications of anatomical, electrophysiological and beha-vioural studies in animal models [editorial]. Psychol Med. 1993;23:557–64.

03. Wang M, Ramos BP, Paspalas CD, Shu Y, Simen A, Duque A, et al. Alpha2A-adrenoceptors strengthen working memory networks by inhibiting cAMP-HCNchannel signaling in prefrontal cortex. Cell. 2007;129:397–410.

04. Shenker A. The mechanism of action of drugs used to treat attention-deficithyperactivity disorder: Focus on catecholamine receptor pharmacology. AdvPediatr. 1992;39:337–82.

iq Biol. 2012;19(3):84–94

05. Wender PH, Wood DR, Reimherr FW, Ward M. An open trial of pargylinein the treatment of attention deficit disorder, residual type. Psychiatry Res.1983;9:329–36.

06. Zametkin AJ, Rapoport JL. Neurobiology of attention deficit disorder with hype-ractivity: Where have we come in 50 years? J Am Acad Child Adolesc Psychiatry.1987;26:676–86.

07. Mefford IN, Potter WZ. A neuroanatomical and biochemical basis for attentiondeficit disorder with hyperactivity in children: A defect in tonic adrena-line mediated inhibition of locus coeruleus stimulation. Med Hypotheses.1989;29:33–42.

08. Yang CR, Seamans JK, Gorelova N. Developing a neuronal model for the pat-hophysiology of schizophrenia based on the nature of electrophysiologicalactions of dopamine in the prefrontal cortex. Neuropsychopharmacology.1999;21:161–94.

09. Lewis DA. The catecholamine innervation of primate cerebral cortex. En:Solanto MV, Arnsten AFT, Castellanos FX, editores. Stimulant Drugs and ADHD:Basic and Clinical Neuroscience. New York: Oxford University Press; 2001. p.77–103.

10. Paspalas CD, Goldman-Rakic PS. Microdomains for dopamine volume neuro-transmission in primate prefrontal cortex. J Neurosci. 2004;24:5292–300.

11. Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P, Niznik HB, et al.Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity forthe antipsychotic clozapine. Nature. 1991;350:610–4.

12. Arnsten AF. Catecholamine and second messenger influences on prefrontal cor-tical networks of “representational knowledge”: A rational bridge betweengenetics and the symptoms of mental illness. Cereb Cortex. 2007;17 Suppl.1:i6–15.

13. Postle BR. Working memory as an emergent property of the mind and brain.Neuroscience. 2006;139:23–38.

14. Arnsten AFT, Steere JC, Hunt RD. The contribution of alpha 2-noradrenergicmechanisms of prefrontal cortical cognitive function. Potential significance forattention-deficit hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry. 1996;53:448–55.

15. Birnbaum S, Gobeske KT, Auerbach J, Taylor JR, Arnsten AF. A role fornorepinephrine in stress-induced cognitive deficits: Alpha-1-adrenoceptormediation in the prefrontal cortex. Biol Psychiatry. 1999;46:1266–74.

16. Birnbaum SG, Yuan PX, Wang M, Vijayraghavan S, Bloom AK, Davis DJ, et al.Protein kinase C overactivity impairs prefrontal cortical regulation of workingmemory. Science. 2004;306:882–4.

17. Ramos BP, Colgan L, Nou E, Ovadia S, Wilson SR, Arnsten AF. The beta-1 adre-nergic antagonist, betaxolol, improves working memory performance in ratsand monkeys. Biol Psychiatry. 2005;58:894–900.

18. Ramos BP, Colgan LA, Nou E, Arnsten AF. Beta2 adrenergic agonist, clenbuterol,enhances working memory performance in aging animals. Neurobiol Aging.2008;29:1060–9.

19. Vijayraghavan S, Wang M, Birnbaum SG, Williams GV, Arnsten AF. Inverted-U dopamine D1 receptor actions on prefrontal neurons engaged in workingmemory. Nat Neurosci. 2007;10:376–84.

20. Fuster JM, Alexander GE. Neuron activity related to short-term memory.Science. 1971;173:652–4.

21. Funahashi S, Bruce CJ, Goldman-Rakic PS. Mnemonic coding of visual space inthe monkey’s dorsolateral prefrontal cortex. J Neurophysiol. 1989;61:331–49.

22. Smiley JF, Williams SM, Szigeti K, Goldman-Rakic PS. Light and electron micros-copic characterization of dopamine-immunoreactive axons in human cerebralcortex. J Comp Neurol. 1992;321:325–35.

23. Lapiz MD, Morilak DA. Noradrenergic modulation of cognitive function in ratmedial prefrontal cortex as measured by attentional set shifting capability.Neuroscience. 2006;137:1039–49.

24. Gamo NJ, Wang M, Arnsten AFT. Methylphenidate and atomoxetine enhanceprefrontal function through 2-adrenergic and dopamine D1 receptors. J AmerAssoc Child Adoles Psychiatry. 2010;49:1011–23.

25. Winsberg BG, Camp-Bruno JA, Vink J, Timmer CJ, Sverd J. Mianserin phar-macokinetics and behavior in hyperkinetic children. J Clin Psychopharmacol.1987;7:143–7.

26. Bobb AJ, Addington AM, Sidransky E, Gornick MC, Lerch JP, Greenstein DK,et al. Support for association between ADHD and two candidate genes: NET1and DRD1. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2005;134B:67–72.

27. Daly G, Hawi Z, Fitzgerald M, Gill M. Mapping susceptibility loci in attentiondeficit hyperactivity disorder: Preferential transmission of parental alleles atDAT1, DBH and DRD5 to affected children. Mol Psychiatry. 1999;4:192–6.

28. Roman T, Schmitz M, Polanczyk GV, Eizirik M, Rohde LA, Hutz MH. Furtherevidence for the association between attention-deficit/hyperactivity disorderand the dopamine-beta-hydroxylase gene. AmJ Med Genet. 2002;114:154–8.

29. Bellgrove MA, Hawi Z, Gill M, Robertson IH. The cognitive genetics of atten-tion deficit hyperactivity disorder (ADHD): Sustained attention as a candidatephenotype. Cortex. 2006;42:838–45.

30. Kieling C, Genro JP, Hutz MH, Rohde LA. The –1021 C/T DBH polymorphism isassociated with neuropsychological performance among children and adoles-cents with ADHD. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B:485–90.

31. Gizer IR, Ficks C, Waldman ID. Candidate gene studies of ADHD: A meta-analytic

heterogeneity in intelligence and adult prognosis by genetic polymorphismsin the dopamine system among children with attention-deficit/hyperactivitydisorder: Evidence from 2 birth cohorts. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:462–9.