Dr. León Litwak•Jefe de la Sección Diabetes y Metabolismo. Servicio de Endocrinología

y Medicina Nuclear del Hospital Italiano de Buenos Aires (Asociado a

la UBA).

•Subdirector de la Carrera de Médico Especialista en Endocrinología.

Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires, Argentina.

•Presidente de la Sociedad Argentina de Diabetes

leon.litwak@hospitalitaliano.org.ar

Qué debería seguir a la falla terapéutica con

Metformina?

Insulina siInsulina no

100

75

50

25

0

-10 -6 -2 20 6 10 14-12

Años de diagnóstico

IGTHiper-

glucemiaPost-

prandial Diabetes tipo 2fase I Diabetes

tipo 2fase II y III

Diabetes tipo 2

fase IV

Función

célula-beta

(%)

Fuente: UKPDS

Etapas de la DM2 en relación al funcionamiento de las células Beta

Masa insular: 53%

Masa insular: 24%

Pérdida del 50% en 5 años

INSULINA

Acciones Pleiotrópicas de la insulina

↑Glucogenogénesis⊝ glucogenolisis⊝ neoglucogénesis↓ acumulación grasa

↑captación de glucosa mediada por GLUT-4

↑captación de AGL ⊝ lipolisis

⊝ secreción de glucagon En células α

↑ contractilidad cardíaca ↑ frecuencia cardíaca ↑ captación de glucosa ↓ apoptosis

↑ reabsorción de sodio

↑ volúmen plasmático

↑´producción de ON

Consenso (???) ADA/EASD 2009

En el diagnóstico:Estilo de vida + Metformina

Estilo de vida + Metformina

+ Insulina Basal

Estilo de vida + Metformina

+ Sulfonilurea

Estilo de vida + Metformina

+ Insulina Intensiva

1° línea:Terapias bien validadas

Paso 1 Paso 2 Paso 3

Llamado a la acción si la HbA1c 7%

2° línea:Terapias menos validadas

Estilo de vida + Metformina + PioglitazonaSin hipoglucemiaEdema /ICCPérdida de masa ósea

Estilo de vida +Metformina

+ Pioglitazona+ Sulfonilurea

Estilo de vida + metformina

+ Insulina Basal

Estilo de vida + metformina + GLP-1 Sin hipoglucemiaPérdida de pesoNausea/vómitos

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.

Estilo de vida + Metformina + PioglitazonaSin hipoglucemiaEdema /ICCPérdida de masa ósea

Estilo de vida +Metformina+ Pioglitazona+ Sulfonilurea

Estilo de vida + metformina

+ Insulina Basal

Estilo de vida + metformina + GLP-1 Sin hipoglucemiaPérdida de pesoNausea/vómitos

T2DM Anti-hyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

[Epub ahead of print]

8Brown JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:1535-1540.

Kaiser Data

Mean

A1C a

t Last

Visit*

(%)

Objetivo ADA

Diet/Exercise

Years Elapsed Since Initial Diagnosis

8.2 AñosInitiation

of insulin therapy

SU or metformin

Combination oral agents8.6%

8.9%

9.6%

7

8

9

10

2.5 Años 2.9 Años 2.8 Años

Inercia Clinica: “Failure to Advance Therapy when

Recommended”

Macro- and micro-vascular complications by previous therapy

ComplicationsAll

n=65514

No therapy n=5920

OGLD alone

n=37782

Insulin±OGLD

n=21812

Cardiovascular (%) 27.2 11.4 25.5 34.4

Neuropathy (%) 38.4 16.9 35.8 48.9

Renal (%) 27.9 11.5 25.7 36.1

Eye (%) 26.3 9.4 23.0 36.5

Foot ulcer (%) 5.4 2.1 4.8 7.4

A participant can have more than one complication

Slide no 9

ORIGIN STUDY RESULTS

11 June 2012

10

11

Targeting fasting normoglycemia has a neutral effect on cardiovascular

outcomes with neither an increase nor a decrease in CV events

Primary Endpoints and Mortality

GLB.GLA. 12.06.04 15

12

Secondary Endpoint: New Onset of Diabetes in Patients with Pre-diabetes

Pre-diabetic patients allocated to insulin glargine were 28% less likely to develop

diabetes than standard care participants

(i.e. 25% versus 31%: OR 0.72, 95%CI 0.58, 0.91; P=0.006)

13

Summary

ORIGIN is a landmark Lantus® trial, the longest and largest, worldwide in a

population at high CV risk, with either pre-diabetes in which insulins are not

currently indicated, or with early T2DM. ORIGIN was designed to assess the

effects of treatment with insulin glargine vs standard care on CV outcomes

Over the more than 6 years follow-up of the ORIGIN study, key findings are:

● Targeting fasting normoglycemia had a neutral effect on cardiovascular outcomes

● Lantus® had no increased risk in cancer incidence

● Early use of once-daily Lantus® let to targeted and sustainable glycemic control

● Majority of patients* with early use of Lantus® did not experience confirmed non-

severe symptomatic hypoglycemia; the rate of severe hypoglycemia was very low

(0.01 episodes per patient-year and 0.003 for standard care); overall hypoglycemia

was 0.1 episodes per patient-year with glargine and 0.027 for standard care)

● Lantus® reduced progression from pre-diabetes to diabetes**

*58% patients ** 28%, statistically significant

SEGURIDAD A LARGO PLAZO,

CUANTO MAS BAJA LA HBA1C

Current treatments increase risk of hypoglycaemia

p<0.05 glibenclamide vs. rosiglitazone

Pati

ent

s w

ith h

ypog

lyca

em

ia**

(%

)

10

39

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Rosiglitazone Metformin Glibenclamide

12

Hyp

ogly

caem

ia, e

vent

s/pa

tient

/year

*

0

5

10

20

Glargine NPH

*All symptomatic hypoglycaemic events

15

** Patients self-reporting (unconfirmed) hypoglycaemia

Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355:2427–43

Body Weight by Visit at Week 48mean (SD)

D84

163

146

D168

137

135

D252

114

124

LOCF

180

169

BL

186

179n

D336

93

112

-4.00

-2.00

-0.50

1.00

-3.50

-3.00

-1.50

-1.00

0.50

We

igh

t (k

g)

Placebo

Rimonabant 20mg

0.13 (3.46)

- 2.49 (4.01)

Days in the study

Visit

ITT, LOCF*

D56

169

157

179

167

D28

-2.50

0.00

* LOCF excluding post rescue medication data

-2.56 (0.39) vs Pbo

p<0.0001

ARPEGGIO Trial, D. Care 2010 ,

Exenatide BIDAdd on to Insulins (GWCO)

7/17/2012 16

7/17/2012 Eli Lilly Confidential 17

PROS PARA USAR TEMPRANAMENTE EARLY INSULINA EN DM2

• BAJA LA GLUCEMIA EN FORMA EFECTIVA

• REDUCE AGL CIRCULANTE

• INCREMENTA LA RELACION HDL/LDL COLESTEROL

• REDUCE EL LA GRASA HEPÁTICA EN EL NASH

• INCREMENTA LA SENSIBILIDAD INSULINICA EN HIGADO Y MUSCULO

• MEJORA LA FUNCION BETA CELULAR

• REVIERTE LA DISFUNCION ENDOTELIAL

• ES ACCESIBLE Y MUNDIALMENTE ACEPTADA COMO TRATAMIENTO DE LA DM2

• Modified G. Bolli (Diabetes Care, 34: (suppl 2) May 2011

•

CONS PARA USAR TEMPRANAMENTE INSULINA EN DM2 (1)

EL TRATAMIENTO CON INSULINA NO HAEVIDENCIADO SER MEJOR QUE LOS OA´S(UKPDS)

LO MAS IMPORTANTE ES EL CONTROL GLUCEMICO Y NO LA TERAPEUTICA MEDIANTE LA QUE SE LOGRA (DIGAMI 2)

LA PREVALENCIA DE HIPOGLUCEMIA (UKPDS) FUE 36.5/100 PACIENTE-AÑO (EL DOBLE QUE SU´S)

EVIDENCIO MAYOR RIESGO PARA TODA CAUSA MORTALIDAD ASOCIADA CON BAJOS NIVELES DE HbA1C (Lancet, 2010)

LA INSULINA INCREMENTA EL PESO CORPORAL

REQUIERE TRATAMIENTOS MAS COMPLEJOS

SE OBSERVO MAYOR DEPRESION EN PACIENTES CON DM2 BAJO INSULINOTERAPIA ASOCIADO A IMPOSIBILIDAD DE LOGRAR CONTROLES ADECUADOS DE GLUCEMIA

CONS PARA USAR TEMPRANAMENTE INSULINA EN DM2 (2)

THE GRADE STUDYNIH/NIDDK

Glycemia Reduction Approaches in Diabetes

• Comparará en 7500 pacientes DM2 recientes drug naïve, los 5 tipos de tratamiento: SU, TZD, DPP4i, GLP1 e insulina, agregados a metformina en una combinación inicial o secuencial

• Durabilidad, EA, FRCV, QOL, costo efectividad, complicaciones como microalbuminuria, fenotipos asociados a fallos.

• Pretende identificar el medio más efectivo de tratar la DM2

• Nathan, Lachin, Kahn, Gerztein, Holman, Buse.

Conclusiones • El uso de Insulina debiera ser considerado luego de la

falla a metformina en pacientes con DM2.

• El uso de Insulina está incluido como alternativa en todas las guías de tratamiento universalmente aceptadas (ya sean guías de progresión escalonada o de abordaje simultáneo)

• Se deberá considerar que la Insulinoterapia se asocia con hipoglucemia y aumento de peso. Estos efectos colaterales a su vez se asocian con aumento de mortalidad

• Se deberan considerar objetivos combinados en el momento de generar un descenso de glucosa por lo cual la insulinoterapia deberá ser utilizada en el momento adecuado.