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Metformina como base del tratamiento del síndrome de ovario poliquístico

1Química Farmacéutica, Máster en Nutrición y Dietética, Docente Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Espíritu Santo-Ecuador2Estudiante 5to año, Escuela de Medicina, Universidad Espíritu Santo-Ecuador

Aray-Andrade María Magdalena,1 Arana-Garcés Gabriela,2 Barriga-Reyes Nathalie2

RESUMEN El síndrome de ovario poliquístico es una de las enfermedades más comunes en las mujeres de edad fértil, se caracteriza por ovarios poliquísticos, amenorrea, hirsutismo y obesidad, pueden encontrarse también resistencia a la insulina y otras alteraciones metabólicas que pueden predisponer a las pacientes a padecer de síndrome metabólico, diabetes mellitus y patologías cardiovasculares. Existen dos tipos de tratamiento; el no farmacológico y el farmacológico, en el no farmacológico se adoptan medidas como pérdida de peso y cambios en el estilo de vida. Una de las terapéuticas farmacológicas es la metformina, una biguanida cuyo mecanismo de acción consiste en inhibir la producción hepática de glucosa y aumentar la sensibilidad tisular periférica a la insulina, y ha demostrado a largo plazo la mejoría del ciclo menstrual, ovulación hiperandrogenismo e hirsutismo. Palabras clave: hiperandrogenismo, hiperinsulinismo, hirsutismo, metformina, oligoamenorrea, síndrome de ovario poliquístico

ABSTRACT Polycystic ovary syndrome is one of the most common diseases in women of reproductive age; it is characterized by polycystic ovaries, amenorrhea, hirsutism and obesity. It is not uncommon to find insulin resistance associated with other metabolic abnormalities, which may predispose patients to metabolic syndrome, diabetes mellitus and cardiovascular diseases. There are two ways to manage these patients, non-pharmacological and pharmacological. In the non-pharmacological treatment, weight loss and life style changes are necessary measures that have to be adopted. One of the therapeutic drugs used is metformin; it is a biguanide, which mechanism of action is to inhibit hepatic glucose production and to increase peripheral tissue sensitivity to insulin. It also has demonstrated long-term improvement in the menstrual cycle, ovulation hyperandrogenism and hirsutism.

Keywords: hyperandrogenism, hyperinsulinemia, hirsutism, metformin, oligomenorrhea, polycystic ovary syndrome

SOMMARIOLa sindrome dell’ovaio policistico è una delle malattie più frequenti nelle donne di età riproduttiva, si caratterizza per la presenza di ovaie policistiche, amenorrea, irsutismo e obesità, può esistere anche resistenza all’insulina e altre alterazioni metaboliche che possono predisporre le pazienti ad avere la sindrome metabolica, diabete mellito e altre patologie cardiovascolari. Esistono due tipi di trattamenti; quello farmacologico e quello non farmacologico, in quest’ultimo trattamento si adottano misure come perdita di peso e cambiamenti dello stile di vita. Una delle terapie farmacologiche è l’uso della metformina, è una biguanide il cui meccanismo d’azione è quello di inibire la produzione epatica di glucosio e aumentare la sensibilità tissutale periferica alla insulina, e ha dimostrato a lungo periodo il miglioramento del ciclo mestruale, ovulazione, iperandrogenismo e l’irsutismo.

Parole chiave: iperandrogenismo, iperinsulinismo, irsutismo, metformina, oligomenorrea, sindrome dell’ovaio policistico

Recibido 21/12/13; Revisado 16/01/14; Aceptado 18/03/141Correspondencia: Q.F. María Magdalena Aray Andrade, M.Sc.Conflicto de intereses: ninguno declarado.Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Espíritu Santo, Km 2.5 vía La Puntilla, Samborondón, EcuadorTeléfono : (593-9) 9800-2770Correo electrónico: maray@uees.edu.ec© 2014 Revista MedPre.

Metformin, basis treatment of polycystic ovary syndrome

1. INTRODUCCIÓN

El síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) es una de las enfermedades más comunes en las mujeres de edad fértil, afectando a un 5% a 10% de las mujeres en esta etapa de su vida.1 La presentación clínica más común es la anovulación e hiperandrogenismo provocando infertilidad.

Cómo citar este artículo: Aray-Andrade MM, Arana-Garcés G, Barriga-Reyes N. Metformina como base del tratamiento del síndrome de ovario poliquístico. MedPre. 2014 Marzo;4(1):15-21

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El diagnóstico de SOPQ se hace mediante los criterios del Consenso de Rotterdam, que concluye la presencia de dos de los siguientes: oligo o anovulación crónica, ovarios poliquísticos por ultrasonografía e hiperandrogenismo incluyendo acné, alopecia e hirsutismo.2 Hasta un 75% de las mujeres con SOPQ presentan obesidad.1 También es común que se encuentre insulinoresistencia con hiperinsulinemia concomitante.

El tratamiento de esta patología tiene una terapéutica amplia que contiene agentes insulinosensibilizadores como la metformina, cuyas características farmacológicas y eficacia será descrita en este artículo.

2. METODOLOGÍA

Se realizó una revisión sistemática cualitativa, seleccionando artículos que cumplen con los siguientes criterios de inclusión: artículos de revisión, artículos originales de estudios de ensayos clínicos randomizados y estudios clínicos publicados desde el 2002 al 2013, relacionados con la metformina en el tratamiento de síndrome del ovario poliquístico, haciendo un análisis de la misma bajo la pregunta ¿Es efectiva la metformina en el tratamiento de SOPQ?

Se realizó la búsqueda electrónica en las bases de datos MEDLINE – PUBMED, REDALYC, DIALNET, BIOMED CENTRAL, SciELO, PLOS MEDICINE, Cochrane BVS, EMBASE, con las palabras claves metformin and polycystic ovary syndrome y en español: metformina y síndrome de ovario poliquístico. Se revisó también la literatura gris en OPEN GRAY. Se identificaron 8 artículos que cumplen los criterios de inclusión, los cuales se someten a la evaluación del riesgo de sesgo o calidad metodológica por dos revisores utilizando las escalas AMSTAR 2005 para revisiones sistemáticas, SIGN 50 2004 para los ensayos clínicos randomizados. El idioma oficial de las publicaciones científicas es el inglés por esta razón se revisó artículos en este idioma y adicionalmente también en español.

3. DESARROLLO

El SOPQ es también llamado Síndrome de Stein Leventhal que se caracteriza por ovarios poliquísticos, amenorrea, hirsutismo y obesidad. Pueden encontrarse también

resistencia a la insulina y otras alteraciones metabólicas que pueden predisponer a las pacientes a padecer de síndrome metabólico, diabetes mellitus y patologías cardiovasculares. Esta asociación hace de esta patología un problema importante de salud pública.1 Existen criterios para confirmar el diagnóstico de esta patología que se establecieron en 1990, hasta el 2003 donde se actualizaron en Rotterdam,2 los cuales se mencionan en la Tabla 1.

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Tabla 1. Criterios del NICHD y criterios de Rotterdam para síndrome de ovario poliquístico

NICHD: Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development

Fuente: The Rotterdam PCOS consensus Workshop Group, 20042

3.1. Fisiopatología, cuadro clínico y laboratorioLa etiología y patogénesis del SOPQ se caracteriza

por un aumento en las concentraciones de la hormona luteinizante sérica y un aumento en la hormona folículo estimulante que pueden ser consecuencia de un incremento de la hormona liberadora de gonadotropina hipotalámica o tratarse de una anormalidad primaria de la glándula pituitaria. El resultado de esto será una desregulación de la secreción de andrógenos y aumento de los andrógenos intraováricos, cuyo efecto en el ovario será atresia ovárica, alteración en la maduración, ovarios poliquísticos y anovulación. La hiperinsulinemia es un factor contribuyente al hiperandrogenismo ovárico independientemente del exceso de hormona luteinizante.3 Una parte de la secreción androgénica se va generar en las glándulas suprarrenales, donde el primer andrógeno secretado será la dihidroepiandrostenediona, que estará elevada en el 20% a 30% de los pacientes con SOPQ.4

En cuanto a la resistencia a la insulina se define como una falta de competencia de la concentración de insulina para mantener un control de la glicemia, en esta alteración está relacionado el tejido adiposo, hígado, tejido muscular

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3.2. TratamientoEl tratamiento de los pacientes con este síndrome no

se limita al motivo de consulta sino a una terapéutica integral de sus alteraciones aunque no sean manifiestas, y prevención de posibles complicaciones. Existen dos tipos de tratamiento; el no farmacológico y el farmacológico.

3.2.1. Tratamiento no farmacológicoSe adoptaran medidas como pérdida de peso y cambios

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y se empeora con factores externos como la dieta, sedentarismo, obesidad, tabaquismo y algunos fármacos como corticoides y diuréticos. En el SOPQ, esta alteración resulta como un potenciador de riesgo cardiovascular por su asociación con patologías como diabetes mellitus II, dislipidemias, hipertensión arterial y síndrome metabólico, aproximadamente el 70% de pacientes con este síndrome padecen de resistencia a la insulina, la cual se asociará con hiperinsulinismo y las consecuencias ya mencionadas.5

Las manifestaciones clínicas de los pacientes con SOPQ presentan varios síntomas derivados del hiperandrogenismo y de resistencia a la insulina, siendo obesidad, presente en 35% a 50% de los pacientes6; alteraciones menstruales como ritmo menstrual irregular, oligomenorrea o amenorrea, cuya prevalencia es del 70%7; infertilidad y esterilidad secundarias a trastornos menstruales descritos previamente; hirsutismo cuya prevalencia es del 70%8; calvicie androgénica; y acné.9

En la Tabla 2 se describen las posibles alteraciones analíticas que presentan los pacientes con SOPQ.

Tabla 2. Alteraciones analíticas en pacientes con síndrome de ovario poliquístico

Fuente: The Rotterdam PCOS consensus Workshop Group, 2004.2

en el estilo de vida. Existe evidencia de que la pérdida de al menos 5% de peso reduce la resistencia a la insulina, mejora parámetros de laboratorio, regula el ritmo del ciclo menstrual y reduce el hirsutismo.

3.2.2. Tratamiento farmacológicoLas alteraciones menstruales usualmente son

manejadas con anticonceptivos orales (ACO) y agentes insulinosensibilizantes. El hirsutismo tiene varias opciones terapéuticas dependiendo de la paciente como antiandrógenos esteroideos como acetato de ciproterona, espironolactona; antiandrógenos no esteroideos como flutamida y finasterida; ACO como etinilestradiol/acetato de ciproterona, etinilestradiol/clormadinona y estradiol/drosperidona; y finalmente sensibilizadores a la insulina como la metformina.

3.2.2.1. MetforminaLa metformina es una biguanida con varias

aplicaciones. Su mecanismo de acción consiste en inhibir la producción hepática de glucosa y aumentar la sensibilidad tisular periférica a la insulina, este último efecto es de gran utilidad en mujeres no diabéticas que tienen SOPQ y ha demostrado a largo plazo la mejoría del ciclo menstrual, ovulación hiperandrogenismo e hirsutismo.10

En 1980 se descubrió la asociación entre el hiperandrogenismo y la hiperinsulinemia en el SOPQ gracias a Burghen11 y colaboradores, desde 1996 se conoce que la administración de este fármaco reducía los niveles de insulina y andrógenos en las mujeres con SOPQ,12 y desde esta fecha se han realizado muchos estudios posteriores que confirman esta acción.

FarmacologíaEs una biguanida de segunda generación que fue

introducida al mercado de Estados Unidos en 1995. Ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para el manejo de pacientes con diabetes mellitus II luego de realizar cambios en el estilo de vida que no tengan respuesta. Este medicamento aumenta las acciones biológicas de la insulina que incluyen el transporte de glucosa, síntesis de glucógeno y lípidos, disminuye la absorción de glucosa en el intestino y a su vez incrementa la respuesta de las células B pancreáticas.13

La metformina es absorbida en el intestino delgado de manera rápida, alcanza sus máximos niveles a las 2 horas, se excreta por orina, secreción tubular, y existen

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medicamentos que aumentan su concentración en el plasma como la digoxina, trimetoprim, vancomicina, morfina y ranitidina.14 Su presentación es clorhidrato de metformina en dosis de 500, 850 y 1000 mg; su posología en la mayor parte de los pacientes mayores de 17 años es de 500 a 850 mg dos veces al día, la primera dosis en la mañana después del desayuno y la segunda en la noche después de la cena. Las dosis se incrementan hasta llegar a la dosis máxima que es de 2500 mg por día.15

Metformina posee varios efectos secundarios que van a presentarse hasta en el 50% de las pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes son náuseas y vómitos que se presentan en el 6%-25% de los pacientes, diarrea en un 10%-53%, flatulencia en 12%, disminución de vitamina B12 en 7% y cefalea en un 6%. La acidosis láctica es poco común y tiene una tasa de incidencia de 5 por 100.000, la cual posee alto porcentaje de mortalidad.14

ObjetivosEl objetivo principal de la terapia con metformina es

reducir la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia, así como mejorar las alteraciones metabólicas. Cuando se administra a una persona sin diabetes reduce los niveles de insulina sin modificar la glicemia y como hemos mencionado previamente la hiperinsulinemia es un factor contribuyente al hiperandrogenismo. Por lo tanto, será eficaz en la regulación del ciclo menstrual comparado con placebo; no es recomendable su uso como monoterapia en la inducción de ovulación y no está indicado como primera línea para el tratamiento del hirsutismo.

ResultadosSe han realizado varios estudios sobre los efectos de

la metformina en el tratamiento del SOPQ en pacientes infértiles y/o asociados a insulino-resistencia; en la tabla 3 se describen las características de los estudios incluidos en esta revisión. Uno de los principales resultados obtenidos en cinco de los ocho estudios es la tasa de embarazos en pacientes con SOPQ,16-20 en uno de ellos en el grupo que recibió solo metformina se observó que la mayor tasa de embarazo se logró con 3 meses de tratamiento que representa el 57,9 % (n=11)16; en otro estudio tres de cinco mujeres infértiles lograron embarazo (60%) al 5º y 7º mes de tratamiento17; en el siguiente estudio de las pacientes que recuperaron el ciclo ovulatorio (n=13), 5 pacientes (41,67%) lograron tal objetivo luego de 30,8 ± 3,4 semanas de tratamiento18; en otro estudio consiguieron gestación de forma espontánea 14 pacientes, 58,33% de

las pacientes sin otro factor de esterilidad limitante, y 50% de todas las pacientes que completaron el tratamiento19; y en varios estudios se demostró mayor tasa de embarazo con la combinación de metformina y citrato de clomifeno en comparación con éste último fármaco solo20; sin embargo en todos los estudios existen abortos espontáneos pero en menor grado que las mujeres sin tratamiento con metformina.

Se observa también una regulación de ciclos menstruales,17-19,21 aumento de la ovulación,18,20,22 disminución de niveles de testosterona libre,17,19 insulinemia basal,17,19,21-23 glucosa sanguínea,19,22 hemoglobina glicosilada,19 colesterol total,21 LDL,22,23 triglicéridos.21,23 En cuanto a la testosterona total sérica hay diferencias, en uno de los estudió se observó tendencia a su disminución17 y en otros dos se observó un incremento.16,21

4. DISCUSIÓN

Los estudios evaluados demuestran la eficacia de la metformina en SOPQ incrementando la tasa de embarazos con el riesgo inherente de aborto espontáneo, al regular el ciclo menstrual y mejorar la ovulación. Adicionalmente la metformina mejora las características clínicas, metabólicas y endócrinas de pacientes con SOPQ tal como se demuestra en los estudios evaluados y en los realizados por Chou24 y Moghetti,25 éste último analizó adicionalmente la sensibilidad a la insulina; en ambos estudios el uso de metformina reduce la hiperandrogenemia, colesterol total y regula el ciclo menstrual. En cuanto a la resistencia a la insulina mejora la hiperinsulinemia.24-26

Fleming27 a su vez realiza un estudio de la eficacia de la metformina sobre la función ovárica y factores metabólicos en mujeres con SOPQ y concluye que el tratamiento a largo plazo mejora los factores de riesgo cardiovasculares.27 Un estudio controversial fue el de Maciel28 donde se buscó determinar los efectos clínicos, hormonales y bioquímicos de este tratamiento en mujeres obsesas y no obesas. Se encontró que, en las mujeres no obesas, la metformina ayuda en la reducción de la concentración de insulina, testosterona total y libre, y androstenediona, mientras que en las obesas solo reducen los niveles de testosterona libre.28

Un estudio importante fue el de Onalan29 en el cual se evalúa que tipo de mujeres se benefician más de

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la terapia con metformina, y realiza una separación de pacientes obesas y delgadas, hiperinsulinémicas o normoinsulinémicas. Sus resultados mostraron que la metformina ayuda a reducir el índice cintura-cadera en pacientes con sobrepeso normoinsulinémicas y reduce el hirsutismo en pacientes delgadas hiperinsulinémicas. Se observó que los resultados de esta terapia se categorizan de acuerdo al índice de masa corporal (IMC) y al nivel de insulina.29

Estudios como los de Morin-Papunen,30 Rautio,31 Haborne,32 entre otros concluyen que la metformina, por su efecto en el tejido adiposo, mejora la hiperinsulinemia y el patrón menstrual, por lo que es de mayor utilidad en mujeres obesas, sin embargo también se demuestra utilidad en pacientes no obesas, mientras que los ACO suelen ser más eficaces en la presencia de síntomas de hiperandrogenismo. A su vez la metformina tiene efectos beneficiosos sobre el perfil lipídico y presión sanguínea lo que ayudará a disminuir el riesgo cardiovascular de las pacientes.30-32

5. CONCLUSIONES

La metformina constituye el tratamiento base en pacientes con SOPQ en cualquier presentación clínica, regula el ciclo menstrual e induce ovulación espontánea incrementando la tasa de embarazos y mejorando su evolución sin riesgo de gestación múltiple. Presenta beneficios en pacientes con SOPQ asociado con síndrome metabólico, mejora parámetros clínicos y bioquímicos como insulinemia basal, niveles de glucosa, colesterol total, LDL y triglicéridos sanguíneos, reduciendo riesgo cardiovascular, por lo que debe ser utilizado como una terapia profiláctica conjuntamente con dieta y ejercicio. Es importante sin embargo que el tratamiento del SOPQ sea individualizado de acuerdo al IMC, niveles de insulina plasmática, características clínicas y parámetros bioquímicos, para escoger el tratamiento más adecuado para la paciente.

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