Reacciones adversas a fármacos en combinaciones a dosis fijas

Un estudio de las notificciones espontánes recibidas en el

Centro de Farmacovigilancia de Cataluña

entre 1983 y 1997

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SERBIULA Tulio Febree Cordero

María Elena Amendola León

Departament de Farmacología

Universitat Autónoma de Barcelona

Junio 1999

INDICE

l. INTRODUCCIÓN

1.1. Reacciones adversas a fármacos 1

1.1.1. Historia 1

1.1.2. Epidemiología. Efectos indeseados de los fármacos en la 8

población

1.1.3. Fases de estudio de un fármaco antes de su comercialización 12

1.1.4. Mecanismos de producción y tipos de reacciones adversas a 15

fármacos

1.1. 4 .1. Reacciones de tipo A 16

1.1.4.2. Reacciones tipo B 17

1.1.4.3. Otras reacciones 18

1.1.5. Factores que pueden influir en la aparición de efectos 20

indeseados

1.1.6. Manifestaciones clínicas y diagnóstico diferencial de las 21

reacciones adversas a fármacos

I

1.1. 7. Métodos de detección de las posibles reacciones

adversas a fármacos

1.1. 7.1. La farmacovigilancia o monitorización de

medicamentos. Conceptos y métodos

1.1. 7.2. Casos aislados y series de pacientes. Cartas

al director

l. l. 7.3. Notificación espontánea

l. l. 7.4. Otros métodos

1.1.7.4.1.

1.1. 7.4.2.

Análisis de estadísticas vitales

Monitorización intensiva de pacientes

hospitalizados

25

27

29

30

35

35

36

l. l. 7.4.3. Estudios de cohorte 36

1.1. 7.4.4. Estudios casos y controles 37

1.1.8. El Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS 38

1.1.9. Algoritmos de causalidad. Clasificación y utilidad 43

1.1.1 O. Metodología empleada por los Centros de fármacovigilancia 48

1. 11. El desarrollo del Sistema Español de Farmacovigilancia (SEFV) 50

1.2. Determinación de la calidad de un fármaco

1.2.1. Clasificación de los fármacos según su valor

terapéutico

1.2.2. Grado esperado de uso

1.3. Fármacos en combinación a dosis fiias (CDF)

1.3.1. Historia

55

55

60

61

61

11

1.3.2. Ventajas e inconvenientes de las CDF

1.3.2.1. Ventajas de las CDF

1.3.2.2. Inconvenientes de las CDF

1.3.3. Fármacos en CDF y patologías en las que se

justifica su uso

64

65

70

75

1.3 .4. Papel del médico ante el uso de fármacos en CDF 84

1.4. Características del Mercado Farmacéutico Internacional 86

1.4.1. Mercado Farmacéutico Español 88

2. OBJETIVOS 95

3. MATERIAL Y MÉTODOS

3 .1. Fuente de obtención de datos

3 .1.1. Criterios de inclusión y de exclusión en la

selección de la muestra de estudio y de las otras

notificaciones que intervienen en el estudio

97

97

3 .2. Combinaciones a dosis fijas "no aceptables". Muestra de estudio 98

3 .2.1 Método utilizado para la evaluación de la calidad de la_ 99

prescripción

3.3. Variables analizadas 100

III

3.4. Métodos estadísticos usados en el estudio 102

4. RESULTADOS

4.1. Características generales de las notificaciones 103

4.1.1. Descripción general de la muestra de estudio (ME) 104

4.1.2.

4.1.1.1.

4.1.1.2.

4.1.1.3.

4.1.1.4.

Procedencia geográfica

Nivel asistencial y origen de las

notificaciones

Fármacos sospechosos

4.1.2.1. Grupos terapéuticos

4.1.2.1.1. Grupos terapéuticos segim la

procedencia geográfica de las

notificaciones

4.1.2.1.2. Grupos terapéuticos según el nivel

asistencial y el origen de las

notificaciones

4.1.2.1.3. Grupos terapéuticos según la edad del

Paciente

104

105

106

107

108

109

109

110

112

4.1.3.

4.1.2.1.4. Grupos terapéuticos según el sexo 113

del paciente

4.1.2.2. Especialidades farmacéuticas

4.1.2.2.1.

4.1.2.2.2.

CDF según la procedencia

geográfica de las notificaciones

CDF según el nivel asistencial

y el origen de las notificaciones

4.1.2.2.3. CDF según la edad del paciente

4.1.2.2.4. CDF según el sexo del paciente

4.1.2.3. Principios activos más frecuentes

4.1.2.3.1. Principios activos según la

procedencia geográfica

de las notificaciones

4.1.2.3.2. Principios activos según el nivel

asistencial y el origen de las

notificaciones

4.1.2.3.2. Principios activos según la edad

de los pacientes

4.1.2.3.4. Principios activos según el sexo

del paciente

Reacciones adversas

4.1.3.1. Órganos y sistemas

113

114

115

116

117

117

118

119

120

122

122

123

V

4.1.3.1.1. Órganos y sistemas según la

procedencia geográfica

de las notificaciones

4.1.3.1.2. Órganos y sistemas según

el nivel asistencial y el

origen de las notificaciones

4.1.3.1.3. Órganos y sistemas según

la edad del paciente

4.1.3.1.4. Órganos y sistemas según el sexo

del paciente

4.1.3.1.5. Órganos y sistemas según el grupo

terapéutico,especialidad y principios

activos implicados

4.1.3.2. Reacciones adversas más frecuentes

por órganos y sistemas

4.3.1.2.1. Reacciones de hipersensibilidad

4.3.1.2.2. Características de las reacciones

adversas más notificadas en la ME

respecto a la MR

4.1.3.3. Asociaciones más frecuentes

4.1.3.3.1. Asociaciones reacción-CDF

4.1.3.3.2. Asociación reacción-principio

activo

4.1.3.4. Reacciones desconocidas

V .l

125

126

128

129

129

134

138

139

141

143

146

4.1.4. Notificaciones según la gravedad de los episodios 147

4.1.4.1. Características generales de las

notificaciones según la gravedad de las

reacciones

4.1.4.1.1. Gravedad según la procedencia

geográfica de la notificación

148

148

4.1.4.1.2. Gravedad según el nivel asistencial 148

4.1.4.1.3.

y el origen de la notificación

Gravedad según la edad del

paciente

149

4.1.4.1.4. Gravedad según el sexo 149

4.1.4.2. Fármacos implicados según gravedad de 150

los episodios

4.1.4.2.1. Especialidades farmacéuticas según la 150

Gravedad

4.1.4.2.2. Principios activos según la gravedad 151

4.1.4.3. Órganos y sistemas según la gravedad

del cuadro clínico

4.1.4.3.1. Reacciones adversas según la

gravedad del cuadro clínico

152

152

4.1.4.3.2. Asociaciones reacción-especialidad 153

y reacción-principio activo graves

4.1.4.4 Episodios mortales 159

5.

4.1.5. Desenlace de las notificaciones

4.1.6. Otras notificaciones

4.1.6.1. Notificaciones realizadas por

farmacéuticos de oficina

4.1.6.2. Notificaciones psiquiátricas

4.1.6.1. Notificaciones hematológicas

DISCUSIÓN

5.1. Caractet1sdcas de las 11ortftcaclones de

sospechas de RA a fármacos en combinaciones

a dosis fiias

5.2. Grupos farmacológicos implicados

5.3.

5.2.1. Análisis de las especialidades farmacéuticas

5.2.2 Análisis de los principios activos implicados

Reacciones más frecuentes

5.3.1. Grupos farmacológicos implicados en las

reacciones más frecuentes

5.3.2. Asociaciones previamente no descritas

5. 4. Gravedad de los episodios

160

160

161

163

164

166

168

172

175

177

178

180

182

182

VIII

5. 4 .1. Fármacos implicados según la gravedad_

de los episodios

5.4.2. Reacciones de carácter grave

5.5. Reacciones psiquiátricas en niños

5.6. Reacciones de hipersensiblidad

5. 7. Notificaciones realizadas por farmacéuticos de oficina

5.8. Limitaciones inherentes al estudio

5. 8.1. Tamaño de la muestra

5.8.2. Comparación con datos de consumo

6. CONCLUSIONES

7. BIBLIOGRAFÍA

ANEXO!

ANEX02

ANEX03

ANEX04

183

184

186

186

187

187

189

189

190

193

211

212

226

228

1A

l. INTRODUCCIÓN

1.1. Reacciones adversas a fármacos

Algunos de los grandes cambios ocurridos en medicina en las últimas décadas

son atribuibles al descubrimiento de nuevos fármacos. Sin embargo, el éxito en

la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos no ha coincidido con un progreso

paralelo en la valoración tanto de su seguridad como de su eficacia clínica

(Goth, 1984). Paralelamente a la formación del pensamiento farmacológico y al

conocimiento de nuevas sustancias capaces de curar enfermedades, se ha ido

descubriendo el potencial nocivo de estos productos, sobre todo cuando se

administran a dosis elevadas o de manera inadecuada. Poco a poco se ha ido

modificando la concepción de que los fármacos son totalmente seguros, y en la

actualidad se acepta que no existe ningún medicamento exento de toxicidad

(Laporte y Capella, 1985). Sin embargo hasta llegar a esta concepción, ha

habido muchos pacientes que han padecido las consecuencias de algún efecto

indeseado.

l. l. l. Historia

El uso de medicamentos es tan antiguo como la humanidad y probablemente

comenzó cuando el hombre utilizó por primera vez un extracto vegetal para

curar o aliviar síntomas morbosos. De hecho, todos los pueblos primitivos

utilizaron remedios para el tratamiento de sus enfermedades; así consta en los

primeros documentos escritos.

L,

Asimismo el concepto de efecto indeseado o nocivo de un preparado o sustancia

química se remonta a los antiguos pobladores de la tierra. Desde tiempos

inmemoriales se ha advertido acerca de los efectos beneficiosos y perjudiciales

provocados por sustancias químicas de origen animal, vegetal o mineral, tales

como los efectos tóxicos ocasionados por el arsénico o el mercurio (Davies,

1991). ''Remedio" y "veneno" se emparentan en la mente del hombre primitivo

como conjuro beneficioso y brebaje nocivo primero, y como puras fórmulas

verbales después, ora beneficiosas, ora perniciosas.

Los conceptos remedio y veneno coinciden de nuevo con la aparición posterior

en Grecia y en Roma de los términos pharmakon e ios, medicamentum y

venenum que, asociados a calificativos como "calmante", "excelente" o

"mortal", se utilizaban para designar un agente beneficioso o perjudicial. Así por

ejemplo, se describe el veratro como una planta usada con fines terapéuticos que

podía inducir convulsiones en personas sanas (Vallvé, 1987d). Homero habla de

remedios beneficiosos y de remedios funestos; Platón por su cuenta, describió

detalladamente los efectos de la cicuta en la muerte de Sócrates. Según los

escritos hipocráticos, medicamento es "toda sustancia que puede alterar el

organismo con intensidad intermedia entre el alimento y el veneno" (Laín,

1981).

Esta concepción se mantuvo durante varios siglos hasta que Paracelso (1493-

1541) en su libro "De causis morborum invisilium" escribió: "( ... ) un médico que

j

posee un buen medicamento puede hacer un buen uso o un mal uso. Puede

aliviar el sufrimiento de un enfermo y también puede matarlo ( ... ) ya que la

medicina que sirve para la salud puede así mismo servir para la muerte".

También señaló que todas las sustancias podían actuar como veneno,

dependiendo sólo de la dosis en que fueran administradas (Paracelso, 1984).

En 1785, William Withering, uno de los padres de la terapéutica moderna,

describió la toxicidad de los digitálicos en su estudio An account of the Foxglove

donde decía: "Si se administra un digitálico a dosis muy elevadas y repetidas,

produce malestar, vómitos, diarrea, vértigo y visión borrosa; los objetos se

pueden ver de color verde o amarillo, la excreción urinaria se encuentra

aumentada y el pulso se enlentece hasta 35 pulsaciones por minuto. Finalmente

aparecen sudoración.fría, convulsiones, síncope y muerte" (Vallvé, 1987d).

Unas décadas más tarde, el menorquín Bonaventura Mateu Orfila (1787-1853),

médico al servicio de la corte francesa durante el reinado de Luis XVIII, se

elevó como impulsor de una nueva disciplina llamada toxicología. Orfila la

consideró de manera aislada e introdujo los análisis químicos (Holmstedt, 1981 ).

Siguiendo esta secuencia de acontecimientos, en el año 1848 se aprobó el primer

estatuto sobre el control de calidad de fármacos en los Estados Unidos de

Norteamérica, después de la importación de quinina adulterada por parte de su

ejército (Davies, 1991a).

4

De hecho a partir del siglo XVIII, y sobre todo más adelante con la

consolidación de la farmacología experimental, la descripción de efectos

indeseados producidos por medicamentos sucedió de manera continuada pero

anecdótica; se describieron una serie de acontecimientos adversos relacionados

con fármacos, que muestran el interés progresivo por el tema (Davies, 1991a).

Los más relevantes fueron: la intoxicación por derivados mercuriales, la

descripción de 109 muertes tras la aplicación de la anestesia con cloroformo, o

ictericia durante el tratamiento de la sífilis con derivados arsenicales. Es clásica

la descripción de la epidemia de ictericia y necrosis hepática aguda en los

soldados que regresaban del combate tras la I Guerra Mundial; a pesar de que

inicialmente se pensó que la causa de estos episodios era el Salvarsán®

( arsfenamina, un derivado arsenical), posteriormente se demostró que en

realidad había sido una hepatitis sérica provocada por los equipos usados en

inyecciones endovenosas.

Entre los años 1930-1940, en los Estados Unidos murieron 107 personas a

consecuencia de la administración de un elixir de sulfamida que contenía

dietilenglicol como excipiente. Este compuesto se transforma en ácido oxálico,

que precipita el calcio orgánico y produce hipocalcemia e insuficiencia cardíaca;

su pronóstico es muy grave (Davies, 1991a).

En Francia ocurrió un desastre similar al anterior en el año 1954, cuando 100

personas murieron a raíz del envenenamiento por Stalidon® (un compuesto

orgánico usado en el tratamiento de tumores) (Davies, 1991a).

A pesar de ello, la detección y la cuantificación de las reacciones adversas de los

medicamentos en esta época era excepcional. Sin embargo mientras tanto habían

sucedido algunos acontecimientos fundamentales en el desarrollo de la

farmacovigilancia, que iban a permitir la identificación de los agentes causales

de muchos efectos indeseados que con anterioridad se habían atribuido a

factores idiosincráticos.

Uno de estos acontecimientos lo constituyó la anemia aplásica por cloranfenicol;

este efecto indeseado comenzó a observarse a principios de los años 50, pero no

fue hasta dos décadas más tarde cuando el presidente de la Subcomisión del

Senado de los EEUU reconoció que este efecto adverso originado por el

cloranfenicol iba en incremento (Davies, 1991a). Como consecuencia de ello, el

Council on Pharmacy and Chemistry de la American Medica/ Association,

inició un programa de monitorización de fármacos que inducían discrasias

sanguíneas.

Tradicionalmente, los textos de medicina dedicaban pequeños espacios a las

reacciones adversas producidas por fármacos; esto cambió a partir del año 1952

tras la aparición del primer libro dedicado enteramente a las reacciones adversas

provocadas por fármacos: "Side effects of drugs" (Meyler, 1952), que con el

tiempo y con la aparición de nuevas ediciones ha llegado a constituir uno de los

tratados clásicos en esta área de la farmacología (Dukes, 1996a).

u

Unos años más tarde se publicaron los primeros estudios epidemiológicos y, en

1960, la FDA empezó a recopilar las reacciones adversas a través de los

programas de monitorización de fármacos (Davies, 1991a).

Pero la referencia obligada que representa el origen de toda la legislación y el

interés existente en la seguridad de los medicamentos, así como la metodología

específica destinada a valorarla, es el denominado desastre de la talidomida. La

focomelia era una malformación extremadamente infrecuente. Se habían

descrito casos aislados entre los años 1949 y 1959 en algunas clínicas

pediátricas de la República Federal Alemana (RF A), pero de pronto su

incidencia aumentó: en el año 1959 se detectaron 17 casos, 124 en el año 1960 y

4 77 en el año 1961, todos ellos en la RF A. Al estudiar los casos de manera

retrospectiva, el ginecólogo Widkund Lenz observó que el 20% de las pacientes

que habían dado a luz a niños con focomelia, referían la ingesta de la

especialidad Cotergan® (talidomida), durante los primeros meses del embarazo.

La talidomida (Cotergan®, Kevadon®, Softenon®, Talimol®) se comercializó

en el año 1956 en la RFA y en el año 1958 en el Reino Unido. Inicialmente se

utilizó para el tratamiento de la hiperemesis gravídica y después como

hipnosedante, también en este grupo de población. Su popularidad fue en

ascenso hasta el punto de que se podía encontrar en preparados de uso pediátrico

y en combinación con analgésicos, antipiréticos y antitusígenos. A pesar de que

la producción de teratogenia por parte de este fármaco no había sido demostrada

en animales de experimentación, Lenz manifestó su sospecha en una reunión de

la sociedad de pediatría en Kassel, en noviembre de 1961, evitando hacer

7

mención del nombre del fármaco. Pronto comenzó a recibir cartas en las cuales

otros médicos preguntaban si Cotergan® era el medicamento implicado, pues

habían visto casos con las mismas características. A finales de 1961,

comenzaron a publicarse las primeras noticias en relación con este desastre

(Taussing, 1962).

Tras su retirada del mercado alemán en 1961, se calculó que el número de niños

con focomelia atribuida al consumo materno de talidomida durante el embarazo

fue de unos 10.000, la mitad de los cuales sobrevivió. En el Reino Unido, las

cifras fueron 500 y 275 respectivamente (Laurence, 1966). Actualmente algunos

países todavía disponen de la talidomida para el tratamiento del eritema nodoso

de origen leproso.

Si bien esta historia que conmocionó a la comunidad médica y a la opinión

pública en general, no fue la primera epidemia de yatrogenia, tampoco fue la

última. Posteriormente se han identificado otros episodios graves que han

motivado la retirada de fármacos del mercado o bien la restricción de su uso.

Algunos ejemplos son (Laporte y Tognoni, 1993 y CSM, 1983): discrasias

hemáticas por derivados de la pirazolona (Anónimo, 1984a), hepatitis crónica

activa por oxifenisatina, peritonitis esclerosante y síndrome óculo-muco-cutáneo

por practolol, insuficiencia hepática en ancianos por benoxaprofeno, síndrome

mielo-óptico agudo por clioquinol, o perforación intestinal por Osmosin® o el

adenocarcinoma vaginal en hijas de mujeres tratadas con dietilestilbestrol (DES)

descrito por Herbst y sus colaboradores en 1971.

La teratogenia provocada por el uso de la talidomida puso de manifiesto la

importancia de los estudios preclínicos y toxicológicos antes de introducir una

nueva molécula en terapéutica, así como del seguimiento posterior del fármaco

mientras permanezca en el mercado.

Actualmente un medicamento no se considera suficientemente conocido en el

momento en que se comercializa, de manera que los efectos de los fármacos se

continúan estudiando en la denominada fase IV. La fase IV del estudio de los

medicamentos permite la investigación de los efectos farmacológicos tanto de

los efectos previstos (beneficiosos o nocivos) como de los inesperados

(Feinstein, 1980) (véase también el Apartado 1.1.8).

1.1.2. Epidemiología. Efectos indeseados de los fármacos en la población

Las reacciones adversas constituyen un problema inherente al uso de fármacos,

hasta el punto que cuando se dice que un fármaco no tiene efectos indeseados, lo

más probable es que no tenga ningún efecto, ni deseable ni indeseado (Laporte y

Capella, 1985).

El enfermo, además de obtener beneficios durante el tratamiento con fármacos,

también corre el riesgo de presentar enfermedades inducidas por estos, bien sea

durante o después del tratamiento farmacológico (Jick, 1977). Pero el

establecimiento de una relación causal entre la administración de un fármaco y

la aparición de un efecto adverso es problemática (Laporte, Porta, Capella

1982):

1) A menudo cuesta diferenciar las manifestaciones de la enfermedad

tratada de los efectos indeseados del medicamento utilizado para su

tratamiento.

2) Es posible que las reacc10nes adversas no tengan relación con la

actividad farmacológica del producto administrado.

3) El médico tiene poca tendencia a atribuir ciertas manifestaciones a un

fármaco que ha prescrito él mismo y,

4) A menudo el enfermo recibe más de un fármaco.

Otros autores señalan que la estimación de la frecuencia de las reacciones

adversas varía mucho en función de la metodología aplicada, del diagnóstico de

la reacción adversa, del fármaco o grupo farmacológico implicado como

sospechoso según sea la situación o ámbito en el cuál se ha estudiado, de las

características de la población y de los hábitos de prescripción del médico o de

la comunidad (Davies, 1991 ).

A todo esto hay que añadirle la dificultad que comporta su detección,

diagnóstico y verificación. Por tanto, las cifras de incidencia y prevalencia que

se conocen son tan solo la parte visible del iceberg (Laporte, 1984).

Para un clínico, el riesgo de que un enfermo padezca una reacción adversa "rara"

(que tenga una incidencia de uno por cada 100.000 enfermos tratados, por

ejemplo), aunque sea grave, no tiene importancia ya que es poco probable que

pueda observar algún caso a lo largo de todo el período de ejercicio profesional.

A pesar de esto, si el fármaco que produce esta reacción se consume mucho, el

número de enfermos que anualmente presentan la reacción adversa puede llegar

a ser de unos centenares. Este aspecto es importante desde el punto de vista

epidemiológico y sanitario, y su conocimiento permite retirar el fármaco o

proponer alternativas más seguras (Laporte, Porta y Capella, 1982). Por tanto,

los estudios epidemiológicos de estas cuestiones proporcionan las bases

científicas para tomar decisiones en salud pública (Marmot, 1986) y la

epidemiología del medicamento adquiere su sentido sanitario.

Un estudio realizado sobre enfermos hospitalizados, concluyó que entre un 3 y

un 5% de los 300.000 pacientes hospitalizados anualmente en los EEUU

ingresan por reacciones adversas a fármacos; aunque algunos autores

proporcionan cifras más elevadas (George y Kinsgcombe, 1980). La mayor

parte de los estudios realizados en pacientes hospitalizados en salas de medicina

refieren una incidencia de reacciones adversas a fármacos que oscila entre el

10% y el 20% durante su hospitalización (Karch y Lasagna, 1975; Arnau y cols.,

1984; Díez y cols., 1986). La mortalidad en pacientes hospitalizados que

presentan reacciones adversas a fármacos oscila entre un 2 y un 12%. Se debe

tener en cuenta que durante la hospitalización, cada paciente recibe una media

de 10 fármacos distintos (Wood A, 1998). A pesar de que los datos procedentes

de estudios de atención primaria son escasos, algunos autores señalan que un

2,5% de las consultas atendidas se deben a reacciones adversas y que un 40% de

los pacientes presentan efectos indeseados producidos por fármacos que se les

han prescrito (Marty, 1979). Teniendo en cuenta que la mayor parte del

consumo de medicamentos tiene lugar fuera del hospital, sería de gran utilidad

obtener más datos en este ámbito para así poder disponer de una visión más real

de la magnitud del problema (Marty, 1979).

Recientemente en un metanálisis de 39 estudios prospectivos de

farmacovigilancia hospitalaria realizados en los EEUU en un periodo de 3 2

años, se examinó la incidencia de reacciones adversas (RA) en pacientes

hospitalizados o en ingresos en urgencias. Los resultados obtenidos en este

estudio fueron los siguientes:

• La incidencia de RA graves fue de 2,1% (I.C. 95%: 1,9%-2.3%) en pacientes

ingresados y de 4,7% (I.C. 95%: 3,1%-6,2%) en pacientes del servicio del

urgencias. La incidencia de RA mortales fue de 0,19% (0,13%-0,26%); la

incidencia global incluyendo urgencias fue de 0,32% (0,23%-0,41%).

• Ocho de estos estudios indicaban que la proporción de RA tipo A había sido

superior (76,2% [I.C.95%: 71,0%-81,4%]) a las de tipo B (23,8% [I.C. 95%:

18,6%-29% ]).

• Se calcula que en el año 1994 un total de 2.216.000 (1.721.000-2.711.000)

pacientes en los EUA padecieron una RA grave; también se calcula que

hubo 106.000 (76.000-137.000) muertes por RA entre pacientes ingresados

y que acudieron al servicio de urgencias, lo que constituye el 4,6% (3,3%-

lL

6%) de todas las muertes ocurridas en los EEUU durante el año 1994 y esto

la sitúa como cuarta causa de muerte (sexta si se toma el límite inferior del

IC95%). Estudios recientes indican que el coste adicional de las RA en los

EEUU se puede situar entre 1.560 y 4.000 millones de dolares (Lazarou y

cols., 1998).

1.1.3. Fases de estudio de un fármaco antes de su comercialización

Antes de la comercialización de un nuevo fármaco se debe disponer de

información relacionada con éste, desde datos sobre su farmacocinética y

farmacodinamia hasta el perfil de efectos indeseados que puede producir. Esta

información se obtiene a partir de estudios experimentales in vitro e in vivo. Un

nuevo fármaco pasa por diferentes fases durante su desarrollo. La primera de

ellas tiene lugar en animales de experimentación y su objetivo es descubrir sus

efectos biológicos; en esta fase se obtienen datos sobre las características

farmacocinéticas y farmacodinámicas, se evalúan los efectos tóxicos (DL-50) en

administración aguda, subaguda y crónica, y se estudia la carcinogénesis y la

aparición de malformaciones congénitas. Durante o después de esta fase se

realizan estudios de mutagénesis en cultivos celulares o in vivo. Una vez

superadas estas primeras etapas, el fármaco se estudia en la especie humana

(Laporte, 1984; Laporte y Carné, 1993a).

J.J

Se distinguen cuatro fases, tres de las cuales tienen lugar antes de la

comercialización del fármaco y la siguiente se inicia una vez se ha aprobado su

uso en terapéutica (Laporte y Carné, 1993a; Laporte, 1993).

• Fase l. El fármaco se estudia en un grupo reducido de voluntarios sanos con

la finalidad de obtener información relacionada con su farmacocinética y su

farmacodinámica. Ocasionalmente permite detectar efectos indeseados

porque a los participantes se les tiene bajo estricto control clínico.

• Fase II. Se estudian los efectos de la administración del fármaco en grupos

reducidos de pacientes seleccionados. Se valora su acción terapéutica y la

dosis óptima y se evalúan también los efectos indeseados que puedan

aparecer. En ocasiones, a esta fase del ensayo clínico no se le ha concedido

la importancia que merece, hasta el punto de que a veces, tras la

comercialización del fármaco se ha tenido que reducir la dosis inicialmente

recomendada (por ejemplo, ciertos antiinflamatorios y contraceptivos

hormonales) (Clarke y cols., 1985).

• Fase III. En esta fase se realizan estudios más amplios en los que los

pacientes participan en ensayos clínicos controlados con el propósito de

evaluar los efectos terapéuticos e indeseados del fármaco en estudio. Se

estudia un número reducido de pacientes (entre 1.000 y 4.000) durante un

período de tiempo limitado; ello permite detectar reacciones adversas que se

presenten con una frecuencia elevada y que aparezcan tras exposiciones

relativamente cortas.

• Fase IV. Una vez las autoridades reguladoras sanitarias de un país aprueban

el nuevo fármaco, este ya se puede comercializar. En este momento

comienza la llamada fase IV, en la que se pueden descubrir nuevos efectos

terapéuticos de los fármacos (tal sería el caso del ácido acetilsalicilico en la

prevención secundaria del infarto agudo al miocardio). Sin embc1;rgo su

verdadera utilidad reside en la detección precoz, la valoración y la

cuantificación de efectos indeseados previamente desconocidos.

En el momento de la comercialización de un fármaco se conocen los efectos

dependientes de la dosis, pero no las reacciones independientes de la dosis

(inmunoalérgicas y por idiosincrasia), las reacciones que ocurren en grupos de

riesgo especial -niños, mujeres embarazadas y ancianos-, los efectos de las

interacciones, los efectos teratogénicos, los que se presenten a largo plazo o los

que aparecen tras la retirada del medicamento (Van Dijke, 1987).

Estos efectos indeseados pueden hacer variar la relación beneficio/riesgo del

fármaco de manera relevante hasta el punto de conducir a su retirada del

mercado farmacéutico. Este ha sido el caso de algunos medicamentos como el

benoxaprofeno (por alteraciones hepáticas), el suprofeno (síndrome del flanco

doloroso), la nomifensina (anemia hemolítica), la zimelidina (síndrome de

Guillain-Barré) y el ácido tienílico ( alteraciones hepáticas), entre otros (Laporte

y Carné, 1993a).

1.1.4. Mecanismos de producción y tipos de reacciones adversas a

fármacos

Las manifestaciones clínicas de las reacciones adversas (RA) son muy variadas;

a parte de algunas RA con características peculiares, la mayoría son comunes a

la sintomatología de enfermedades que, a parte del fármaco, puedan tener otras

etiologías. Por ello, la clasificación de los efectos indeseados es compleja;

probablemente la más utilizada actualmente es la propuesta por Rawlins y

Thompson (Rawlins y Thompson, 1991). Según estos autores, la mayoría de las

reacciones adversas se podrían dividir en dos tipos:

a) las que son efectos farmacológicos normales pero aumentados (de tipo A o

"augmented').

b) las que son efectos anómalos o inesperados si se considera la farmacología

del medicamento implicado (tipo B o "bizarre") (véase la Tabla 1).

Tabla l. Clasificación de las reacciones adversas a fármacos (tomada de Rawlins y Thompson, 1991).

variables tipo A ("augmentcd") tipo B ("hizarre")

mecanismo conocido desconocido predicción predecibles no predecibles

relación con la dosis dependientes no dependientes morbilidad alta incidencia baja incidencia mortalidad suelen ser leves la mayoría son graves tratamiento farmacológico no farmacológico

1.1.4.1. Reacciones de tipo A

En este grupo se engloban las reacciones adversas previsibles. Serian el

resultado de una acción o un efecto farmacológico exagerados de un fármaco

administrado a las dosis terapéuticas habituales (Edwards, 1987; Laporte, 1989).

Algunos ejemplos son bradicardia producida por bloqueadores adrenérgicos,

hipoglucemia por insulina, hemorragia gastrointestinal por antiinflamatorios no

esteroideos e hipotensión con antihipertensivos. Se trata de cuadros previsibles

si se conocen las propiedades farmacológicas del fármaco administrado.

Generalmente dependen de la dosis y, aunque su incidencia y morbilidad sean

relativamente elevadas, su letalidad es baja. Pueden ser debidas al efecto

terapéutico excesivo, ser efectos colaterales o secundarios, debidos a cambios en

las propiedades farmacéuticas ( alteraciones de las características galénicas ),

farmacocinéticas (modificaciones de la absorción, distribución, metabolismo y

eliminación del preparado) o bien farmacodinámicas (por alteración en el

número de receptores o en su afinidad). Se presentan con mayor frecuencia en

1 /

ciertos grupos de población (por ejemplo, hemorragias gástricas en pacientes

ulcerosos o hipotensión postural en ancianos) (Laporte, 1989).

1.1.4.2. Reacciones de tipo B

Las reacciones de tipo B son efectos no esperables a partir de las propiedades

farmacológicas de un medicamento, siempre que se administre a las dosis

terapéuticas habituales y en pacientes que no presentan alteraciones

farmacocinéticas. La hipertermia maligna por anestésicos y las reacciones de

hipersensibilidad alérgica pertenecen a este grupo. Pueden producirse, igual que

las de tipo A, por causas farmacéuticas, farmacocinéticas o bien

farmacidinámicas. En general, se trata de cuadros imprevisibles que no se

detectan en las pruebas toxicológicas preclínicas en animales de

experimentación, no mejoran si se reduce la dosis y, frecuentemente, en su

aparición intervienen mecanismos inmunológicos (por ejemplo, aplasia medular

o shock anafiláctico ), o se deben a alteraciones del metabolismo de causa

genética (por ejemplo, hemólisis por déficit de glucosa-6-fosfato

deshidrogenasa). Tienen una incidencia y una morbilidad bajas pero su letalidad

acostumbra a ser elevada (véase la Tabla 1 ).

Las reacciones de tipo B pueden dividirse en inmunoalérgicas y las de

idiosincrasia metabólica:

l. Reacciones inmunoalérgicas:

Las reacciones inmunoalergicas o de hipersensibilidad son siempre

secundarias a la formación de anticuerpos por parte del sistema

inmunitario. Se manifiestan a partir de la respuesta del huésped ante

antígenos extraños que terminan con la eliminación rápida y eficaz de las

sustancias ajenas. Las moléculas de peso molecular elevado (por ejemplo

el dextrano) pueden desencadenar la reacción inmunológica por ellas

mismas, pero la mayoría de los fármacos lo hacen a través de la

formación de complejos inmunogénicos. Clásicamente estas reacciones

se dividen en cuatro tipos siguiendo la clasificación de Coombs (Coombs

y Gell, 1975) (véase la Tabla 2):

II. Reacciones de idiosincrasia metabólica: son debidas a alteraciones del

metabolismo de base genética (por ejemplo, por disminución de la cantidad de

determinadas enzimas); un ejemplo típico es la aparición de anemia hemolítica

en pacientes con déficit de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa tratados

con antipalúdicos (an'onimo, 1999a).

1.1.4.3. Otras reacciones

Otros tipos de efectos indeseados serían los de tipo C, que son aquellos que

están asociados a tratamientos prolongados (por ejemplo necrósis papilar e

insuficiencia renal por uso prolongado de analgésicos) (véase el Apartado 1.3.3)

.17

y los de tipo D, que serian los retardados, como, por ejemplo, la carcinogénesis

o la teratogénesis (Laporte y Capella, 1993).

Tabla 2. Clasificación de las reacciones inmunológicas (tomado de Wood,

1998).

mecanismo características de la rt'spuesta tipo de inflamatoria enfrrmedad

clínica -alérgico (mediado por productos de basófilos que atopia, anafilaxia

IgE) originan reacción inmediata de ronchas

- anticuerpos inflamación aguda mediada por Síndrome de citotóxicos específicos fagocitos, lisis de celulas blancas Good-Pasture y ( mediados por IgM o (fagocitosis) citopénias IgG) autoinmunes,

- anticuerpos depósitos de complemento en Reacciones antieritrocitarios en tejidos transfusionales reacciones post-trasnfusionales

- inmunocomplejos acumulación de neutrófilos, Vasculitis (mediados por IGG, nacrófagos y componentes del necrosante, lupus IgM, IgA) complemento eritematoso,

enfermedad del suero

- hipersensibilidad acumulación de mono nucleares, Tuberculosis, retardada: células T linfocinas y monocinas artritis reumatoide, reguladoras y sarcoidosis, efectoras y granulomatosis de macrófagos inducidos Wegenery por linfocitos T frecuente

formación de granulo mas

20

1.1. 5. Factores que pueden influir en la aparición de efectos indeseados

Se han identificado diversos factores que pueden influir en la aparición de

efectos indeseados. Estos factores pueden ser fisiológicos, patológicos, medio

ambientales o incluso socio-culturales. Entre de los factores fisiológicos cabe

citar (Laporte y Capella, 1993):

a) Edad: en las edades extremas de la vida existe una mayor posibilidad de

presentar efectos indeseados a fármacos debido a inmadurez de los sistemas

fisiológicos o a modificaciones debidas al envejecimiento. Así por ejemplo,

los pacientes de edad avanzada muestran un mayor riesgo de presentar

hemorragias asociadas al uso de heparina, hipopotasemia por diuréticos o

hipotensión ortostática por antihipertensivos (Davies, 1991a). Por otro lado,

los niños y adolescentes presentan con más frecuencia efectos

extrapiramidales por ortopramidas.

b) Género: con respecto al sexo, no sólo influyen las diferencias que hay en

cuanto a consumo de fármacos, sino también el grado de susceptibilidad a

determinados fármacos. Así aparentemente las mujeres son más susceptibles

a presentar complicaciones hemorrágicas por anticoagulantes orales y por

heparinas (Arboix y cols., 1984), así como a algunas discrasias hemáticas

por cloranfenicol y lupus eritematoso por fármacos (Davies, 1991a).

.l l

c) Otros factores: la raza, los antígenos de histocompatibilidad y determinadas

características genéticas (como por ejemplo las deficiencias enzimáticas)

también pueden influir en la aparición de efectos indeseados (Claudio,

1992).

Los factores patológicos, incluyen cuadros clínicos del paciente que pueden

alterar los efectos de los fármacos sobre el organismo y, en ciertos casos,

aumentar la incidencia de reacciones adversas; es el caso de la insuficiencia

renal, hepática o cardíaca y de algunas enfermedades endocrinas (Laporte y

Capella, 1993).

1.1.6. Manifestaciones clínicas y diagnóstico diferencial de las reacciones

adversas a fármacos

En general, realizar el diagnóstico de "reaccion adversa a fármacos" es una tarea

dificil para los clínicos. Este diagnóstico depende tanto de las manifestaciones

de la reacción como del medicamento causante de la misma (Laporte y Capella,

1993). Por ello, cuando un paciente recibe tratamiento farmacológico y presenta

una alteración clínica inusual o una alteración analítica inexplicada conviene

incluir al fármaco entre las posibles causas que originaron el cuadro clínico

(Laporte y Capella, 1993).

LL

A menudo, las reacciones adversas producidas por fármacos se manifiestan en

forma de cuadros inespecíficos, indiferenciables de la enfermedad o del síntoma

"natural". Por ejemplo algunos medicamentos, como las sulfamidas, pueden dar

lugar a cuadros cutáneos indistinguibles de las erupciones morbiliformes del

sarampión; el labetalol puede producir fiebre que generalmente se atribuye a un

origen infeccioso antes de reconocer la causa farmacológica. No obstante,

algunas manifestaciones pueden ser más "específicas" de yatrogenia: shock

anafiláctico por penicilinas o ketoconazol, agranulocitosis por espinorolactona,

dipirona o algunos antitiroideos, necrosis hepática por halotano, hipertrofia

gingival por fenitoína o bien hematomas por anticoagulantes (Laporte y Capella,

1993).

En general se tiene más tendencia a pensar en la posibilidad de un efecto

indeseado en el diagnóstico diferencial de un paciente cuando el acontecimiento

clínico adverso aparece inmediatamente tras la administración del fármaco (tal

es el caso de urticaria o colapso a los 20 minutos de la ingesta de penicilina),

cuando se presentan signos de hipersensibilidad, o bien cuando la RA afecta

algunos órganos o sistemas completos como la sangre. Por el contrario, el

médico tiene poca tendencia a sospechar. un origen yatrogénico cuando observa,

por ejemplo, alteraciones hepáticas, síntomas de insuficiencia renal, una

reacción psicótica o un cuadro meníngeo (Laporte y Capella, 1993).

A la inespecificidad del cuadro clínico se le añaden otros factores que dificultan

todavía más el diagnóstico de una reacción adversa (Laporte y Capella; 1993):

a) los médicos, en general, no piensan en incluir la yatrogenia entre la lista de

diagnósticos diferenciales, bien sea porqué tienen poca tendencia a admitir

que un producto que se ha prescrito para obtener una mejoría clínica haya

podido provocar un efecto contrario o porqué piensen que las reacciones

adversas a medicamentos son poco frecuentes.

b) a menudo la gravedad de la reacción no tiene relación con la dosis

administrada. El efecto indeseado puede aparecer al final de un período

largo de tratamiento (por ejemplo las neoplasias) o puede presentarse tras un

período de latencia prolongado entre la suspensión del fármaco y la

aparición de los primeros síntomas clínicos de la reacción. Este es el caso

del adenocarcinoma vaginal de células claras en hijas de mujeres tratadas

con dietilestilbestrol para la amenaza del aborto (véase Apartado 1.1)

(Dukes, 1996b ).

c) el paciente puede estar polimedicado o tomando fármacos en combinaciones

a dosis fijas de dos o más principios activos; en estos casos se hace dificil

establecer cual de ellos ha sido el causante de la reacción adversa.

d) algunos médicos no están preparados para cooperar con los centros

encargados de llevar el tema relacionado con las reacciones adversas

provocadas por fármacos, posiblemente por el temor o la creencia de que los

tratamientos que están aplicando en alguna patología puedan ser criticados.

L4

Algunas de las razones más importantes por las cuales existen fallos en la

notificación de reacciones adversas a fármacos (infranotificación) se

describen en los siguientes puntos (Laporte, Porta, Capella, 1982; Laporte y

Capella, 1993; Griffin y Weber, 1985; Griffin y Weber, 1986):

l. El temor a equivocarse con respecto a la seguridad y eficacia de los

fármacos comercializados, debido a las implicaciones legales que

esto pueda ocasionarles; este tipo de problemas es menos frecuente

en el Reino Unido que en los Estados Unidos de Norteamérica.

II. El miedo del médico a ser inculpado legalmente por las alteraciones

que el tratamiento farmacológico pueda haber ocasionado a su

paciente.

III. La ambición personal de recolectar y publicar series de casos es lo

que hace que muchos médicos no notifiquen las reacciones adversas

a fármacos.

IV. Ignorancia en relación a lo que se debe notificar; quizas sea el

resultado de la mala comunicación existente entre el centro receptor

de la notificación y el profesional que notifica.

V. El miedo a quedar en ridículo por lo que se está notificando, y

VI. Finalmente pereza, falta de interés o de tiempo para rellenar la tarjeta

de notificación.

A pesar de las dificultades intrínsecas de reconocer los efectos indeseados

producidos por los medicamentos, no existen dudas de que su diagnóstico y

hasta la posibilidad de prevenirlos es más fácil si el médico prescriptor conoce

las características del fármaco administrado, así como los tipos de efectos

indeseados que se pueden presentar.

A consecuencia de lo anteriormente expuesto, en los últimos años se han

desarrollado distintas pruebas diagnósticas con la finalidad de poder detectar

mejor las reacciones adversas provocadas por fármacos, cada una de las cuales

tiene sus limitaciones (Claudio, 1992).

1.1. 7. Métodos de detección de las posibles reacciones adversas a fármacos.

Farmacovigilancia

Numerosos países establecieron centros para la detección de reacciones adversas

-como por ejemplo el Commite on Safety of Drugs británico creado en el año

1964- y sistemas nacionales e internacionales de farmacovigilancia -por

ejemplo el Programa Internacional de Farmacovigilancia creado en 1968 por la

Organización Mundial de la Salud-. Este programa se encarga de la recolección

y procesamiento de la información relacionada con la monitorización mediante

.lO

datos provenientes de la notificación de sospechas reacciones adversas a

fármacos por parte del personal sanitario, en un intento de detectar de manera

sistemática y precoz los efectos indeseados nuevos de los medicamentos y evitar

otra tragedia como la de la talidomida (véanse los apartados 1.1.8 y 1.1.11)

(Laporte, Porta, Capella, 1982; Edwards, 1992; Griffin y Weber, 1986).

Con los estudios realizados antes de la comercialización de un nuevo fármaco

(véase el Apartado 1.1.3), la sustancia sólo se ha administrado a animales de

experimentación, a voluntarios sanos y a algunos pacientes. Precisamente

debido al reducido número de enfermos a los que se les ha administrado el

fármaco, a la exclusión sistemática de los enfermos considerados de "riesgo

elevado" y a la corta duración de los ensayos clínicos, es imposible detectar

reacciones adversas poco frecuentes en esta fase. Se dice que los estudios están

diseñados para conseguir una muestra suficiente para evaluar la eficacia, pero

pocas veces la muestra es lo suficientemente grande para detectar efectos

adversos (Laporte, Porta, Capella, 1982). Así, las reacciones que tienen una

incidencia inferior a 1: 1 O. 000 expuestos acostumbran a ser "farmacológicamente

impredecibles" y muchos efectos indeseados importantes desde un punto de

vista sanitario, tienen esta frecuencia (Venning, 1983). Esto tiene implicaciones

para determinar la medida de la muestra necesaria para los estudios de

seguimiento posteriores a la comercialización del fármaco; si no se puede

disponer de una cohorte de 100.000 pacientes, estos estudios sólo son útiles para

la identificación de las RA más frecuentes (Venning, 1983).

¿, I

Así pues, es importante continuar el estudio de los fármacos tras su

comercialización, en lo que se define como la fase IV del desarrollo de los

fármacos {Laporte, Porta, Capella, 1982).

La farmacovigilancia se define como el conjunto de actividades que tienen por

objeto la identificación de los efectos derivados del uso agudo y crónico de los

fármacos en el conjunto de la población o en subgrupos de enfermos expuestos a

tratamientos específicos {Laporte y Tognoni, 1993). · En definitiva, la

farmacovigilancia busca descubrir RA y conocer su incidencia (Shapiro, 1987).

Existen diferentes métodos para detectar y cuantificar RA a medicamentos. Se

diferencian entre ellos en el número de enfermos seguidos, en la manera como

se recoge la información y en la interpretación que se puede hacer de los datos

obtenidos. Ningún método es superior al otro; por tanto, es mejor considerarlos

como complementarios, cada uno con sus ventajas e inconvenientes {Laporte y

Tognoni, 1993; Inman y cols., 1986).

1.1.7.1. La farmacovigilancia o monitorización de medicamentos.

Conceptos y métodos

Debido a las limitaciones anteriormente citadas sobre la detección de RA antes

de la comercialización (véase Apartado 1.1.3), numerosos efectos indeseados a

fármacos se han detectado cuando hace años que estos existen en el mercado.

Así, por ejemplo, la hepatotoxicidad originada por los salicilatos se detectó

cuando hacía más de 60 años que se utilizaban en terapéutica, mientras que la

tendencia al sangrado gastrointestinal se empezó a conocer a partir del año 1939,

cuarenta años después de comercializarse; las lesiones hepáticas por cincofeno

se describieron por primera vez en el año 1993, 15 años después de su

comercialización (Worster-Drought, 1993).

El lapso de tiempo entre la comercialización de un preparado y la detección de

un efecto indeseado puede ser relativamente corto en los casos en que el

acontecimiento clínico presente una baja frecuencia basal y, de repente, se

detecte un aumento de su incidencia; este fue el caso de la focomelia por

talidomida o la peritonitis esclerosante por practolol (Inman, 1986). Además, la

causa se puede reconocer más fácilmente si es posible delimitar un país o un

área geográfica concreta donde se produzca este aumento de la incidencia.

Desafortunadamente muchos acontecimientos clínicos, que podrían ser efectos

indeseados, presentan una incidencia "espontánea" o basal elevada (por ejemplo,

erupción cutánea, cefalea o diarrea) y pueden tener etiologías diversas incluso

desconocidas. En estos casos, únicamente la reexposición al fármaco podrá

dilucidar la etiología (Laporte y Carné, 1993a).

En la tabla 3 se presenta la eficacia comparada de diversos métodos útiles en la

detección de efectos indeseados. A pesar de sus respectivas ventajas e

inconvenientes, se puede afirmar que todavía no existe un método ideal de

farmacovigilancia; probablemente el mejor sería la combinación de diversos

métodos que incluyan la notificación voluntaria, la monitorización intensiva de

pacientes hospitalizados y estudios de casos y controles realizados sobre

hipótesis de trabajo específicas complementadas con estudios de utilización de

medicamentos (Laporte y Tognoni, 1993; Inman, 1986; Venning, 1983;

McEwen, 1987; Shapiro, 1984).

Tabla 3. Eficacia relativa de los métodos de Farmacovigilancia más

utilizados (tomado de Shapiro, 1984).

métodos de farma('O-Yigilancia

cartas a revistas médicas notificación voluntaria

estudios de cohorte estudios de casos y

controles ensayos clínicos

++= eficaz + = puede ser eficaz en algunos casos - = no eficaz en general

detección anúlisis descripción

++ - ++ ++ + ++ + ++ -

- ++ -

+ -/+ -

casos y series

+ ++ -

-

-

1.1. 7.2. Casos aislados y series de pacientes. Cartas al director

Un efecto indeseado permanece desconocido hasta que el médico, a través del

paciente o de algún otro profesional sanitario, lo reconoce como tal. Una vez

identificado, habitualmente lo comunica a alguna revista médica, generalmente

en forma de "carta al director" o de "comunicación breve" y/o lo notifica al

correspondiente centro de farmacovigilancia. En general se trata de

comunicaciones de casos aislados o de series limitadas de pacientes, ya que la

baja incidencia de una nueva reacción adversa hace dificil generar series de

casos más amplias. No obstante, a veces eso se puede obtener con la

Jll

cooperación de otros centros o bien estudiando los datos del laboratorio

fabricante (Zimmerman y cols., 1984).

Las cartas a revistas médicas se basan en la experiencia clínica y, por tanto,

están desprovistas de contraste epidemiológico; únicamente sirven para generar

hipótesis sobre relaciones causales entre la administración de un fármaco y la

aparición de un posible efecto indeseado. Su principal ventaja es que se trata de

un sistema potencial de alerta rápida (Venning, 1983). Entre sus inconvenientes

cabría destacar el sesgo inherente al diagnóstico clínico.

Por otra parte, pueden originar falsas señales debido al denominado "efecto

bola de nieve": la publicación de un caso, se sigue de la aparición de casos

similares que pueden desencadenar una gran cantidad de sospechas; hay que

analizarlos detenidamente con el fin de evitar conclusiones que podrían ser

erróneas (Inman, 1986).

1.1.7.3. Notificación espontánea

La notificación espontánea (tarjeta amarilla) es el método de detección y

cuantificación de reacciones adversas a fármacos más extendido

internacionalmente; se inició en 1964. Este método se ha enriquecido gracias a

la existencia del Programa Internacional de Notificación de Reacciones

Adversas a Fármacos organizado, coordinado y centralizado por la OMS

(Claudio, 1992). Su base de datos, ubicada en Uppsala, reúne información sobre

casi 2 millones de notificaciones procedentes de 54 países (véanse los apartados

1.1.8 y 1.1.11).

La notificación espontánea en impresos estandarizados, como el que se presenta

en el anexo 1, está basada en la experiencia clínica del médico prescriptor. Es,

por tanto, una suma de impresiones clínicas o sospechas con las cuales se

pueden generar hipótesis de relaciones causales entre el uso de un medicamento

y la aparición de un acontecimiento determinado (Laporte, Porta, Capella, 1982).

En general, la observación clínica tiende a ser insuficiente para identificar RA

cuando el tiempo necesario para producir la enfermedad es largo-semanas,

meses o años-, sobre todo cuando la frecuencia con la que se producen es muy

baja o cuando la enfermedad es frecuente; en estos casos resulta más adecuado

un estudio con un grupo de controles (Jick, 1977) ( véase el Apartado 1.1. 7.4 .4).

Aunque no permite obtener tasas de incidencia, la notificación espontánea es

eficaz para generar hipótesis sobre la relación causa-efecto en aquellos modelos

en que es fácil identificarlas porqué el intervalo exposición-efecto es corto, o

porqué la reacción aparece cuando el enfermo se reexpone al fármaco.

La experiencia acumulada en varios países del mundo con el Sistema de

Notificación Espontánea ha permitido la identificación de un gran número de

efectos indeseados previamente desconocidos, entre los cuales se pueden citar:

(1) perfiles de toxicidad de antiinflamatorios no esteroideos, antidepresivos

tricíclicos y otros grupos farmacológicos; (2) tromboembolismo pulmonar e

infarto de miocardio por contraceptivos orales; (3) contribución de los

progestágenos al riesgo de infarto de miocardio entre usuarias de contraceptivos

orales; (4) anemia aplásica por antiinflamatorios; (5) síndrome óculo-muco­

cutáneo por practolol; (6) nefropatia analgésica tras el uso crónico de fenacetina;

(7) muerte por asma debida a aerosoles con simpáticomimeticos; (8) carcinoma

vaginal por dietilestilbestrol (Venning, 1983), y (9) el riesgo de anemia aplásica

producida por ciertos analgésicos (Kaufmann, 1986). Estos no son sino algunos

de los muchos ejemplos de la utilidad de este sistema.

Este sistema también puede ser útil para la identificación de enfermedades raras

producidas por fármacos con una prevalencia de uso baja (Laporte, Porta,

Capella, 1982; Shapiro,1987). Como ejemplos se pueden citar: (1) la cinepazida,

un vasodilatador cerebral que se utilizaba relativamente poco, se asoció con la

aparición de 6 casos de leucopenia o agranulocitosis, una enfermedad rara

(Capella y cols., 1988).

Las limitaciones a tener en cuanta son de tipo metodológico, como el hecho de

no tener un grupo control de referencia con el cual comparar. De cualquier

manera este método constituye una fuente importante para el conocimiento de

las RA desconocidas.

Uno de los inconvenientes principales del método es la infranotificación; en ella

pueden intervenir los siguientes factores (Inman y cols., 1986):

1. Suficiencia: el notificador sólo cree en la existencia de fármacos

seguros.

2. El temor de verse implicado en problemas legales.

3. Culpabilidad: el daño que padece el paciente ha sido causado por el

tratamiento suministrado por el médico.

4. Ambición: el notificador prefiere recoger y publicar una serie de

casos que notificarlos.

5. Ignorancia en relación a cómo se debe notificar.

6. Temor de comunicar efectos indeseados que podrían dejar mal parado

al notificador.

7. Desidia: el hecho de notificar implica realizar un trabajo adicional.

La Notificación de Reacciones Adversas a Fármacos tiene cinco objetivos

(Vallvé, 1987b ):

a) identificar problemas relativos a la seguridad de los fármacos,

b) comprobar la relación de causalidad,

c) facilitar el cálculo del índice riesgo-beneficio, y

d) informar a médicos y a pacientes.

Las principales ventajas e inconvenientes de la notificación espontánea figuran

en la tabla 4.

J"t

Tabla 4. Principales ventajas e inconvenientes del sistema de

notificación espontánea (tomado de Vallvé, 1987b).

Ventajas

• útil como un método de detección precoz de efectos indeseados

• bajo costo y funcionamiento sencillo

• cobertura de todos los fármacos durante todo su tiempo de vida

• cobertura de toda la población incluyendo subgrupos de riesgo especial y

pacientes hospitalizados

• no interfiere con los hábitos del prescriptor

• puede utilizarse para estudios de seguimiento de reacciones adversas graves

para estudiar el mecanismo de producción

Inconvenientes

• la información clínica que consta es, a menudo, limitada; se hace dificil la

evaluación exhaustiva de los casos

• pueden generar falsas señales y, a menudo, requieren otros estudios

epidemiológicos para su verificación o refutación

• la infranotificación reduce su sensibilidad

• la tasa de notificación no se mantiene estable

• no facilita información directa sobre la incidencia

• se tiene tendencia a notificar reacciones adversas conocidas

• depende de la motivación del personal sanitario

• los hábitos de prescripción de los médicos notificadores no suelen ser

representativos de los médicos en general

j)

1.1. 7.4. Otros métodos

Existen otros métodos útiles en farmacovigilancia que no serán objeto de

revisión en profundidad, porque difieren del método utilizado para la obtención

de los datos de la presente Memoria: a parte de los citados en los apartados

siguientes, cabe mencionar el uso de bases de datos y la monitorización de

acontecimientos relacionados con la prescripción (Prescription Event

Monitoring, PEM).

1.1. 7.4.1. Análisis de estadísticas vitales

Consiste en el estudio de datos de mortalidad o de registros de morbilidad en la

población general o en determinados subgrupos. A pesar de que no se

acostumbra a utilizar como un método para generar hipótesis, se le reconoce

alguna utilidad cuando la RA estudiada es previamente muy rara, o bien cuando

aparece en un subgrupo específico de población; estos cambios registrados en

las estadísticas de mortalidad o de morbilidad se comparan con las cifras de

prescripción del fármaco.

Existen varios efectos indeseados que se han podido identificar mediante el

análisis de estadísticas vitales. La focomelia por talidomida y la muerte súbita

entre asmáticos jóvenes expuestos a aerosoles que contenían dosis elevadas de

isoprenalina son los ejemplos emblemáticos (Laporte y Capella, 1987a).

1.1. 7.4.2. Monitorización intensiva de pacientes hospitalizados

El programa de vigilancia intensiva en pacientes hospitalizados fue desarrollado

hace más de 27 años por el Boston Collaborative Drug Surveillance Program

(BCDSP) en el Hospital General de Boston. Este programa se lleva a cabo

mediante la recogida de datos clínicos y farmacológicos de pacientes

hospitalizados en centros específicos, a través de un sistema esquematizado,

sistemático y exhaustivo que pudiera tener una mayor sensibilidad que los

métodos ya citados, puesto que para la identificación de la RA no es necesario

que haya una hipótesis previa. Sin embargo, sólo sirve para monitorizar un

pequeña cantidad de fármacos (los de uso hospitalario) y para detectar efectos

adversos a corto plazo, debido a la brevedad de la estancia de los pacientes en

los hospitales (Laporte, 1993; Laporte y Capella, 1987).

1.1. 7.4.3. Estudios de cohorte

Consisten en la selección de una población expuesta un fármaco y una población

no expuesta. En cada uno de éstos dos grupos se determina la incidencia de los

efectos a estudiar y se comparan directamente las tasas de incidencia de cada

una de las patologías (Laporte y Carné, 1993b).

Los estudios de cohorte se pueden clasificar en: ( 1) prospectivos, cuando

estudia una patología determinada en un grupo de pacientes que la padecen y a

los que se les han asignado diferentes formas de tratamiento (por ejemplo, el

:5/

estudio sobre antiRonceotivos orales realizado oor el Royal Collef!.e of General Practitioners, o (2 J retrospectivos cuando se obtiene la mformacron li partir de

registros o de historias clínicas relativas a pacientes tratados con anterioridad

mediante diferentes esquemas terapéuticos (Vallvé, 1987a).

Con este tipo de estudios se pueden detectar efectos indeseados no muy raros,

producidos por fármacos de uso amplio (Laporte, 1984). Sin embargo su coste

es elevado, el tamaño de la muestra impide recoger datos muy detallados sobre

cada participante y, en los estudios prospectivos, el tiempo necesario para

obtener las muestras es largo.

1.1. 7. 4. 4. Estudios de casos y controles

Para intentar obviar algunos de los inconvenientes de los otros sistemas de

farmacovigilancia, se desarrolló el método de casos y controles. A grandes

rasgos, consiste en una hojeada retrospectiva a partir del efecto para buscar la

causa. Se trata, por tanto, de un proceso inverso a los estudios de cohorte (véase

el Apartado 1.1.7.4.3) y los ensayos clínicos controlados -que son prospectivos

(Hayden y cols., 1982).

Los estudios de casos y controles consisten en la identificación de enfermos que

presentan una patología -la reacción adversa, en éste caso-. La información

obtenida de manera retrospectiva de estos "casos" referente a la exposición se

compara con la obtenida de un grupo de individuos "control", parecido en otros

aspectos, pero que no tienen la enfermedad que se estudia (Shapiro y cols, 1993;

Schlesselman, 1982; Jick y Vessey, 1978). La estrategia consiste en determinar

la frecuencia del uso de fármacos supuestamente asociados en los dos grupos y

la valoración se basa en las consideraciones sobre la significación estadística, la

magnitud de la asociación -odds ratio-, la consistencia interna, el grado de

concordancia con otros tipos de estudios realizados sobre el tema, la

plausibilidad biológica de los efectos del fármaco, o datos experimentales

anteriores del producto investigado (Shapiro y cols, 1993). Entre sus ventajas

destaca la obtención rápida de resultados, que no se plantea el problema ético de

exponer al enfermo a ningún riesgo, y que tienen mayor poder que los estudios

retrospectivos en las enfermedades raras. Entre sus limitaciones están los

numerosos sesgos que hay que controlar y el hecho de que no siempre permiten

calcular incidencias.

1.1.8. El Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS

Como consecuencia directa de la ya citada tragedia de la talidomida ( véase el

Apartado 1.1 ), y para evitar la aparición de otros desastres similares en el futuro,

en el año 1962 los miembros de la Asamblea Mundial de la Salud solicitaron la

creación de un Programa Internacional para el intercambio de información

relacionada con la sospecha de RA a fármacos. A partir de aquí, la OMS

convocó a grupos de expertos para analizar los métodos y los medios para llevar

a cabo estas resoluciones. En el año 1968 se inició un programa piloto a través

del cuál se intercambiaba de la información obtenida en los sistemas nacionales

de farmacovigilancia de los diferentes países participantes, entre los que se

encontraban Australia, Canadá, Checoslovaquia, la República Federal Alemana,

Irlanda, Holanda, Nueva Zelanda, Suecia, el Reino Unido y los Estados Unidos

de Norte América.

El primer Centro de Farmacovigilancia de la OMS se estableció en Alejandría

(Virginia, EE.UU.); posteriormente se trasladó a la sede de la OMS en Ginebra

y, finalmente en el año de 1978, la coordinación fue instalada en el actual

Centro Colaborador de la OMS para la Farmacovigilancia Internacional,

ubicado en Uppsala (Suecia). La OMS mantiene la responsabilidad del

Programa pero el gobierno Sueco se encarga de la financiación del Centro. En la

actualidad participan en el programa de 54 países, y se han reunido ya más de

2.000.000 de notificaciones de sospechas de reacciones adversas (Laporte,

Porta, Capella, 1982; Griffin y Weber, 1986 y Anónimo, 1997a).

En general, los centros de farmacovigilancia están integrados en las

administraciones sanitarias de cada país. En la mayoría de los países, la

notificación de las sospechas es voluntaria, pero en otros, como Suecia y Francia

desde 1984, es obligatoria. No está claro que la obligatoriedad haga aumentar la

tasa de notificación, siendo este uno de los inconvenientes del método

(Haramburu y cols., 1988).

40

En cada país participante hay un Centro Nacional en el que se recoge la

información, se evalúan las RA comunicadas por facultativos u otros

profesionales sanitarios, se clasifican las sospechas de reacciones adversas

según su relación causal con el fármaco sospechoso y se almacenan;

posteriormente, se procesa la información, se obtienen datos de frecuencia -al

desconocer la proporción de reacciones notificadas respecto a todas las que

suceden, no se puede calcular la incidencia-, y por último, se valora la

información para luego ser enviada periódicamente al Centro Colaborador de

Uppsala (Laporte, Porta, Capella, 1982).

El Centro Colaborador distribuye la información nueva a todos los centros en

forma de documentos trimestrales como la "WHO Adverse Drug Reaction

Newsletter", de manera que los diferentes centros disponen de información

sobre medidas reguladoras referentes a problemas de seguridad de los fármacos

en otros países adheridos al Programa, problemas de seguridad de los fármacos

en discusión, etc. (véase la Figura 1).

A continuación se exponen las distintas funciones que desempeñan los Centros

de Farmacovigilancia:

• recolectar, analizar, almacenar, explorar y tabular las sospechas de RA

• hacer un seguimiento de la literatura científica en el campo de las RA

• desarrollar métodos para cuantificar y evaluar la significación de las RA

y para obtener señales de alerta precoces sobre éstas

• iniciar y realizar estudios científicos sobre la aparición de RA

...

• suministrar a la OMS los resultados obtenidos en las actividades

mencionadas en los apartados anteriores y ayudarle en la preparación de

información relevante para su distribución a los centros nacionales

• ayudar a establecer nuevos centros nacionales en países en vías de

desarrollo y a mejorar sus programas de farmacovigilancia

• en colaboración con la OMS, organizar reuniones de aspectos científicas

para revisar y valorar la información recogida por los centros

FUENTES DE NOTIFICACIONES

médicos prescriptores

revisión de la literatura médica local I I

otros estudios L=: específicos de -----1•

::::~vigilan]cia 1 11

clínicos

industria farmacéutica

CENTROS NACIONALES

Diariamente

- recepción y corrección de notificaciones

- atención de consultas de sobre reacciones adversas

- codíficación de notifi­caciones

Trimestralmente

-envio de información al centro de Uppsala

Anualmente

- publicación del informe anual de reacciones notificadas

CENTRO DE LA OMS

Diariamente

- corrección de notidica­caciones

- codificación - correspondencia

Trimestralmente

- publicación de las reacciones adversas nuevas, graves, o ines­peradas

Anualmente

- publicación de la lista de todas las notifica­ciones de los últimos cuatro años

OMSGINEBRA

CENTROS NACIONALES

Figura l. Diagrama de funcionamiento del sistema Internacional de

Farmacovigilancia coordinado por la OMS (tomado de Laporte y

Capella, 1985).

Por otra parte, los principales objetivos del Programa Internacional de

Farmacovigilancia se resumen en:

42

a) generar señales indicadoras de la posibilidad de RA nuevas, inesperadas

o graves, mediante la acumulación de información procedente de

distintos países

b) disponer de un banco de datos acumulativo para comparar notificaciones

nacionales con la experiencia internacional, con la finalidad de verificar

una sospecha generada a nivel nacional

c) actuar como fuente de datos de perfiles que permiten prevenir las RA

que se puedan producir al comercializar un nuevo fármaco en un país

determinado, a partir de experiencia de otros países

d) actuar como base para la posterior planificación de ensayos clínicos o de

estudios epidemiológicos específicos

Tal como se ha mencionado anteriormente, uno de los principales objetivos del

Programa es el de ser un sistema de generación precoz de señales. Por tanto, a

parte de conseguir un volumen elevado de notificaciones, se puede realizar un

rápido procesamiento y análisis. Con este objetivo, se ha distribuido la revisión

de los diferentes órganos y sistemas entre los centros nacionales participantes. Si

se detectan nuevas señales de interés, se envía un resumen a los otros centros

participantes y, en algunas ocasiones, se publica una comunicación a alguna

revista médica (Olsson y cols., 1985; Stricker y cols., 1986).

Para obtener el número más elevado posible de notificaciones, a cada centro

nacional se le asignan actividades opcionales: distribución de recordatorios,

tarjetas e informes o boletines, participación en programas de formación o

't.)

actualización de los médicos prescriptores y atención a consultas terapéuticas,

entre otras.

1.1.9. Algoritmos de causalidad. Clasificación y utilidad

Los algoritmos y tablas de decisión son útiles para establecer una relación de

causalidad entre un acontecimiento clínico adverso presentado por un paciente y

la ingesta de uno o más fármacos (Laporte y Capella, 1993).

Por tal motivo, en el descubrimiento de RA poco conocidas y en el estudio de

las características clínicas y patológicas de tales reacciones juegan un papel muy

importante las observaciones hechas a cada paciente que ha experimentado el

supuesto efecto indeseado (Meyboom, Royer, 1992).

La observación clínica permite descubrir efectos adversos originados por

fármacos (véase el Apartado 1.1. 7.2); sin embargo, como se ha comentado, tiene

limitaciones a la hora de establecer relaciones de causalidad entre la exposición

previa a un fármaco y la aparición ulterior de un efecto indeseado. Parte de estos

problemas se han tratado de superar por medio de los estudios epidemiológicos

(véase el Apartado l. l.2)(Meyboom y Royer, 1992).

A los médicos se le suelen presentar numerosos interrogantes con respecto a la

relación causal entre la ingesta de un fármaco y la aparición de un evento

adverso. Entre las preguntas más importantes que le pueden permitir tener una

....

idea de esta posible relación se encuentran las siguientes (Laporte y Capella,

1993):

• ¿ Existe secuencia temporal lógica entre la ingesta del fármaco sospechoso y

la aparición del acontecimiento? Tiene que ser biológicamente plausible. No

siempre resulta sencillo establecer la secuencia temporal, ya que en algunas

RA la sintomatología clínica puede iniciarse en forma de pródromos; en

estos casos se puede caer en el error de implicar como sospechoso a algún

fármaco que el paciente hubiera tomado para el tratamiento de estos

síntomas pródromicos.

• ¿ Existe algún factor que haya podido contribuir a la aparición del efecto

adverso? Pueden ser otros fármacos, la misma patología tratada,

antecedentes patológicos, otras enfermedades concomitantes o exposición a

otros productos no farmacológicos.

• En la bibliografia ¿existen referencias en las que se haya descrito esta RA o

algún cuadro parecido?

• Tras retirar el medicamento ¿meiora la RA?

• Al volver a introducir el medicamento ¿reaparece la RA?

• En exposiciones anteriores, ¿aparecieron episodios similares al actual?

Otros datos por los que el clínico puede preguntarse es la posible existencia de

interacciones farmacológicas y si los niveles plasmáticos del fármaco son los

adecuados.

4.)

La respuesta a estas preguntas puede llegar a ser muy controvertida y no todos

los evaluadores las responden de manera igual (Karch y cols., 1976; Koch­

Weser y cols.,1977). Por este motivo se han propuesto distintos algoritmos y

tablas de decisión, en los que se incluye una serie de preguntas cerradas, que

deben responderse con un "sí" o un "no". Hasta el momento han sido publicados

muchos algoritmos de decisión para la evaluación de sospechas de reacciones

adversas producidas por fármacos. El más conocido internacionalmente es el

algoritmo de Karch y Lasagna (véase la Tabla 5). Según este algoritmo -una

variante, de la cual se utiliza en el Sistema Español de Farmacovigilancia (véase

el Apartado 1.1.11 )-,las notificaciones se pueden clasificar en base a la supuesta

relación causal entre la administración del fármaco y la manifestación clínica de

una patología en 5 categorías (Laporte y Capella, 1993; Meyboom y Royer,

1992):

• Definida: existe una secuencia temporal razonable en relación con la

administración del fármaco o bien con sus niveles plasmáticos o hísticos. El

acontecimiento observado coincide con el perfil de RA conocidas del

fármaco implicado.

• Probable: se cumplen dos de los criterios anteriores (la secuencia temporal

es razonable y coincide con el esquema de RA conocidas), pero el efecto

indeseado no se explica por el cuadro clínico que presenta el individuo, se

desconoce la reexposición del paciente al fármaco sospechoso y el paciente

no mejora al interrumpir la medicación.

4()

• Posible: se cumplen los dos primeros criterios, pero la RA también puede ser

debida al estado clínico del paciente o bien a otros fármacos administrados

de manera concomitante.

• Condicional: la secuencia temporal es razonable y la reacción no se

explicaría por el estado clínico del paciente, pero, en cambio, el cuadro

presentado no es conocido como una RA del fármaco implicado

• No relacionada: no se cumplen los criterios antes mencionados y necesarios

para establecer la relación de causalidad.

Tabla 5. Criterios para establecer la relación de causalidad (tomado de

Inman, 1986).

relación definida probable posible condicional no ca u sal/ concepto relacionada

secuencia temporal sí Sí sí sí -razonable

respuesta patrón sí Sí sí no -

conocida para la RA

mejora con la sí Sí sí/no sí/no -

retirada reexposición sí ? ? ? -

positiva relación causal no no sí no -

alternativa

A pesar de la utilidad de los algoritmos a la hora de unificar criterios emitidos

por diferentes evaluadores que trabajan en un mismo centro o en distintos

centros, tienen algunas limitaciones:

4/

• cuando una información se y codifica, se pueden perder datos importantes

relacionados con la misma

• para catalogar una reacción como definida se requiere que el paciente haya

sido reexpuesto al fármaco en cuestión y vuelva a presentar el mismo efecto

indeseado; existen circunstancias en que esto no puede ocurrir, por ejemplo:

si el paciente muere, cuando el efecto es irreversible, o debido a la gravedad

potencial de la reacción (la rexposición no es ética); en este caso sólo podría

ser clasificada como probable

• cuando las reacciones son observadas por primera vez, se catalogan como

condicionales

• hay ocasiones en las que no se dispone de suficiente información en relación

a la causa alternativa

Todo esto no significa que los algoritmos empleados para la determinación de la

relación causal no sean útiles. A la hora de clasificar las RA originadas por

fármacos pueden ser de utilidad, pero al mismo tiempo pueden ser objeto de

abuso. Particularmente cuando los utilizan los laboratorios farmacéuticos, ya

que raramente suelen calificar las RA como definidas o probables, poniendo

como excusa el hecho de no tener información bien documentada del paciente

en cuestión (Laporte y Capella, 1993).

1.1.1 O. Metodología empleada por los Centros de Farmacovigilancia

Los Centros de Farmacovigilancia de los países integrantes del Programa

Internacional reciben la información de cada caso, a través de unos impresos de

notificación denominados tarjeta amarilla. La tarjeta amarilla, diseñada por el

Committee on Safery of Medicines, ha tenido amplia aceptación a nivel

internacional (Rawlins, 1991; Vallvé, 1987b).

La tarjeta amarilla ( véase el Anexo 1) contiene información estrictamente

confidencial, por contener datos del paciente y del médico notificador. El

notificador debe rellenar el impreso lo más completo posible, colocando el

nombre, edad, sexo y peso del paciente, los fármacos tomados antes del

diagnóstico (haciendo énfasis en el fármaco considerado como sospechoso), el

motivo de la prescripción de dichos fármacos, la duración, desenlace y gravedad

de las reacciones adversas, las observaciones adicionales que puedan aportar

alguna información importante en relación al cuadro presentado por el paciente,

la dirección y teléfono del médico, así como también la fecha de la notificación.

Si ha habido reexposición al fármaco implicado, se puede añadir información

sobre la reaparición o no de la sintomatologia; también se pueden hacer constar

los factores predisponentes o contributivos en caso de que existan.

Una vez la tarjeta amarilla llega al Centro de Farmacovigilancia, se hace una

revisión de la misma para detectar si es necesario o no comunicarse con el

notificador por vía telefónica con el fin de completar la información recibida,

bien sea en relación a datos que consten en la historia clínica del paciente que

tengan que ver con el cuadro clínico, antecedentes personales del paciente o en

relación a la asociación fármaco-reacción.

Con el fin de unificar criterios entre los centros de los distintos países

participantes y poder almacenar los datos de forma informatizada, las reacciones

adversas se codifican según el diccionario de términos de la OMS. El Centro

Colaborador editó este diccionario en el año 1984 y periódicamente le incorpora

nuevas reacciones descritas; recientemente ha sido traducido al español. Se trata

de una terminología abierta, a la que es posible añadir nuevas palabras según las

necesidades, y que incluye aproximadamente 1.200 de los llamados "términos

preferentes". Las reacciones también están agrupadas en "términos de alto nivel"

(grupos de términos para cuadros cualitativamente parecidos pero distintos

desde el punto de vista cuantitativo), que a su vez se agrupan en treinta aparatos

y sistemas (por ejemplo: respiratorio, piel y anejos, hepatobiliar, etc.). Para

facilitar la localización de "términos preferentes", el diccionario dispone de

términos sinónimos. Así el término de alto nivel "dermatitis" incluye, entre

otros, los términos preferentes "acné" y "eczema"; cada uno de estos, a su vez,

incluye varios términos sinónimos como "dermatitis acneiforme y "erupción

acneiforme", y "dermatitis atópica"y "dermatitis eczernatosa, respectivamente.

:,u

1.1.11. El desarrollo del Sistema Español de Farmacovigilancia

En España, la Farmacovigilancia inició su desarrollo más lentamente que en

otros países Europeos. La atención prestada a la "yatrogenia fármacológica" era

escasa (Vallvé, 1987c).

En el año 1965 se publicó una monografia en la que se hablaba acerca de las

reacciones adversas provocadas por diferentes fármacos (Laporte y cols., 1965).

Fue en la década de los setenta cuando en España es dieron los primeros pasos

en Farmacovigilancia. Una Orden del Ministerio de la Gobernación publicada en

1973 intentó, sin éxito, desarrollar las actividades de Farmacovigilancia en

nuestro medio. En el año de 1976, en el Hospital de Sant Joan de Déu de

Barcelona, se llevó a cabo un estudio de detección de reacciones adversas; este

estudio puede considerarse como el inició real de la farmacovigilancia en

España (Vallvé, 1987c).

Durante la década de los ochenta se desarrollaron los verdaderos pilares del

futuro Sistema Español de Farmacovigilancia (SEFV). Los principales hitos

fueron (Laporte y Capella, 1985; Madurga y cols., 1998; Vallvé, 1987c):

• En el año 1980 la Academia de Ciencies Mediques de Catalunya i Balears y

la Divisió de Farmacologia Clínica de la Universitat Autónoma de Barcelona

(DFCUAB) empezó a colaborar con el Estudio Internacional de la

Ji

Agranulocitosis y la Anemia Aplásica, un estudio de casos y controles cuyos

primeros resultados fueron publicados en 1983.

• A principios del año 1982, la DFCUAB comenzó las actividades de

farmacovigilancia en España con la elaboración de dos programas. Uno de

los programas se efectuó en el Hospital de la Vall d'Hebron de Barcelona;

consistió en un estudio piloto de vigilancia intensiva de pacientes

hospitalizados que seguía la metodología del "Boston Collaborative Drug

Surveillance Program"; el otro programa fue un seguimiento longitudinal de

más de 600 pacientes ambulatorios tratados con anticoagulantes orales

(acenocumarol) (Laporte, Porta, Capella, 1982; Vallvé, 1987c). En mayo de

ese mismo año, el Fondo de Investigaciones Sanitarias de la Seguridad

Social financió el proyecto de investigación con el que se pondría en marcha

el Sistema de Notificación Espontánea de Reacciones Adversas a Fármacos,

en una población de 5,6 millones de habitantes y 17. 750 médicos. En

octubre del mismo año fue cuando, en realidad, empezó a funcionar este

proyecto mediante el envío a todos los médicos del impreso de notificación

(tarjeta amarilla) (Laporte, Porta, Capella, 1982).

• En 1983 España se incorpora al Programa Internacional de

Farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud.

Yl

• Durante el año 1984 se recibe el asesoramiento de una experta de la OMS,

que recomienda la implantación escalonada, en dos fases, de un programa

nacional de farmacovigilancia.

• La creación de los centros autonómicos de Cantabria y Navarra ocurrió en

1985; en este año se incorporaron al Centro de Cataluña en la primera fase

piloto del programa.

• En 1985 se publicó la normativa por la que se crea la Comisión Nacional de

Farmacovigilancia (CNFV), un órgano consultivo para el asesoramiento en

temas de seguridad de medicamentos.

• Publicación de la Ley 14/1986, General de Sanidad, en la que se establece en

su articulo 99, la obligación de notificar las reacciones adversas por parte de

los profesionales sanitarios así como de los titulares de la autorización de

comercialización (laboratorios farmacéuticos). Desde entonces, al programa

no se le define como de "notificación voluntaria" sino como de "notificación

espontánea" de sospechas de reacciones adversas.

• Durante 1986 inician sus actividades los Centros Regionales de

Farmacovigilancia de Castilla león y de la Comunidad Valenciana.

• En marzo de 1987 se reunió por primera vez el Comité Técnico, el órgano de

Coordinación del SEFV integrado por la subdirección General de Control

Farmacéutico y representantes del servicio de Farmacovigilancia, del centro

Nacional de Farmacobiología y de los cuatro Centros Regionales existentes

en ese momento: Cataluña, Cantabria, Navarra y la Comunidad Valenciana.

• En 1988 se presenta en el seno del Consejo Interterritorial del Sistema

Nacional de Salud una ponencia sobre el establecimiento de un programa

::,_,

permanente de farmacovigilancia, mediante un método científico único y en

el que colaboran las Administraciones Central y Autonómicas del Estado

Español.

• A partir del año 1989, año de la creación de los Centros regionales del País

Vasco y de Castilla La-Mancha se fueron incorporando paulatinamente el

resto de Comunidades Autónomas al SEFV: Andalucía, Canarias, Aragón,

Extremadura, Galicia, Murcia, Madrid, La Rioja y Asturias. Actualmente

Baleares está en fase de integración.

En la década de los noventa también han ocurrido una serie de acontecimientos

importantes para el funcionamiento del SEFV (Madurga y cols., 1998):

• En 1990 España se integra, como Estado miembro de la unión Europea, en el

sistema europeo de intercambio de información sobre seguridad de

medicamentos; así mismo a finales del año noventa se publica la primera

Ley del Medicamento. En su titulo 11 ''De los medicamentos", se dedica todo

el capítulo VI al tema de la farmacovigilancia.

• Durante 1990 y 1991, las actividades de coordinación del SEFV y las de

referencia del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS se

trasladan del Centro de Farmacovigilancia de Cataluña al Centro Nacional

de Farmacobiología del Instituto de salud Carlos 111, organismo autónomo

del Ministerio de Sanidad y Consumo ubicado en Majadahonda (Madrid).

Una de las primeras actividades que asume es la creación de una base de

)4

datos de medicamentos del Ministerio de Sanidad y Consumo. Así nació

FEDRA (Farmacovigilancia Española, Datos de Reacciones Adversas).

• En 1991, la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios publica la

circular nº 39/91, primera resolución administrativa basada en la

participación de la industria en el SEFV.

• En 1993 se publican las normativas de la Farmacovigilancia por primera vez

en Europa: el Reglamento 2309/93/CEE y la Directiva 93/39/CEE ( que

modifica la directiva 75/319/CEE). Su entrada en vigor en 1995 ha

estimulado la actividad notificadora por parte de la industria farmacéutica.

En este mismo año se creó el Centros regional de Aragón y se empezó con el

Programa de seguimiento de pacientes tratados con clozapina.

• En 1994 se distribuye entre los Estados miembros el primer borrador

preparador por el Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP), con las

directrices europeas sobre las actividades de farmacovigilancia que se

enmarcan en el Reglamento 2.309/93/CEE. Ese mismo año se creó el Centro

de Farmacovigilancia de La Rioja.

Actualmente el impreso de tarjeta amarilla es enviado a todos los médicos

colegiados de cada Comunidad Autónoma. En el caso del Centro de

Farmacovigilancia de Cataluña, desde el año 1995 también lo reciben los

farmacéuticos de oficina.

Hasta el 1 de octubre de 1998, en la bese de datos FEDRA había 54.924

notificaciones almacenadas (Anónimo, 1999b).

55

1.2. Determinación de la calidad de un fármaco

No todos los fármacos comercializados tienen la misma calidad desde el punto

de vista terapéutico. Algunos principios activos tienen un grado de eficacia

superior a otros en una misma indicación, algunos se comercializan a dosis

infraterapéuticas o en presentaciones poco adecuadas~ otros se presentan

combinados con más principios activos en la misma especialidad. Ha habido

diversos intentos para calificar los medicamentos comercializados según su

valor terapéutico.

1.2.1. Clasificación de los fármacos según su valor terapéutico

La evaluación del valor terapéutico potencial se basa en el análisis de los datos

disponibles, sobre eficacia y seguridad de los fármacos contenidos en cada

especialidad farmacéutica, teniendo también en cuenta consideraciones

farmacéuticas y posibles interacciones. Existe una clasificación de los fármacos

según su valor terapéutico propuesta inicialmente por Laporte y colaboradores en

1983. Este sistema clasifica a los fármacos en cuatro grupos, según las

características que aparecen en la Tabla 6 (Laporte, Porta, Capella, 1983).

)b

Tabla 6. Criterios para la clasificación de los medicamentos según su valor intrínseco (tomado de Laporte Porta, Cape/la, 1983).

l. ELEVADO Productos con eficacia reconocida a pesar de que no se disponga de ensayos clínicos controlados ( ejemplo: insulina para la diabetes tipo I). Productos para los cuales se dispone de ensayos clínicos que confirman su eficacia.

2. RELATIVO Especialidades terapéuticas irracionales desde el punto de vista farmacológico o terapéutico. Asociaciones de un producto de valor intrínseco elevado con otros de eficacia dudosa ( ejemplo: diazepam + pridoxina + tiamina).

3. DUDOSO Productos para los cuales existe controversia entre los datos publicados respecto a su eficacia. (ejemplo: antidiabéticos orales).

4. NULO Productos para los cuales no existen ensayos clínicos controlados que aseguren su eficacia clínica (ejemplo: dobesilato de calcio). Productos de valor intrínseco elevado formulados en dosis insuficientes.

5. INACEPTABLE Productos con una relación beneficio/riesgo desfavorable.

Recientemente se ha propuesto una actualización de esta clasificación, en la que se

agrupan los medicamentos de acuerdo a su eficacia en 7 grupos (Laporte y cols.,

1997):

1. Medicamentos de eficacia demostrada y posible primera elección en

situaciones comunes: son medicamentos de eficacia contrastada en ensayos

clínicos controlados o de manera obvia (por ejemplo, la insulina, cuya

eficacia en la diabetes es tan clara que no es necesario demostrarla con un

ensayo clínico), y que, además, están indicados en cuadros o situaciones

57

comunes y/o en otras situaciones menos comunes, pero en las que son de

primera elección. Se excluyen de este grupo medicamentos de uso

hospitalario y especializado.

2. Medicamentos de eficacia demostrada, pero no de primera elección, o bien

con indicaciones limitadas: se incluyen en este grupo los medicamentos de

uso hospitalario y los de uso especializado, así como medicamentos de

eficacia demostrada, aunque bien no son de primera elección, o bien deben

están indicados en un numero limitado de casos.

3. Medicamentos que, según los resultados de ensayos clínicos y estudios

farmacoepidemiológicos,

desfavorable.

tienen una relación beneficio/riesgo

4. Medicamentos irracionales, bien porque se trata de una combinación a

dosis fijas cuya eficacia no ha sido demostrada, o porque se trata de una

combinación a dosis fijas con un principio activo eficaz acompañado de

uno ineficaz pero aparentemente inofensivo,

inadecuado.

o bien de formato

5. Medicamentos de eficacia no demostrada o suficientemente contrastada

("dudosa" en la vieja clasificación antigua), y/o con efectos no deseados

desconocidos o mal estudiados, o con efectos no deseados menores.

6. Medicamentos irracionales, con los que la relación beneficio/riesgo es

desfavorable y, por este motivo, no tienen indicaciones médicas

justificadas.

7. NP, no procede, grupo que incluye los productos que no son medicamentos

pero son de venta en farmacias y son habitualmente incluidos en

estadísticas de consumo como las producidas por IMS (por ejemplo, leche

en polvo).

Cuando en un país se dispone de un registro de medicamentos racionales, la

calidad del consumo o de la oferta parece que no debería ser un tema de

preocupación, ya que se supone que las especialidades farmacéuticas registradas

son de calidad elevada, fruto de una política de selección de medicamentos

razonable y basada en términos de eficacia, relación beneficio-riesgo, beneficio­

coste y necesidad. Desgraciadamente y a pesar de los grandes avances ocurridos

en farmacología clínica en los últimos años, ésta no es la norma general en todo

el mundo, lo que se traduce en diferencias relevantes en la oferta de

medicamentos de un país a otro. Por tal motivo el análisis cuantitativo debería

acompañarse de una caracterización de la calidad del consumo a través del

estudio de los rarmacos en combinación a dosis fijas, el estudio del grupo

terapéutico en que están clasificados las mismas y algún análisis de la calidad

farmacoterapéutica de los medicamentos consumidos (Capella y Laporte,

1993a).

Otra clasificación de los medicamentos según su valor terapéutico es la que figura

en un informe sobre indicadores cualitativos de la prescripción de medicamentos

emitido por el Ministerio de Sanidad y Consumo a través de la Subdirección

General de Prestaciones y Evaluación de Tecnologías Sanitarias, con este informe

59

se pretende conseguir el propósito de la OMS, la utilización racional de los

medicamentos, con el fin de lograr una practica terapéutica optima (Anónimo,

1994a). En España esto está contemplado en la Ley del Medicamento 25/1990, que

en su título N recoge el compromiso de adoptar las medidas necesarias para que

en atención primaria se lleve a cabo la selección y valoración científica de los

medicamentos y la evaluación de las prescripciones para tratar de reducir los

riesgos a que pueden someter al paciente (Anónimo, 1990a). Por ello se reunió a

un panel de expertos con el objetivo de elaborar unos indicadores que permitieran

evaluar la calidad de la prescripción de los medicamentos en la práctica médica

extrahospitalaria. El proceso se estableció en dos etapas; en la primera se

analizaron los medicamentos disponibles en España clasificándolos en dos

categorías A y B según su valor intrínseco o terapéutico, con el objetivo de

establecer indicadores de primer nivel; posteriormente en una segunda etapa se

llevó a cabo el análisis de la calidad de la utilización de los medicamentos según

sus diferentes indicaciones y su lugar en la terapéutica (primera línea o de elección,

de segunda línea o alternativos y de uso excepcional) esto sería objeto de un

estudio posterior en el que se presentan los indicadores de segundo nivel

(Anónimo, 1994a).

Los fármacos de la categoría A incluyen fármacos con valor intrínseco elevado y

los de la categoría B, fármacos con valor intrínseco no elevado. En esta

clasificación no se tuvo en cuenta si su uso debía ser de primera elección o si se

consideraban de uso excepcional. Asímismo, tampoco se realizaron estudios

socioeconómicos en los que se valorara la relación coste-efectividad y la relación

60

coste-calidad para clasificar en este primer nivel a un medicamento en la categoría

Ay B (Anónimo, 1994a).

1.2.2. Grado esperado de uso

Existen fármacos para los que se ha demostrado eficacia terapéutica en el

tratamiento de diversas enfermedades; sin embargo, su grado esperado de uso es

limitado, ya que en muchas enfermedades se hace preferible el uso de otras

alternativas; por ejemplo, aunque el cloranfenicol se ha demostrado eficaz en el

tratamiento de diversas enfermedades infecciosas y, por lo tanto, sería un fármaco

de elevado potencial terapéutico teórico, su grado esperado de uso es limitado, ya

que en muchas de estas enfermedades son preferibles otros antibióticos; asímismo

dentro de este grupo se incluyen el ácido acetilsalicílico y las benzodiazepinas, etc.

(Arnau y Laporte, 1993).

Por tal motivo los medicamentos se distribuyen en dos grandes grupos: (1) grado

esperado de uso elevado y (2) grado esperado de uso relativo. Por lo que no sólo

la eficacia de los fármacos usados es fuente de estudio, sino también la potencial

efectividad de los mismos, la cuál se hace más dificil de medir debido a que

requiere estudios relacionados con el uso de los fármacos, con la prescripción

médica, con la dispensación farmacéutica y, consecuentemente, con la historia

clínica del paciente y la sintomatología que presente (Laporte, Porta, Capella,

1983).

61

1.3. Fármacos en combinaciones a dosis fijas (CDF)

Las enfermedades han sido combatidas por el hombre desde tiempos

inmemoriales y los problemas de salud pública han despertado el malestar

general de la población, lo que ha conllevado una búsqueda acelerada de

remedios para solventarlos o evitarlos. Una buena parte de los medicamentos

comercializados incluyen más de un principio activo en su formulación. Excepto

algunos casos (véase el Apartado 1.3.3), estas combinaciones a dosis fijas

(CDF) tienen un valor terapéutico relativo o se consideran irracionales (véase el

Apartado 1.2.1 ), puesto que no aportan ventajas sobre el principio activo aislado

y, en cambio, pueden producir más RA.

1.3.1. Historia

Los antecedentes históricos de las actuales CDF se remontan a la legendaria

Theriaca Magna que preparaban de manera empírica los boticarios. En ella se

mezclaban "según arte" numerosos principios activos que se suponía que

ejercían acciones sinérgicas. Alguna de estas Theariaca llegó a ser muy popular

por lo que, poco a poco, se inició su producción con métodos semi-industriales

que permitieron su mayor difusión. Este fue el embrión de las primeras

industrias farmacéuticas y, probablemente del apego a especialidades con

numerosos principios activos que todavía están presentes en muchas

farmacopeas.

62

Una de las primeras combinaciones surgidas después de la II Guerra Mundial y

elaboradas a escala mundial fue la de la cafeína + codeína como analgésico

(Herxeimer, 1975).

Durante los años 60 se publicaron algunos trabajos que demostraban la mayor

utilidad de las "asociaciones medicamentosas" sobre cada uno de los

ingredientes aislados. En este sentido cabe destacar los artículos de Richardson

y Holt (Richardson y Holt, 1964), sobre la acción sinérgica de la estreptomicina

con otros antibióticos sobre Bruce/a intracelular in vitro, y los de Jawetz y

Sonne (Jawetz y Sonne, 1966) sobre el tratamiento de la endocarditis

enterocecal con penicilina + estreptomicina; ambos son citados en la ponencia

realizada por Gross en el Congreso Internacional de Ciencias Farmacéuticas

celebrado en Londres en 1969, en la que habló de las ventajas e inconvenientes

de las asociaciones medicamentosas (Ruiz, 1972). Este fue el inicio de la

polémica en relación al uso de fármacos en CDF. A ello hay que añadirle el

hecho de que en algunos países, como en España, la falta de medidas

reguladoras sobre la comercialización de nuevos fármacos, junto a problemas de

índole económico, favorecieron la entrada en el mercado de numerosas

especialidades en CDF. Así entre 1963 y 1973, la normativa española establecía

un precio fijo para los medicamentos tras su aprobación. Frente a esta

congelación de precios, la industria farmacéutica multinacional impuso unos

precios iniciales más altos, mientras que la industria de titularidad española

trataba de conseguir precios altos adoptando la actitud de volver a registrar

nuevas especialidades consistentes en la asociación del principio en cuestión

6.5

junto a otros principios activos. La normativa de registro defectuosa y ambigua,

que en la práctica, no exigía ensayos clínicos que demostraran la superioridad de

la CDF sobre el principio activo aislado, condujo a la comercialización de

numerosas especialidades con eficacia y seguridad discutibles y en las que

incluso podían existir alteraciones notables de su composición teórica (Altimiras

y cols., 1978; Laporte, saballs, Campillo, 1986) (véase también el apartado

1.4.1).

En 1971 la FDA publicó unas normas a cumplir en relación al uso de

"asociaciones medicamentosas" que produjeron un gran revuelo en

Norteamérica por las repercusiones que tuvieron, no sólo sobre la industria

farmacéutica, sino también sobre la manera de recetar de los médicos. Estas

normas también influyeron en otros países; en Venezuela, por ejemplo, las

autoridades sanitarias publicaron una nueva reglamentación para el registro de

especialidades en la que se prohibe un gran numero de asociaciones. (Ruiz,

1972). En el mismo año 1971, en el Congreso Internacional de Terapéutica, el

profesor Laporte hizo referencia a la tendencia cada vez mayor por parte de los

médicos de recetar fármacos en CDF; asímismo habló de los riesgos que su uso

puede provocar y que todo terapeuta debe tener en consideración (Ruiz, 1972).

1.3.2. Ventajas e inconvenientes de las CDF

El empleo de fármacos en CDF ha sido cuestionado en los últimos años, más

bien en el contexto teórico que no en el práctico por diversos motivos. Se ha

puesto más énfasis en sus inconvenientes que en sus ventajas, y existen

diferentes opiniones en relación a este tema (Córdoba y Hernandez, 1998).

Algunos autores sugieren que el uso de fármacos en CDF se debe hacer en base

a las ventajas que se puedan obtener de ellas (Shen:field, 1982). El Committe for

Propietary Medica! Products propuso una serie de pautas a aplicar en el

momento de autorizar un fármaco en CDF: lo primero que se debe considerar

antes de ser aceptado es su potencial valor terapéutico, así como las ventajas y

desventajas que se podían desprender de su uso. Esta serie de pautas fueron

aplicadas en Europa a partir del año 1996 (Anónimo, 1996a). Entre las ventajas

propuestas por la OMS están, en primer lugar, que la CDF tenga una mejor

relación beneficio/riesgo debido a la adición o potenciaciación de las actividades

terapéuticas de sus sustancias; es decir que se debe valorar su potencial

terapéutico. La segunda ventaja debe ser la simplificación de la terapia, de modo

que se facilite el cumplimento del tratamiento al paciente. También tiene que

tenerse en cuenta el ajuste de las características farmacocinéticas y

farmacodinámicas de los fármacos en combinación, de acuerdo a las

necesidades del paciente y, por último, la suma de las RA que pueden producir

cada uno de los principios activos (Anónimo, 1996a). Los defensores del uso de

CDF sugieren que los argumentos expuestos por la Food and Drug

OJ

Administration y la OMS en relación al uso de CDF ha sido realizado por

burócratas y académicos que no han tratado a pacientes. Los partidarios del uso

de CDF sostienen que los pacientes las prefieren por su menor coste y forma de

administración (Shenfield, 1982).

La Organización Mundial de la Salud incluye sólo 7 fármacos en CDF en su

lista de alrededor de 250 medicamentos esenciales (véase la Tabla 7) (Shenfield,

1982).

Tabla 7.- Fármacos en CDF recomendados por la OMS (tomada de

Shenfield, 1982).

trimetoprim + sulfametoxazol ( cotrimoxazol)

levodopa + carbidopa

noretisterona + etinilestradiol

levonorgestrol + etinilestradiol

sulfadoxina + pirimetamina

neomicina + bacitracina (para uso tópico)

ácido benzoico + ácido salicilíco (para uso tópico)

1.3 .2.1. Ventaias de las CDF

Las ventajas más importantes de las CDF son aquellas que benefician al

paciente como, por ejemplo, la utilización de dosis inferiores, la mejor

tolerancia (no es lo mismo administrar un fármaco en CDF que administrar cada

00

uno de los principios activos que lo componen por separado) y precios más

bajos (véase Tabla 8). Las ventajas que se esgrimen son (Heixemer, 1975;

Córdoba y Hemandez, 1998).

a) Mejorar el cumplimiento del tratamiento: una de las ventajas es la

flexibilidad en la administración durante el tratamiento con estos fármacos,

especialmente en aquellos pacientes con enfermedades crónicas como la

hipertensión arterial; sin embargo, hay enfermedades en las cuales no se

puede aplicar esta forma de tratamiento (por ejemplo en las enfermedades

infecciosas causadas por bacterias). Las especialidades farmacéuticas en

CDF que se podrían justificar son aquellas utilizadas en pacientes con

múltiple terapia farmacológica, como el uso conjunto de la levodopa y

carbidopa en la enfermedad de Parkinson (Dengler y Lasagna, 1975). Así los

fármacos en CDF se justifican en pacientes polimedicados siempre y cuando

se tenga en cuanta la eficacia y la relación beneficio/riesgo de estos

fármacos en comparación con la monoterapia (Dengler y Lasagna, 1975). En

este sentido el 63% de los médicos de los Estados Unidos de Norteamérica

pensaban que las CDF eran necesarias en aquellos pacientes que tenían que

ser tratados simultáneamente con varios fármacos. Mediante un estudio

retrospectivo, Clark y Troop, demostraron que los pacientes que necesitan

terapia antihipertensiva controlaban mejor sus cifras tensionales con

fármacos en CDF que con monoterapia (Shenfield, 1982).

6/

b) Sinergismo farmacológico: la sinergia es el principio científico que puede

justificar el uso de fármacos en CDF (Shenfield, 1982): el efecto total de dos

principios activos es mayor que la suma de sus efectos originados

independientemente. Cuando se aplica tratamiento con dos o más principios

activos, la sinergia se clasifica en (Córdoba y Hernandez, 1998):

• Sinergia aditiva: cuando el efecto de A y B juntos es igual al efecto

de A y B administrados por separado, por ejemplo la asociación de

dos antiinflamatorios.

• Sinergia de refuerzo o de potenciación: cuando el efecto de A y B es

superior al efecto de A y B por separado. Así, la asociación de

penicilina + probenecid, es un ejemplo de asociación sinergica de

refuerzo, en la que el probenecid permite prolongar la semivida

plasmática de la penicilina y/o aumentar su concentración sérica

mediante el bloqueo de su secreción. En la sinergia de potenciación,

el efecto obtenido con fármacos administrados a dosis fijas es

superior al obtenido con cada uno de sus componentes por separado,

bien sea en el caso de lograr una mejor analgesia con el uso de

paracetamol + codeína o en el caso de evitar la síntesis y reparación

de la pared bacteriana con el uso de antibioticos en combinación

( como la amoxicilina + ácido clavulánico o el uso del cotrimoxazol);

el uso de tiazida + reserpina en el tratamiento de la hipertensión

arterial sería otro ejemplo de sinergia de potenciación (Shenfield;

1982).

c) Aumentar la eficacia: la combinación puede aumentar la eficacia de la

especialidad, tal es el caso de la levodopa + carbidopa o benseracida, lo que

permite la reducción de la dosis de levodopa. Otros ejemplos lo constituyen

el uso de estrogéno + progestágeno corno contraceptivo y el de la isoniazida

+ rifarnpicina + etambutol en la tuberculosis.

d) Reducir los efectos indeseados: durante el tratamiento con tuberculostáticos

(isoniazida + rifarnpicina + etambutol) se puede presentar interferencia en el

metabolismo de la piridoxina, lo que provocaría neuropatía periférica en

pacientes acetiladores lentos; esto puede resolverse administrando a los

pacientes la combinación de tuberculostáticos + piridoxina; así mismo con el

uso de la levodopa + carbidopa o benseracida se puede reducir la dosis de la

levodopa con lo cuál se disminuye la dependencia y los efectos indeseados;

otro ejemplo lo constituye el uso del vasodilatador hidralazina + B­

bloqueante con el fin de evitar la taquicardia compensadora producida por la

hidralazina.

e) Disminución del potencial de abuso: con el uso de monofármacos es más

factible que el paciente se sobredosifique que cuando se realiza tratamiento

con fármacos en CDF. Este es el caso del uso de un opiáceo como el

difenoxilato en la diarrea. Los preparados antidiarréicos sólo contienen

O. 0025 mgs de atropina; si se utilizara sola, existiría el peligro de que el

paciente aumentara la dosis recomendada con lo cual el riesgo de toxicidad

sería mayor.

U7

e) Reducción de los costes: los cálculos en relación al coste de las CDF y el de

los monofármacos varían de un país a otro. No se puede precisar si existen

beneficios en cuanto al coste tanto para el paciente como para el sistema

sanitario. Lo que sí debe tener en cuenta el prescriptor es que si la CDF es

farmacológicamente apropiada y terapéuticamente activa se puede justificar

su prescripción si su coste es menor que el de los componentes de la

especialidad por separado.

De más de 200 fármacos prescritos en los Estados Unidos de Norteamérica,

un 37% son CDF; de éstas, un 71% son CDF de uso frecuente. En este país,

el precio de la terapia con monofármacos es superior a la realizada con CDF

(Dengler y Lasagna, 1975).

Tabla 8. Ventajas potenciales de los fármacos en CDF (tomada de

Shenfield, 1982; Córdoba, 1998).

n'n tajas ejemplos

mejorar el cumplimiento del tratamiento levodopa + carbidopa

sinergismo trimetoprim + sulfametoxazol,

amoxicilina + ácido clavulánico

aumentar la eficacia isoniacida + rifampicina + etambutol

reducir los efectos indeseables isoniacida + piridoxina,

hidralazina + f3-bloqueante

disminuir el potencial de abuso difenoxilato + atropina

reducir los costes diurético + IECA

70

1.3.2.2. Inconvenientes de las CDF

El uso de fármacos en CDF no sólo ocasiona beneficios a los pacientes si no que

también puede provocar efectos negativos. Es evidente que si un paciente

necesita realizar tratamiento con tres fármacos diferentes, lo más conveniente

para él sería que existiera la posibilidad de realizar el tratamiento con un

fármaco en CDF, siempre y cuando no existan diferencias farmacocinéticas,

farmacodinámicas entre sus componentes, así como posibles interacciones

farmacológicas (Herxeimer, 1975). En general, la interacción por fármacos

puede producirse por interferencias ocurridas a nivel del proceso metabólico,

actuando sobre las actividades enzimáticas; tal es el caso de la administración

simultánea de barbitúricos (fenobarbital-luminal) sobre los niveles sanguíneos

de la bishidroxicumarina, lo cual se manifiesta por la consiguiente disminución

de sus efectos anticoagulantes (Ruiz, 1972).

La asociación de anfetamina + barbitúrico, la primera para contrarrestar la

excitación psíquica excesiva y la segunda para controlar el apetito, resulta

contraproducente (Ruiz, 1972).

Tanto con el uso de monofármacos y más aún con el uso de fármacos en CDF

se debe tener en cuenta que, para ejercer sus efectos bien sean beneficiosos o

nocivos, no sólo hace falta que sean metabolizados, sino también hay que tener

en cuenta la susceptibilidad que tienen de competir con otras sustancias que

utilicen los mismos sistemas enzimáticos para tal fin (Ruiz, 1972).

11

Las desventajas del uso de fármacos en CDF figuran en la tabla 9 (Herxeimer,

1975; Shenfield, 1982; Córdoba y Hernández, 1998):

a) Diferencias en cuanto a las dosis óptimas de sus componentes: cuando dos o

más sustancias combinadas son eficaces hay que tener en cuenta si su dosis

óptima individual es la adecuada para cada paciente. Las dosis necesarias

para alcanzar un buen nivel plasmático de los componentes de un fármaco

en CDF pueden variar de un individuo a otro. Un ejemplo de ello lo

constituye la combinación de guanetidina + ciclofentiazida. Así, en las

formas más usadas de la combinación de hidroclorotiazida + reserpina +

dihidralazina, la dosis optima de reserpina suele ser menor que la del

diurético tiazídico, de la misma manera sus efectos son menos agudos; dosis

superiores a las recomendadas de la dihidralazina pueden ocasionar lupus

eritematoso.

Algunos pacientes desarrollan tolerancia a ciertos fármacos, particularmente

si se utilizan con frecuencia en distintos períodos de tiempo. Esto suele

ocurrir con la combinación de efedrina + teofilina. Las dosis adecuadas 50

mg de efedrina y 309 mg de aminofilina muchas veces son dosis bajas para

algunos pacientes, por lo que estos pacientes los niveles adecuados de

efedrina los alcanzarán después de 3 o 4 días de tratamiento (Herxheimer,

1975).

b) Incompatibilidad farmacocinética: pueden existir diferencias en cuanto a la

biodisponibilidad entre los componentes de una CDF o bien sus

IL

componentes pueden interaccionar. Por ejemplo, la combinación de un

antihistamínico de larga duración con efectos sedantes, ( como la

prometazina [20-22 horas] o la difenhidramina [7-8 horas]), con cafeína (5-

6 horas), una xantina que provoca el efecto antisedante.

Con el uso de las CDF también se pueden existir diferencias en cuanto a la

metabolización de sus componentes; tal es el caso de aquellos pacientes que

metabolizan más rápidamente alguno de los principios activos que la

componen por lo que su uso esta condicionado en pacientes con

insuficiencia renal y hepática. (Herxheimer, 1975).

c) Incremento en la toxicidad: el uso de fármacos en combinación puede

incrementar el riesgo de reacciones adversas, posiblemente debido a que las

dosis de alguno de sus componentes no es la más adecuada para el paciente,

como ejemplo de ello figuran aquellos casos en los que el paciente hace

tratamiento con un fármaco que relativamente produce pocos efectos

indeseados, como es el caso del trimetoprim, asociado con uno al cuál se le

ha atribuido anteriormente la producción de reacciones adversas de tipo

cutáneo; otro ejemplo serían las alteraciones producidas por CDF utilizadas

en patologías respiratorias (tos y resfriado común, por ejemplo) que

contienen fenilpropanolamina, la cuál actúa en el sistema nervioso simpático

de forma indirecta provocando elevación de la presión arterial. Cuando se

trata a un enfermo con más de dos principios activos se le expone a este tipo

de riesgo.

73

d) Combinaciones inapropiadas: algunos fármacos en CDF son simplemente

irracionales, por ejemplo el uso de antiinflamatorios esteroideos + sedantes,

así como el de barbitúricos + analgésicos y de preparados multivitamínicos

usados indiscriminadamente. En el año 1979, el Committe on the Review of

Medicines consideró que la mayor parte de los barbitúricos en combinación

debían ser retirados del grupo de los psicofármacos por existir grandes dudas

en relación a su eficacia y el inaceptable riesgo de dependencia. Algunas

CDF son inefectivas o no más efectivas que aquellas especialidades con un

solo principio activo, tal es el caso de la combinación de analgésicos. Los

preparados multivitamínicos también han sido catalogados dentro de esta

categoría, a pesar de que en 1979 la OMS propuso que las vitaminas en

combinación debían ser consideradas como parte de la nutrición a cambio de

no ser usadas de forma indiscriminada. La combinación de corticoides +

AINE también se consideran ineficaces e inapropiadas, probablemente

debido a la disparidad de las patologías que van a ser tratadas.

e) Ignorancia por parte del prescriptor: un estudio realizado por Biron sobre un

total de 60 médicos canadienses a los cuales se les preguntó en relación al

contenido de algunos fármacos, un 66% respondió tener conocimiento acerca

de la combinación de antianginoso + diazepóxido, un 65% respondió conocer

la combinación de triamtereno + hidroclorotiazida y el 33% desconocía el

contenido de preparados analgésicos con más de 6 o 7 principios activos. El

autor concluyó que en la mayoría de los casos, cuando un médico receta un

fármaco en CDF desconoce la composición exacta del mismo. Existen

/4

médicos que no quieren aceptar su grado de ignorancia y desconocimiento en

cuanto al contenido y a la eficacia terapéutica de los fármacos en CDF. Esta

ignorancia hace que muchos pacientes puedan llegar a recibir uno o más

fármacos que no suelen ser necesarios para el tratamiento de alguna de sus

enfermedades (Biron, 1973).

f) Diagnósticos y tratamientos imprecisos: es muy probable que muchos

fármacos en CDF fueran prescritos sin hacer un diagnóstico preciso y

cuidadoso de una patología (Biron, 1973). Este problema sólo se puede

solucionar cuando se mejore la legislación o la comercialización de CDF y

el médico este mejor informado con relación a estos fármacos (Shenfield,

1982).

Tabla 9. Inconvenientes potenciales de los fármacos en CDF (tomada de Shenfield, 1982).

inconvenientes ejemplos

inflexibilidad en el tratamiento ( ajuste de en pacientes insulino-dependientes

dosis)

incompatibilidad farmacocinética diurético + f3-bloqueante

incremento de la toxicidad cotrimoxazol

combinaciones inapropiadas barbitúricos + analgésicos

ignorancia de su contenido por parte del AINE + psicofármacos,

prescriptor vitaminas del complejo B + A1NE

pueden fomentar diagnósticos y fármacos antigripales en pacientes

tratamientos imprecisos hipertensos y con cardiopatías

El uso de CDF presenta más ventajas que inconvenientes en algunas de las

indicaciones para las cuales se utilizan con respecto a la monoterapia. Por

ejemplo, probablemente el uso de algunos antibióticos en asociación

provoque menos resistencias, y está comprobado que los antihipertensivos

en asociación controlan mejor la presión arterial de algunos pacientes. Las

antiguas combinaciones de fármacos que incluían dos o más principios

activos han ido desapareciendo del mercado. Sin embargo a parte de las

CDF enunciadas en la tabla 7, hay algunas más cuyo uso actualmente se

considera apropiado.

1.3.3. Fármacos en CDF y patologías en las que se justifica su uso

a) Antibióticos: hace varios años sólo se justificaba el uso de antibióticos en

CDF en casos determinados: shock bacteriémico, endocarditis bacteriana,

tuberculosis, brucelosis, pielonefritis crónica, en pacientes con baja

resistencia inmunológica, y en profilaxis pre-operatoria de intestino (Gould,

1973). Actualmente, su uso se puede justificar en infecciones mixtas, en el

tratamiento empírico de las infecciones graves de origen desconocido,

infecciones por microorganismos multiresistentes e infecciones dificiles de

erradicar. La asociación de dos o más antibióticos es aceptable cuando el

mecanismo de acción de ambos es distinto, cuando tienen el mismo tipo de

tolerancia y si son potencialmente sinérgicos: cotrimoxazol, amoxicilina +

ácido clavulánico, isoniazida + rifampicina + etambutol y la tetraciclina +

nistatina. (Shenfield, 1982; Córdoba y Hernandez, 1998).

/b

b) Analgésicos: existen pocas evidencias de que un analgésico en CDF pueda

ser mejor que el uso de un analgésico como monofármaco y se cuestiona

mucho su uso debido a su implicación en la producción de efectos adversos

graves, como la nefropatía analgésica. Aún así, el uso de un analgésico

opiáceo ( codeína) en combinación con un antitérmico (paracetamol,

pirazolona) potencia la acción analgésica de este último; en cambio no

parece útil la asociación de dos antitérmicos con codeína. Dentro de este

grupo de CDF, cabe mencionar la retirada de la fenacetina del mercado de

Europa, de Estados Unidos de Norteamérica y de Australia. (De Broc, 1998).

En Gran Bretaña se ha retirado la combinación de paracetamol + metionina

en la presentación comercial Pameton® por el riesgo de enfermedad

cardiovascular atribuido a la metionina. En el mercado continúan algunos

preparados en CDF que contienen bajas dosis de metionina (Anónimo,

1997b).

En un metaanálisis de 26 ensayos clínicos controlados-randomizados,

realizados en 2.231 pacientes a los cuales se les trató el dolor

postoperatorio, por artritis y dolor musculoesquelético con paracetamol +

dextropropoxifeno y paracetamol solo; se llegó a la conclusión de que el

paracetamol combinado con dextroproxifeno produce un efecto analgésico

mayor que el paracetamol solo. En una revisión realizada recientemente en

30 hospitales de Gran Bretaña se constató que el 73% de los analgésicos

usados contenían paracetamol; la combinación de paracetamol +

77

dextropropoxifeno fue la más prescrita (35%). Este hallazgo creó mucha

polémica hay quién opina que la combinación del paracetamol con un

opioide ( codeína, dihidrocodeína) es tan efectiva como la combinación de

paracetamol + dextropropoxifeno (A Li Wan Po, 1997). En la edición del

año 1995 de la guía farmacológica V-1 (Vademecum Internacional) se

incluyeron 21 especialidades farmacéuticas que contenían fosfato de codeína

asociado con paracetamol y ácido acetil salicílico. En 14 de ellos, figuraba la

indicación de analgesia, en 4 la de antitisígeno y en 3, ambos como

analgésico y antitusígeno (Bosch, 1998).

En el Sur de África es muy frecuente el uso de preparados analgésicos en

CDF irracionales. Su potencial de toxidad es elevado, así como su potencial

de abuso en forma de cóctel; tal es el caso de la CDF analgésico +

meprobamato (Truzer, 1997).

Otras de las CDF de analgésicos muy usadas en los años 80 fueron

zomepirac + propoxifeno, y paracetamol + bruprenorfina en el tratamiento

del dolor postoperatorio. En un estudio a doble ciego realizado con 196

pacientes se demostró que zomepirac, un inbidor de la síntesis de

prostaglandinas, es más efectivo como analgésico que la combinación de

propoxifeno + paracetamol. La variación interindividual en cuanto al

prolongado metabolismo de la buprenorfina hacían pensar que su actividad

fuera imprevisible; por lo que se limitó su uso sólo en pacientes con dolor

78

crónico (Stephen, 1981 ). Ambas combinaciones actualmente se encuentran

en desuso.

c) Hormonas: Actualmente se acepta el uso de progestágenos y estrógenos en

la anticoncepción y como tratamiento hormonal sustitutivo en pacientes

ooforectomizadas o con menopausia precoz; en cambio, no se justifica es el

uso de la CDF de ciproterona + etinilestradiol. En España, esta CDF se

encuentra con el nombre de la especialidad Diane® y fue el contraceptivo

hormonal más vendido en el año 1995, cuando de ninguna manera se puede

considerar de elección por el perfil de efectos indeseados que puede

ocasionar ( cefalea, cansancio, vértigo, sedación, disminución de la libido y

síntomas de depresión) (Anónimo, 1995a).

d) Antihipertensivos: El uso de CDF en el tratamiento de la hipertensión

arterial tiene como ventaja para el paciente la comodidad que ofrece la toma

de un solo comprimido al día; esta flexibilidad en el tratamiento permite un

mejorar el cumpliento.

Hay muchos fármacos con los que se puede disminuir las cifras de la presión

arterial pero solamente los diuréticos tiacídicos y los bloqueadores B­

adrenérgicos han mostrado un efecto preventivo de la cardiopatía isquémica,

el ictus y la mortalidad en ensayos clínicos, ya sea si se les utiliza como

monofármacos o en forma combinada, en la forma combinada ejercen su

acción mediante el sinergismo farmacológico (Anónimo, 1998a).

/'}

e) Antiparkinsonianos: como ya se había dicho (véase el Apartado 1.3.2.1 y la

Tabla 7), una de las CDF cuyo uso se justifica es la formada por un inhibidor

de la enzima dopadescarboxilasa ( carbidopa) la cuál permite minimizar los

efectos secundarios periféricos de la dopamina.

f) Antigripales: en el mercado farmacéutico se encuentran numerosos fármacos

en CDF usados para aliviar los síntomas producidos en el resfriado común

(tos, rinitis, mucosidad, malestar general). Dentro de este grupo de CDF,

cabe mencionar la unión de un derivado opiáceo (codeína) +

simpaticomiméticos como descongestionantes por su acción

vasoconstrictora ( efedrina, fenilefrina, entre otros), de antihistamínicos

( difenhidramina), de mucolíticos ( citiolona, N-acetilsisteína, ambroxol, entre

otros) y, de antibióticos (derivados 8-lactámicos [ampicilina, amoxicilina,

cefalosporinas], tetraciclinas, aminoglucósidos), puede llegar a producir la

mejoría de estos síntomas. (Shenfield, 1982; Córdoba y Hernandez, 1998).

Hacía los años 60 se realizaron ensayos clínicos en los que se demostró el

efecto beneficioso del uso de fenilpropanolamina y efedrina contenida en

CDF en el resfriado común, sobre todo en aquellos pacientes con rinitis

alérgica. Uno de estos estudios fue el llevado a cabo por McLauren y cols

(1961 ), se trata de un ensayo clínico comparativo a doble ciego con el que se

pretende demostrar la efectividad de cuatro fármacos simpaticomiméticos

como descongestionantes orales; otro de los estudios fue el realizado por

Pullen, Montgomeri (1963), en este ensayo clínico controlado se evaluó la

80

efectividad de descongestionantes orales. Diez años más tarde, Aschan y

cols (1974) llevaron a cabo la realización de otro ensayo clínico en el que se

evaluó la efectividad por vía oral de descongestionantes de la mucosa oral en

la rinitis aguda. Thomas H.L, en una de sus publicaciones considera que

ninguno de estos estudios es del todo fiable (Thomas y cols., 1991).

Actualmente la metodología empleada en la realización de ensayos clínicos

con fármacos en asociaciones a dosis fijas se ha modificado, por lo que es

posible que los actuales ensayos clínicos o los próximos a realizarse con este

tipo de fármacos sean de mayor provecho en médicina.

Tanto la fenilpropanolamina como la efedrina se han utilizado en Europa y

Norteamérica para el tratamiento del resfriado común por su actividad

agonista a-adrenérgica, que produce vasoconstricción nasal, dando como

resultado la descongestión de la mucosa (Thomas y cols., 1991). En un

ensayo clínico realizado con 16 pacientes voluntarios sanos (1991) se llego a

la conclusión de que el beneficio obtenido a corto plazo con esta

combinación, no es aprovechable para todo tipo de paciente. Esto se debe a

que las preparaciones que contienen fenilpropanolamina pueden provocar

aumento de la presión arterial, por este motivo los pacientes hipertensos

deben evitar usarlas; también pueden inducir cambios a nivel cardiovascular,

debido a que incrementan la demanda de oxigeno, por lo que se debe evitar

su uso en pacientes que hayan presentado síntomas de angina de pecho o

cardiopatía isquémica. Con esta combinación se pueden producir

interacciones farmacológicas con inhibidores de la MAO, antiin:flamatorios,

antidepresivos tricíclicos y metildopa (Thomas y cols., 1991). En el caso de

81

la efedrina, la FDA ha limitado el uso de las especialidades que la contienen

debido a que en el año 1994 se produjeron 800 reacciones adversas,

relacionadas con el uso de efedrina, entre ellas infartos de miocardio y

muerte súbita (Ault, 1997).

A pesar de conocerse que el uso de un descongestionante junto a un

antihistamínico contribuye a mejorar la sintomatología en los pacientes con

rinitis alérgica, esta CDF puede provocar efectos adversos de carácter leve o

moderado que pueden ser molestos para el paciente, tales como somnolencia

(John y cols., 1984).

En un ensayo clínico randomizado a doble ciego realizado en 553 niños con

otitis media supurada, se comparó durante cuatro semanas la eficacia de un

antihistamínico combinado ( clorfeniramina junto a pseudoefedrina) frente a

placebo. En este estudio se cloncluyó que el uso de la combinación de un

antihistamínico junto a un descongestionante no debe indicarse en lactantes

y niños para el tratamiento de la otitis media. (Erdem y cols., 1983); así

mismo, durante el tratamiento por vía oral con la especialidad Trifed®

(tripolidina + pseudoefedrina) se han producido casos de xerostomía (Farber,

1982).

g) Broncodilatadores: se han propuesto algunas CDF para el tratamiento del

asma bronquial y la EPOC. Un ejemplo sería el de la asociación de fenoterol

junto a el bromuro de ipratropio cuyo uso se sugiere en pacientes que no

OL,

responden al bromuro de ipratropio. Sin embargo, al usar las asociaciones de

betamiméticos y corticoides puede haber problemas en cuanto a titulación de

dosis. Otras de las combinaciones que se ha intentado usar sin éxito es la de

salbutamol + teofilina (Córdoba y Hemandez, 1998). Existen evidencias

clínicas de que la combinación de teofilina + agonista 13-adrenérgico puede

tener un efecto aditivo en pacientes asmáticos, sobre todo en pacientes en

edades extremas de la vida (Shenfield, 1982).

h) Suplementos vitamínicos: Las CDF de vitaminas del complejo B

( cianocobalamina [ B12], piridoxina [B6] y tiamina [B1]) se emplean con éxito

en la polineuropatía alcohólica y en otros tipos de neuralgias/neuritis. Aunque

las dosis de B12 suelen ser poco efectivas cuando se requieren dosis

terapéuticas ( es recomendable la vía parenteral). Así mismo, dentro de este

grupo cabe mencionar el uso de la combinación de hierro + ácido fólico

durante el embarazo para la prevención de la anemia ferropénica (Córdoba y

Hemandez, 1998).

i) Antiácidos: en el tratamiento de las alteraciones gastrointestinales, se

recomienda el uso de las combinaciones de hidróxido de magnesio ( efecto

laxante)+ hidróxido de aluminio (efecto constipante). Esta combinación se

había utilizado en cuadros de dispepsia e incluso en el tratamiento de la

enfermedad ulcerosa antes del descubrimiento del helocobacter pylori.

OJ

j) Fármacos que ejercen su acción en el sistema nervioso autónomo

(parasimpaticomiméticos, simpaticolíticos y simpaticomiméticos): estos

fármacos se usan en el tratamiento de alteraciones oculares. Por ejemplo,

parasimpaticomiméticos (por su acción miótica a nivel de la pupila

[carbacol, pilocarpina, fisostigmina] junto a fármacos que ejercen su acción

sobre el sistema nervioso simpático [fenilefrina] en el glaucoma).

k) Antiinflamatorios no esteroideos: recientemente se han publicado resultados

sobre la eficacia de la asociación de diclofenaco + misoprostol a dosis fijas;

se ha observado una reducción de los efectos provocados por el diclofenaco

a nivel gastrointestinal (gástritis, ulcera gástrica, hemorragia gastrointestinal)

en comparación con el piroxicam y el naproxeno usados como

monofármacos. El problema con el misoprostol es que para ejercer su efecto

protector de la mucosa gástrica requiere ser administrado a dosis eficaces

que pueden no ser bien toleradas por el paciente y provocarle efectos

secundarios tales como diarrea, dolor abdominal, nauseas, vómitos,

dispepsia, flatulencias y estreñimiento (Anónimo, 1998b).

1) Antiagregantes: el efecto antiagregante de la CDF ácido acetilsalicílico +

dipiridamol es superior a la del uso de estos dos fármacos por separado

(Córdoba y Hernandez, 1998). Recientemente se ha comunicado que la

asociación de heparina + dihidroergotamina resulta más efectiva que la

heparina sola (Horbach, 1996).

0'1'

1) Psicofármacos: en general, el uso de combinaciones de psicofármacos no es

recomendable. El Comité de Farmacovigilancia de Francia notificó 148

reacciones adversas hepáticas durante los años 1986-1996, por la

especialidad Atrium® (fenobarbital + febarbamato + difebarbamato).

Basados en el grado de efectividad y seguridad de esta especialidad ha sido

retirada del mercado farmacéutico francés en la presentación de 100 mg

utilizada en el tratamiento de la ansiedad, permitiéndose su uso en pacientes

eón síndrome de abstinencia alcohólica (300 mg por tableta) (Anónimo,

1997c).

1.3.4. Papel del médico ante el uso de fármacos en CDF

El uso de fármacos en CDF se justifica en determinadas indicaciones ( el

Apartado 1.3.3). A la hora de prescribir este tipo de fármacos, el médico debe

responderse varios interrogantes como los que figuran en la tabla 10. Una CDF

debería prescribirse si cada uno de sus componentes es necesario en la terapia

del paciente y si las ventajas y la relación beneficio/riesgo son superiores a las

del uso de monofármacos por separado.

El uso de fármacos en CDF ha sido polémico en los últimos años aduciendo la

irracionalidad de su uso desde el punto de vista terapéutico. Las opiniones de los

expertos en relación a su uso discrepan mucho de un país a otro; en relación a

esto, la educación en los medios de comunicación es fundamental. El médico

debe estar informado en relación a los componentes que integran una

O..J

especialidad, especialmente en lo que respecta a la farmacocinética y las

interacciones farmacológicas de sus componentes, esto implicaría una mejora en

los hábitos de prescripción y, por tanto, la aplicación de un tratamiento más

racional.

Tabla 10. Preguntas a formularse antes de prescribir un fármaco en CDF

(tomado de Shenfield, 1982; Dengler y Lasagna, 1975).

1. ¿El paciente necesita tratamiento con una CDF o sólo requiere el uso de un monofármaco?

2. ¿Qué fármacos y cuántos contiene la especialidad?

3. ¿Puede ser necesario cambiar la dosis de uno de los principios activos?

4. ¿Se adecuan entre sí las propiedades farmacocinéticas de todos sus componentes?

-¿hay variación interindividual en la semivida plasmática de los principios activos que componen la especialidad? -¿hay variación interindividual en la concentración terapéutica de sus componentes? -¿existe una relación en la semivida biológica entre los dos o más principios activos que forman la especialidad? -¿cuál es la relación dosis-respuesta adecuada?

5. ¿Es posible que los componentes tengan efectos adversos aditivos?

6. ¿Se conoce alguna interacción entre los componentes?

7. ¿ Se desarrolla de tolerancia a alguno de los componentes?

8. El cumplimiento: ¿Puede ser problemático (como en la hipertensión) o es un tratamiento sintomático (como en el dolor)?

9. El coste de las CDF: ¿Es superior al coste de los componentes prescritos separadamente?

¿Directamente para el paciente? ¿Para el Sistema Público de Salud?

00

1.4. Características del mercado farmacéutico internacional

El uso de medicamentos es una necesidad universal. La Organización Mundial de

la Salud ha insistido reiteradamente a los Estados miembros que instauren una

política en relación al uso de los medicamentos, de acuerdo a su eficacia y

seguridad (Anónimo, 1990a).

En los últimos 25 años casi todos los países desarrollados han promulgado sus

leyes en relación al medicamento. Puede hablarse de dos generaciones de leyes del

medicamento; en la primera (hasta los años sesenta) no se exigía demostración de

eficacia con ensayos clínicos controlados. Después de 1962, a raíz del desastre de

la talidomida, surge la segunda generación de leyes en las que se exige seguridad y

eficacia demostrada. Ahora, posiblemente, estemos ante una tercera generación de

leyes de medicamentos (Anónimo, 1990a).

Otro de los aspectos a tener en cuenta es el de la prescripción de medicamentos; se

puede decir que la prescripción no es más que uno de los eslabones de la cadena

terapéutica, donde se reflejan los fármacos disponibles, la información que ha sido

diseñada sobre ellos, lo que ha llegado al médico y cómo la ha interpretado. Los

determinantes de la cantidad y la calidad del consumo de medicamentos en una

comunidad han sido claramente identificados, entre los que cabe citar (Laporte,

1993):

• la oferta de medicamentos disponibles

• las estructuras y prioridades del sistema salud

• la promoción y la información sobre medicamentos

Hay otros factores que pueden influir pero su peso no ha sido probado de una

manera definitiva, entre ellos están (Laporte, 1993):

• la educación farmacológica del prescriptor y de otros profesionales sanitarios

• las actitudes de los usuarios y sus presiones para que se les prescriba algún

medicamento, sobre todo en los sistemas de seguridad social, que tienen

cobertura total o parcial del gasto farmacéutico, y la

• información sobre medicamentos

En los países con economía de mercado, la información sobre medicamentos

procede en su mayor parte de los propios fabricantes; es decir de una fuente

objetivamente sesgada con un interés más comercial que sanitario. Aunque no

reconocida por los receptores, la influencia de los anuncios fue claramente

ilustrada en un análisis realizado por médicos de Boston (Avom y cols., 1982)

00

1.4.1. Mercado farmacéutico español

Como consecuencia de la promulgación de leyes del medicamento en diversos

países, la constitución española establece en su articulo 43, el derecho de la

protección a la salud y señala como competencia exclusiva del Estado, en su

articulo 149.1.16ª, la responsabilidad de la legislación sobre los productos

farmacéuticos. De acuerdo con los compromisos internacionales y con el mandato

constitucional, la ley del medicamento pretende, impulsar el progreso de la

atención a la salud ofreciendo apoyo institucional al empeño por aprovechar los

beneficios y reducir los riesgos que los medicamentos son susceptibles de producir

( Anónimo, 1990a).

Desde los años 70, la tendencia al uso de fármacos en CDF se fue incrementando

aunque en los últimos años ha disminuido considerablemente (Ruiz, 1972). El

conocimiento cada vez más profundo en relación a los problemas derivados de las

interacciones farmacológicas nos obligan a ser cautelosos a la hora de prescribir

(Ruiz, 1972).

En el mercado farmacéutico Español, en 1971 existían alrededor de 12.000

especialidades, independientemente de que en el número de registro del año 1930

fuera de 49.000. Una especialidad tiene una vida media en el mercado de unos 5

años, por lo que en el año 1971 muchas de estas especialidades ya habían

desaparecido, y muchos de estos registros no prosperaron en aquella época por

fallos técnicos.

En el año 1971, la legislación en española exigía que las asociaciones terapéuticas

a dosis fijas tuvieran un fin fundamental único, es decir que todos los componentes

de las especialidades tuvieran una orientación terapéutica común (Ruiz, 1972).

En 1983, en el mercado español existían 2.477 entidades químicas, 7.256 marcas

comerciales y 18.291 formas farmacéuticas. El 55,7% de todas las marcas

comerciales eran asociaciones a dosis fijas. Sólo el 57% (más de 4.000) de los

productos farmacéuticos comercializados fueron considerados de valor terapéutico

elevado, bueno o cuestionable. Para este año los fármacos más recetados por la

seguridad social fueron vasodilatadores cerebrales, antibióticos, psicotrópicos,

antidiabéticos y antihipertensivos. Sólo el 41 % de mas de 500 fármacos prescritos

durante 1.980 han sido usados de forma irracional, el 59% se consideran ineficaces

y de uso inapropiado en algunos casos (Laporte, 1985).

En 1983 la Dirección General de Farmacia inició el Programa Selectivo de

Revisión de los Medicamentos Españoles (PROSEREME); hasta el momento se

han desarrollado 4 fases. Los objetivos del PROSEREME fueron revisar la oferta

de los medicamentos mediante la aplicación de unos criterios basados en

conocimientos científicos actualizados, de acuerdo con las prioridades sanitarias,

con el fin de disponer de medicamentos que tuvieran una eficacia demostrada y

una relación beneficio/riesgo favorable (Anónimo, 1989). Los medicamentos

afectados en las fases del PROSEREME figuran en la tabla 11. A continuación se

hace mención de las distintas fases del PROSEREME:

"7V

• La primera fase fue realizada en 1983 y afectó a 5 grupos de especialidades

farmacéuticas.

• La segunda fase solamente afectá a la fenilbutazona y sus derivados; las

decisiones tomadas por la dirección general de farmacia en relación a este

fármaco fueron: formularlo como monofármaco, adecuar las especialidades

farmacéuticas en las que estaba asociado con otro producto, modificar los

prospectos convenientemente, poner en marcha un plan especial de

farmacovigilancia de los antiinflamatorios no esteroideos e informar al

personal sanitario en relación a los beneficios y los riesgos de este fármaco.

• En la tercera fase se aprobó la retirada del mercado de CDF no justificadas

desde el punto de vista científico y con una relación beneficio/riesgo no

favorable; así como también algunos monofármacos con las mismas

características. En esta fase se vieron afectados seis grupos de especialidades

farmacéuticas.

• En la cuarta fase se decidió: (1) retirar una cefalosporina (cefaloridina),

sulfamidas y cotrimoxazol por vía rectal y paromomicina por vía parenteral;

(2) retirada de antiinfecciosos en CDF por vía sistémica (f3-lactámicos,

aminoglucósidos, tetraciclinas, macrólidos y sulfamidas); (3) retirar y limitar

las indicaciones del metamizol asociado a otros principios activos,

exceptuando las asociaciones con espasmolíticos, y ( 4) retirada de asociaciones

con glucósidos cardioactivos.

En 1986, en el mercado farmacéutico español había 12.000 marcas comerciales de

medicamentos que correspondían a 2.400 fármacos o principios activos que se

podían encontrar en unas 17.000 presentaciones; alrededor del 55% eran fármacos

en CDF que contenían dos o más principios activos (Laporte y capella, 1987).

Actualmente se encuentran de alta en el registro farmacéutico español 5.135

marcas comerciales, de las que 1357 son monofármacos (73,2% de las marcas

comerciales) y 1.377 corresponden a fármacos en CDF (26,2%), 752 de las CDF

contienen más de 2 principios activos (14,6% de las marcas comerciales) y 628

contienen más de 2 principios activos (12,2%). Estas 5135 marcas comerciales

corresponde a 11067 presentaciones (Anónimo, 1999c).

Tabla 11. Medicamentos incluidos en las diferentes fases del PROSEREME (tomada de

Anónimo, 1989).

Fasel

Fármaco

anfetaminas en asociación arsenicales inorgánicos

clioquinol dihidroestreptomicina estricnina

Fasell fenilbutazona y derivados

Faseffi

cloranfenicol asociado con otros fármacos

antiinfecciosos asociados con

esteroides por vía sistémica

antibióticos asociados con

antiténnicos, analgésicos, tónicos

cardíacos, analépticos,

antihistmnínicos e imnunoglobulinas

penicilina por aplicación tópica

o (pomada, polvos, colirios)

oxifenisatina

psicofánnacos asociados

Fase IV

cefalosporinas ( cefaloridina)

sulfamidas y cotrimoxazol

algunos antiinfecciosos asociados

metamizol con otros principios activos

( excepto espasmo líticos)

cardiotónicos en asociación con

otros principios activos.

motivo

riesgo de interacción farmacodinámica nefrotoxicidad, hiperqueratosis, hiperpigmentación, hepatotoxicidad, alteraciones hematológicas, neuritis periférica y mielopatia

riesgo de neuropatia mieloóptica riesgo de ototoxicidad obsoleta como tónico

sólo se permitió la formulación como monofánnaco

adecuación de las especialidades farmacéuticas en las que este princio activo se encontraba en CDF

se modificaron los prospectos convenientemente

se acordó poner en marcha un programa especial de Farmacovigilancia de los antininflamatorios no esteroideos

informar al personal sanitario sobre los beneficios y riesgos de este fánnaco

anemia aplásica

los corticoides pueden agravar el curso de las

enfermedades infecciosas y dificultar la valoración de la gravedad

riesgo a modificar el curso de la enfermedad y/o aumentar

injustificamente el riesgo de reaccions de hipersensibilidad

y de otros efectos adversos

riesgo elevado de dermatitis más graves que el síndrome

de Stevens jhonson y riesgo de selección de germenes

resistentes y de sensibilización

hepatopatia crónica

riesgo de interacciones farmacológicas y de potencial de abuso

sólo una presentación comercial (uso rectal)

sólo una presentación comercial (uso rectal)

sólo una presentación comercial (uso sistémico)

retirada y limitación de sus indicaciones

No cabe duda de la gran importancia que tuvo la realización del PROSEREME,

pero su influencia en relación a los principales problemas originados con el uso de

los medicamentos se cuestionó por los motivos siguientes:

a) Se aplicó a aquellas especialidades farmacéuticas cuya composición era la más

incorrecta pero que en aquél momento ya se habían dejado de utilizar

b) Aún quedaron por revisar especialidades farmacéuticas de composición

inadecuada o con una relación beneficio/riesgo desfavorable

c) En algunas especialidades farmacéuticas a las cuales se aplicó un cambio, su

composición continuó siendo injustificable

d) Sus limitaciones en cuanto al desarrollo de acciones complementarias para

mejorar el uso de los medicamentos sobre todo en atención primaria

(Anónimo, 1989).

Esta claro que cada vez es más necesaria una selección y una regulación periódica

de los medicamentos que se encuentren en el mercado con el fin de garantizar

protección suficiente a los consumidores. Lo que no se justifica es que durante la

regulación realizada mediante el PROSEREME no se hayan tenido en cuenta

especialidades farmacéuticas que merecen la atención, bien sea por que los

principios activos que las componen no son seguros o eficaces, porque provocan

interacción farmacológica entre ellos o bien porque la relación beneficio/riesgo

para el paciente no es favorable. (Erill, 1984).

En los últimos años han sido promulgados 2 decretos que tienen como fin la

exclusión de numerosos fánnacos de la financiación a cargo del Sistema Nacional

de Salud. Con el Real Decreto 83/1993 fueron excluidas 800 especialidades

farmacéuticas. La mayoría de los medicamentos que en aquel entonces fueron

excluidos son productos de eficacia terapéutica dudosa o nula, que incluso a veces

no podían denominarse fármacos ( cosméticos, dietéticos, jabones, aguas minerales,

elixires bucales, dentífricos, entre otros. (Laporte, 1993).

España era en 1984 uno de los tres países Europeos donde la proporción de

especialidades farmacéuticas consumidas y con un valor terapéutico nulo o

inaceptable era más elevado. Este panorama ha cambiado en los últimos años, la

prescripción de medicamentos de eficacia terapéutica reconocida ha aumentado.

Sin embargo este cambio se ha asociado al consumo de especialidades de reciente

introducción en el mercado y de precios más elevados. (Laporte, 1993).

2. OBJETIVOS

Teniendo en cuenta lo expuesto anteriormente sobre las características del

mercado farmacéutico del Estado Español en lo que se refiere a presencia de

especialidades que contienen combinaciones a dosis ftjas (CDF) (véase el

Apartado 1.4.1 ), así como los invconvenientes que puede conllevar su uso

(véase el Apartado 1.3.2), se diseñó el estudio presentado en esta Memoria con

los objetivos siguientes:

Objetivo General: identificar y analizar las notificaciones de sospechas de

reacciones adversas atribuidas a fármacos en combinaciones a dosis fijas

incluidas en la base de datos del Centro de Farmacovigilancia de Cataluña

durante el período comprendido entre enero de 1983 y diciembre de 1997,

ambos incluidos.

Los objetivos específicos son:

1. Analizar las características de las notificaciones de sospecha de reacciones

adversas a fármacos en CDF en función del año, procedencia y origen de la

notificación, edad y sexo del paciente, órganos afectados, gravedad del

cuadro clínico y desenlace.

2. Comparar las notificaciones del estudio con el resto de notificaciones

espontáneas de la base de datos del Centro de Farmacovigilancia de

Cataluña en función del año, procedencia y origen de la notificación,

características del paciente y de la reacción.

7U

3. Estudiar posibles patrones de reacción adversa según el tipo de principios

activos incluidos en la CDF.

4. Analizar la evolución del número de notificaciones de sospechas de

reacciones adversas a CDF en relación a la evolución de la oferta de dichos

fármacos

3. MATERIAL Y MÉTODOS

'71

El presente estudio se realizó a partir del análisis de una muestra de las

notificaciones de sospechas de reacciones adversas de la base de datos del

centro de Farmacovigilancia de Cataluña (CFC).

3 .1. Fuente de obtención de datos

La base de datos del CFC contiene las 14.618 notificaciones recibidas al inicio

de sus actividades en el año 1983 hasta diciembre de 1997. Del conjunto de

notificaciones incluidas en esta base de datos se seleccionaron aquellas que

constituirían la muestra de estudio, la muestra de referencia y las notificaciones

excluídas, de acuerdo con el protocolo siguiente (véase, también, la Figura 2):

3 .1.1. Criterios de inclusión y de exclusión en la selección de la muestra de

estudio (ME) y la muestra de referencia (MR)

De las 14. 618 notificaciones de la base de datos se seleccionaron únicamente las

notificaciones espontáneas (muestra global, 9.645 notificaciones; 66% de la base

de datos) y se excluyeron las 4.973 notificaciones (34%) procedentes de

estudios específicos propios del Centro ( como un estudio de la agranulocitosis y

la anemia aplásica, uno de la hepatitis, uno del shock, el estudio de seguimiento

de enfermos tratados con clozapina y un estudio de seguimiento de reacciones

en el Hospital General de la Ciutat Sanitaria Universitaria Vall d'Hebron;

70

también se excluyeron del análisis las notificaciones originadas a partir de

publicaciones de casos clínicos en revistas locales.

De las 9.645 notificaciones espontáneas que constituían la muestra global, se

seleccionaron aquellas en las que se había considerado sospechosa de haber

producido la reacción una sola especialidad que contenía más de un principio

activo formulado en combinación a dosis fijas (CDF) "no aceptables" (véase el

Apartado 3.2.1).

Las 923 notificaciones espontáneas así seleccionadas (9,6%) constituyeron la

muestra de estudio (ME); el resto de notificaciones espontáneas se encontraba

distribuido de la siguiente manera:

1. Las notificaciones en las que se sospechó de uno o más monofarmacos

(8.500 [88,1%]) constituyeron la muestra de refemcia (MR).

2. Las notificaciones en las que se sospechó de uno o más monofármacos y una

o más CDF (222 [2,3%]). Estas notificaciones merecieron un análisis a

parte, por considerar que podían no ser comparables con la ME ni la MR, al

compartir características de ambas (véase, también, la Figura 2).

3.2. Combinaciones a dosis fiias "no aceptables". Muestra de estudio

El objetivo principal del estudio presentado en esta Memoria son las CDF,

especialmente aquellas que se consideran "irracionales" o "no aceptables" desde

el punto de vista terapéutico (véase Apartado 1.2.1 ).

3 .2.1. Método usado para la evaluación de la calidad de la prescripción

Algunas especialidades que contienen más de un principio activo en su

composición se consideran racionales por diversos motivos ya expuestos (véase

el Apartado 1.3.2.1 y la Tabla 8). Así pues, estas especialidades se pueden

considerar monofármacos desde el punto de vista del presente estudio.

Sin embargo, la mayoría de CDF implicadas como sospechosas en las

notificaciones del CFC, se podían clasificar como "no aceptables". Para separar

ambos grupos e incluir a cada notificación en la ME o la MR de manera

individual, se siguieron las directrices publicadas en el documento "Indicadores

Cualitativos de la Prescripción de Medicamentos" publicado por la Subdirección

General de Prestaciones y Evaluación de Tecnologías Sanitarias (véase el

Apéndice 2) (Anónimo, 1994a). Este documento detalla la pertinencia de cada

CDF, a partir del criterio establecido en la clasificación de la evaluación

cualitativa de los fármacos propuesta por Laporte en 1983 (Laporte, Porta,

Capella,. 1983). Así, se consideraron combinaciones aceptables, entre otras, los

contraceptivos hormonales o combinaciones especificas de antibacterianos

( como timetroprim + sulfametoxazol, amoxicilina + ácido clavulánico o

piperacilina + tazobactam) (véase la Tabla 7).

Puesto que en el mercado farmacéutico español se han producido diversas

intervenciones encaminadas a modificar la composición de algunas

especialidades o la reducción a un solo componente sin que ello supusiera el

cambio de nombre de la especialidad (véase el Apartado 1.4.1), para realizar una

selección correcta de las especialidades objeto de estudio, en cada caso, a parte

de comprobar si cada CDF pertenecía a la categoría "aceptable" o "no

aceptable" de acuerdo con el documento de referencia, también se tuvo en

cuenta el momento en que se notificó la reacción adversa con el fin de conocer

la composición exacta de la CDF en aquél momento.

Las notificaciones de reacciones adversas de la muestra de referencia (MR)

atribuidas a una CDF considerada "no aceptable" ( en adelante CDF), se

seleccionaron para constituir la muestra de estudio (ME). Se excluyeron las

CDF pertenecientes al grupo terapéutico D (preparados dermatológicos), puesto

que este grupo de fármacos no había sido estudiado en el documento de

referencia antes mencionado; por tanto, al conjunto de fármacos que lo

conforman no se les incluyó en ninguna de las dos categorias ("aceptable" o "no

aceptable") tomadas como referencia a la hora de seleccionar la ME. Las 222

notificaciones con alguna de estas CDF consideradas como sospechosas, se

excluyeran del estudio.

3.3. Variables analizadas

Para cada notificación se analizaron las variables introducidas en la base de

datos.

1UI

Fundamentalmente, se trata de datos demográficos del paciente ( edad, sexo,

provincia de origen), datos del notificador (tipo de profesional), del fármaco

sospechoso ( dosis, vía de administración, fecha de administración, nombre

comercial y composición) y de la reacción (fecha de aparición y resolución,

desenlace, nombre del efecto indeseado según el Diccionario de Reacciones

Adversas del Programa Internacional de la OMS [WHO-ART]); también se

dispone de información de los evaluadores de cada notificación:

• Valoración de la gravedad del cuadro (según los criterios del Sistema

Español de Farmacovigilancia) (Capella y Laporte, 1993b ):

1) leve

2) moderado (causa de baja laboral y escolar)

3) grave (pone en peligro la vida del paciente)

4) mortal

• valoración de los distintos ítems del algoritmo de causalidad inspirado en el

algoritmo de Karch y Lasaga (Capella y Laporte, 1993b):

- secuencia temporal

- conocimiento previo de la asociación fármaco-reacción adversa

- efecto de la retirada del fármaco

- efecto de la reexposición al fármaco

- existencia de causas alternativas que puedan explicar la aparición del

cuadro.

J.VL,

3.4. Métodos estadísticos usados en el estudio

El análisis de la base de datos se realizó mediante el paquete estadístico SPSS.

La base de datos se encuentra en un ordenador AJphaServer l.OOOA (Digital

Equipment Corporation) del centro de Farmacovigilancia de Cataluña.

Todas las variables analizadas son categoricas excepto la edad, de modo que

' para compararlas con otras variables, se utilizó la prueba del chi cuadrado (x2).

Para comparar la edad entre poblaciones se usó el análisis de multivariante

(prueba de Fisher).

Para comparar la edad con variables categóricas se usó la t de Student.

4. RESULTADOS

lUJ

4.1. Características generales de las notificaciones

Entre enero de 1983 y diciembre de 1997 en el Centro de Farmacovigilancia de

Cataluña se recibieron 14.618 notificaciones de sospecha de reacciones adversas a

fármacos.

En la Figura 2 se muestra la distribución de estas notificaciones según su origen. Así,

9.645 notificaciones (66%) se recibieron de manera espontánea, mientras que las 4.973

notificaciones restantes (34%) se originaron a partir de otras fuentes ( estudios de casos

y controles realizados en dicho centro, reacciones adversas descritas en publicaciones

locales, notificaciones originadas a partir de estudios específicos de farmacovigilancia

llevados a cabo en la CSU Vall d'Hebron, o como parte de estudios de

postcomercialización más amplios -por ejemplo, el programa de seguimiento de

enfermos tratados con clozapina-).

Se analizaron las 9.645 notificaciones espontáneas y se seleccionaron aquellas en las

que uno de los fármacos sospechosos era una combinación a dosis fijas de dos o más

principios activos considerados "no admisibles" (CDF) (véase "Material y métodos",

Apartado 3). Así se obtuvieron tres grupos de notificaciones (véase la Figura 2):

1. La muestra de estudio (ME) en la que se incluyeron 923 notificaciones con un solo

fármaco en CDF como sospechoso (9,6% de las notificaciones espontáneas), ,

2. La muestra de referencia (MR) en la que se incluyeron las 8.500 notificaciones en

las que se implicó como sospechoso uno o más monofármacos (88,1%) y,

_lU't'

3. Otras notificaciones (222; 2,3%) en las que los fármacos sospechosos fueron una o

más CDF junto a uno o más monofármacos.

Este último grupo de notificaciones se excluyó del análisis general; sin embargo, en el

Anexo 4 se especifican sus características principales.

4.1.1 Descripción general de la muestra de estudio (ME)

La ME estaba constituida por 923 notificaciones de sospechas de reacciones adversas.

Si se considera el año de notificación (véase la Figura 3), el porcentaje de notificaciones

que implicaron una CDF respecto al total de notificaciones espontáneas recibidas

durante el año osciló entre el 20,2% en 1983 y el 3,8% en 1995; si se tiene en cuenta la

tendencia general, se observa un decremento notable de las notificaciones por CDF con

el tiempo, a pesar que en los dos últimos años del estudio se experimentó un leve

ascenso (5,6% en 1996 y 8,5% en 1997).

4 .1.1.1. Procedencia geográfica

Con respecto a la procedencia geográfica de las notificaciones de la ME (véase la Tabla

12a), destacan las originadas en Barcelona (515; 55,8% de la ME); la tasa de notificación

de sospechas de RA a CDF en esta provincia fue de 11, 1 notificaciones/100.000 habitantes

durante el período de estudio (véase la Tabla 12b). La provincia que aportó un número

menor de notificaciones fue Lleida (84; 9,1%); sin embargo, su tasa de notificación fue de

23,8 notificaciones por 100.000 habitantes, similar a la de Girona y Tarragona

(25,1/100.000 habitantes cada una).

1u:,

Al comparar la ME con la MR se observó una mayor proporción de notificaciones de

Lleida (x2 = 18,56; p < 0,001) y de Tarragona (,.2 = 4,6; p = 0,033) en la ME.

4 .1.1.2. Nivel asistencial y origen de las notificaciones

Si se considera el nivel asistencial en el que se originaron las notificaciones (véase la Tabla

13), un 8g<lfo de la ME (822) procedía de atención primaria; de éstas notificaciones, la

mayoría (761; 93% de las de atención primaria) fueron notificadas por médicos. En

comparación con la MR, una mayor proporción de notificaciones de la ME procedía de

médicos de atención primaria (X2

= 38,3; p < 0,001 ), mientras que en la MR, fue superior

el predominio de médicos de hospital (X2

= 14,1; p < 0,001) y farmacéuticos de hospital

(X2 = 32,2; p < 0,001).

Desde el año 1995 los farmacéuticos de oficina participan de manera activa en el

programa; este colectivo notificó 61 sospechas de RA (6,6% del total de la ME) (véase la

Tabla 13). A pesar de no existir diferencias significativas durante 13 de los 14 años que

duró el estudio en la proporción de notificaciones de farmacéuticos de oficina entre ambas

muestras (x2 = 0,1; p > 0,05), en el último año del estudio (1997), la proporción de

notificaciones remitidas por farmacéuticos de oficina fue superior en la ME (31 [59,2%])

que en la MR (216 [37%]) (p = 0,032). Sin embargo, al analizar la distribución de las

notificaciones de la ME por año según el tipo de profesional, se observó que la proporción

de notificaciones de farmacéuticos de oficina en los años 1996 y 1997 representó,

_lVV

respectivamente, el 46,8% y el 59,3% de las notificaciones de CDF recibidas en esos años

(véanse la Figura 4 y el Apartado 4.1.6.1).

Entre las notificaciones de Girona, Lleida y Tarragona de la ME hubo una mayor

proporción de notificaciones de médicos de atención primaria que en la MR: Girona:

117 [12, 7% de la ME] frente a 799 [9,4% de la MR.t (X2

= 10,.2; p = 0,001 ), Lleida: 80

[8,7 %] frente a 403 [4,7%]; (J.2 = 26,4; p < 0,001) y Tarragona: 114 [12,4% de la ME]

frente a 856 [10,1% de la MR] (X2

= 4,7; p = 0,030); en cambio en las notificaciones

procedentes de Barcelona no se observaron diferencias en cuanto al nivel asistencial

entre la ME y la MR.

4.1.1.3. Edad

La media de la edad de los pacientes de la ME fue de 45,5 (I.C. = 43,9 - 47,1) años; el

paciente de menor edad tenía 2 semanas y el más anciano, 92 años. La media de edad de la

ME fue inferior a la de la MR (50,1 años [I.C. = 49,6 - 50,6]; F = 38,47; p < 0,001).

Asimismo, al agrupar a los pacientes por categorias de edad se observó que en la ME

existía un predominio de notificaciones correspondientes a pacientes jóvenes y en edad

productiva (16-45 años) (véase la Tabla 14).

No se observaron diferencias en la media de la edad de los pacientes de la ME según la

procedencia de la notificación (45,6 años en las de atención primaria y 45 años en las

hospitalarias; p > 0,05).

lV/

Al analizar la media de la edad de los pacientes de la ME según la provincia donde se

originó la notificación, no se observaron diferencias estadísticamente significativas (F3 =

1,90; p = 1,28). En cambio donde sí se observaron diferencias fue en las medias de edad

por provincias de la ME respecto~ la MR (F3 = 1,17; p < 0,001). En la ME las medias de

edad por provincias fueron inferiores en la provincia de Barcelona ( 43 ,9 años [I. C. = 41,9 a

45,9] frente a 49,2 [I.C. = 48,7 - 49,7]) y Tarrragona (46,6 [I.C.= 42,1 - 51,1] frente a

52,0; [I.C. = 51,5 - 52,5]); en cambio fueron similares a las de la MR en las provincias de

Girona (48,1 [I.C. = 43,4 - 52,8] frente a 51,6 [I.C. = 51,1 - 52,1]) y Lleida (47,6 [I.C. =

41,9 - 53,3] frente a 50,8 [I.C. = 50,2 - 51,4]).

4.1.1.4. Sexo

En relación al sexo de los pacientes de la ME, 532 notificaciones describían RA en

mujeres (57,6%) y 379 hombres; (41,1%); en 12 notificaciones (1,3%) se desconocía el

valor de esta variable. En la MR también predominaron las mujeres (5089; 59,9%). No

se observaron diferencias significativas entre ambas en relación a esta variable (x2 =

1,8; p = 0,17).

La media de edad de las mujeres fue de 45,9 (I.C. = 43,8 - 48) años, muy similar a la

observada en los hombres 45,1 (I.C. = 42,5 - 47,7). Teniendo en cuenta que los pacientes

de la ME eran más jóvenes que los de la MR (véase el Apartado 4.1.1.3.), al analizar la

edad de los pacientes de ambas muestras según el sexo, estas diferencias se mantuvieron:

lVO

mujeres (ME: x = 45,9 [I.C. = 43,8 - 48] años; MR: x = 51,0 [I.C. = 50,5 - 51,5]; t = -

5,38; p < 0,001); hombres: (ME: : x = 45;1 [I.C. = 42,5 - 47,7]; MR: : x = 48,8 [I.C. =

47,2 - 49,4]; t = -3,03; p = 0,002).

Tampoco se observaron diferencias en la proporción de hombres y mujeres según la

procedencia de las notificaciones (x2 = 9,1; p > 0,05). Sin embargo, si sólo se tienen en

cuenta las notificaciones originadas en atención primaria, la proporción de mujeres fue

superior entre las notificaciones de farmacéuticos de oficina (72%) que entre los médicos

(5'7°/o) (x2 = 5,2; p = 0,023) (véase la Figura 5). Al comparar con la l\1R, no se observaron

diferencias entre ambas muestras en la proporción de mujeres notificadas por

farmacéuticos de oficina (x2 = 0,4; p = 0,50).

No se encontraron diferencias en la proporción de mujeres según la provincia de origen de

la notificación (x2 = 6, 1; p > 0,005).

4 .1.2. Fármacos sospechosos

El análisis de los f'armacos sospechosos en las notificaciones de la ME comprende la

distribución de las CDF por grupo terapéutico, por especialidad farmacéutica y por

principios activos contenidos en dichas especialidades. Estos resultados se compararon con

los observados en la MR.

109

4.1.2.1. Grupos terapéuticos

Teniendo en cuenta la definición de la ME (véase el Apartado 4.1 ); en estas notificaciones

se consideraron sospechosos de haber producido la reacción adversa 923 fármacos en

CDF; en las notificaciones de la MR (8.500) se implicaron como sospechosos 9.633

f'armacos. En la Tabla 15 figura su distribución por grupo terapéutico según la clasificación

de la EPhMRA. Más de la mitad de las reacciones adversas notificadas en la ME se

atribuyeron a CDF pertenecientes a tan sólo tres grupos terapéuticos: CDF activas sobre el

aparato respiratorio (grupo R: 253 fármacos [27,4%]), con actividad antiinflamatoria +

analgésica (grupo M + N02: 188 [20,4%]) y sobre el aparato digestivo (grupo A: 164

[17,8%]). En comparación con la MR, los grupos farmacológicos que presentaron un

numero más elevado de notificaciones en la ME fueron: grupo R: 253 [27,4%] frente

a 438 [4,5%] (y.,2 = 719,8; p < 0,001), antiinflamatorios + analgésicos: 188 [20,4%]

frente a 1.546 [16%] (x.2 = 11,5; p < 0,001) y grupo A: 164 [17,8%] frente a 634

[6,6%] (x2 = 150,8; p < 0,001).

4 .1.2.1.1. Grupos terapéuticos según la procedencia geogréifica de las notificaciones

Los fármacos activos sobre el aparato respiratorio (grupo R) fueron las CDF más

implicadas como sospechosas en las notificaciones procedentes de Barcelona (28,6%

de las notificaciones originadas en esta provincia), Lleida (34,5%) y Tarragona

(26,5%); sin embargo, el grupo de CDF más implicado como sospechoso entre las

notificaciones procedentes de Girona fue el de los antiinflamatorios y los analgésicos

(M + N02 [25%]) (véase la Tabla 16a).

llU

Al comparar con la MR, en la ME (véase las Tablas 16b a 16d) se observó una

mayor proporción de fármacos activos sobre el aparato respiratorio (grupo R) en

todas las provincias: Barcelona (147 [28,6%] frente a 231 [4,6%]; x2 = 424,8; p <

0,001); Girona (28 [21,9%] frente a 48 [4,7%]; x2 = 54,2; p < 0,001); Lleida (29

[34,5%] frente a 28 [5,7%]; x2 = 67,07; p < 0,001) y Tarragona (36 [26,5%] frente a 88

[8,4%]; x2 = 41,94; p < 0,001). También la proporción de fármacos del grupo

terapéutico A (aparato digestivo) fue superior en la ME por provincias: Barcelona

(102 [19,8%] en la ME frente a 433 [8,6%] en la MR; x2 = 68,0.; p < 0,001); Girona

(22 [17,2%] frente a 53 [5,2%]; x2 = 26,7; p < 0,001); Lleida (11 [13,1%] frente a 31

[6,3%]; x2 = 4,9; p = 0,026) y Tarragona (16 [11,8%] frente a 55 [5,3%]; x2 = 9,07; p =

0,003); en cambio la proporción de fármacos del grupo C fue más frecuente en la MR

en todas las provincias: Barcelona (1.085 [21,4%] en la MR frente a 50 [9,7%] en la

ME; x2 = 39,8; p < 0,001); Girona (214 [21%] frente a 12 [9,4%]; x2 = 9,7; p < 0,001);

Lleida (104 [21,1%] frente a 6 [7,1%]; x2 = 9,6; p = 0,003) y Tarragona (276 [26,3%]

frente a 17 [12,5%]; x2 = 13,4; p < 0,001).

4 .1.2.1.2. Grnpos terapéuticos según el nivel asistencial y el origen de las notificaciones

Con respecto a la distribución de los farmacos sospechosos de la ME según el nivel

asistencial donde se originó la sospecha, en las notificaciones procedentes de atención

primaria los grupos terapéuticos más implicados fueron los farmacos activos sobre el

aparato respiratorio (231; 28, 1 % de los fármacos de la ME) seguidos del grupo

antiinflamatorios + analgésicos (M + N02) (160; 19,4%); en cambio en las notificaciones

procedentes de hospital, los grupos más implicados fueron: antiinflamatorios y analgésicos

111

(M + N02) (28; 27,7%) y farmacos activos sobre el aparato digestivo (23; 22,8%) (véase la

Tabla 17). Al comparar con la MR, en las notificaciones procedentes de atención

primaria de la ME se observó una mayor proporción de fármacos activos sobre el

aparato respiratorio (grupo R) (231 [28,1%] en la ME frente a 379 [5,7%] en la MR;

x.2 = 493; p < 0,001) y el aparato digestivo (p < 0,001), pero menos fármacos

antiinfecciosos, activos sobre el aparato cardiovascular y el de sangre y órganos

hematopoyéticos (grupo B) entre las notificaciones originadas en atención primaria.

En lo que respecta a las notificaciones originadas en el hospital, la proporción de

fármacos de los grupos R, M + N02 fue superior en la ME (p = 0,004); también lo

fue superior la de los fármacos del grupo A (p < 0,001); en la MR hubo una mayor

proporción de antiinfecciosos (p < 0,001) y fármacos del grupo C (p = 0,018) (véase

la Tabla 17).

En relación al personal sanitario, entre las notificaciones realizadas por los médicos

predominan los fármacos activos sobre el aparato respiratorio; en cambio en las r~lizadas

por los farmacéuticos ( oficina y hospital) predominaron los antiinflamatorios y analgésicos

(29; 34,5% de las notificaciones realizadas por este colectivo) (véase la Tabla 18). Al

comparar con la MR estas proporciones se mantienen, la proporción de notificaciones en

las que se implicó como sospechoso algún fármaco del grupo R fue superior en las

notificaciones de la ME realizadas por médicos (228 [27,4%] frente a 362 [5,2%]; p =

0,001); de la misma manera la proporción de notificaciones en las que es implicó a un

antiinflamatorio o un analgésico fue superior en las notificaciones de la ME remitidas por

farmacéuticos de oficina y hospital (29 [34,5%] frente a 267 [19,8%]; x.,2 = 10,5; p =

0,001) (véase la Tabla 18).

llL

4.1.2.1.3. Grupos terapéuticos según la edad del paciente

Al considerar la exposición a CDF según la edad del paciente, se observaron algunas

diferencias. Así, en los niños (<16 años), el.grupo terapéutico más implicado fue el de los

fármacos activos sobre el aparato respiratorio (grupo R) (46; 52,9%, de las CDF

sospechosas en este grupo de edad); por el contrario, entre los pacientes mayores de 65

años, el grupo terapéutico más implicado fue el de farmacos activos sobre el aparato

cardiovascular (grupo C) (44; 22,1% de las CDF sospechosas en este grupo de edad)

(véanse la Tabla 19 y la Figura 7). Al comparar con la MR, llama la atención la gran

diferencia en la proporción de notificaciones que implicaron a fármacos del grupo R

en niños(< 16 años) entre la ME (46 [52,9%]) y la MR (78 (12,7%]) (x.2 = 84,6; p <

0,001) (véase la Figura 7). En general, la proporción de fármacos del grupo R fue

claramente superior en la ME que en la MR; la proporción de fármacos del grupo A,

también, aunque las diferencias fueron proporcionalmente menores.

Contrariamente, la proporción de fármacos del grupo C fue superior en la MR en

todos los grupos de edad.

4.1.2.1.4. Grupos terapéuticos según el sexo del paciente

Al analizar la distribución de los grupos terapéuticos implicados como sospechosos según

el sexo del paciente se observó lo siguiente: entre los hombres de la ME hubo una mayor

proporción de CDF activas sobre el aparato genitourinario (8 [2,1%] frente a 3 [0,6%] en

mujeres; x.2 = 4,4; p = 0,035); en cambio entre las mujeres de la ME se observó una mayor

proporción de CDF con acción antiinflamatoria y analgésica (122 (22,9%,] frente a 65

[17,2%] en hombres; x.2 = 4,5; p = 0,033) y CDF activas sobre el aparato cardiovascular

(61 [11,5%] frente a 24 [6,3%] en hombres; x.2 = 6,9; p = 0,009) (véase la Tabla 20).

En comparación con la MR, llama la atención que entre las mujeres de la ME la

proporción de fármacos antiinflamatorios y analgésicos fue superior a la MR (122 [22,90/o]

en la ME y 950 [18,7%] en la MR; x.2 = 5,7; p = 0,017); en cambio en las mujeres de la

MR la proporción de fármacos activos sobre la sangre (grupo B) fue superior a la ME

(290 (5,7%] en la MR y 19 [3,6%] en la ME; x2 = 6,9; p = 0,009); sin embargo esta

diferencia no se observó en los hombres (véase tabla 20).

4.1.2.2. Especialidades farmacéuticas (CDF)

Como se ha dicho, en las 923 notificaciones que integraban la ME se implicaron 923

CDF sospechosas de haber producido la reacción adversa. Cada especialidad

farmacéutica incluía, por definición, dos o más principios activos (véase el Apartado

4.1).

Las cuatro especialidades farmacéuticas notificadas con mayor frecuencia fueron: ( 1)

Varibiotic® (demeclociclina + enzimas proteolíticas), 28 notificaciones; (2)

Clanzoflat® (cleboprida + dimeticona), 19 notificaciones; (3) Tonopan® (cafeína+

propifenazona + dihidroergotamina), 18 notificaciones, y (4) Adalgur® (paracetamol

+ tiocolchicósido ), 16 notificaciones. Cuatro especialidades más reunían 14

11'1-

notificaciones cada una: Couldina® ( ácido acetilsalicílico + clorfenamina +

fenilefrina), Dictamina® (heptaminol + cinarizina), Diemil® (dihidroergocristina +

piracetam), y Frenadol Granulado® (paracetamol + pseudoefedrina +

dextrometorfano + clorfenamina). Estas ocho especialidades se consideraron

sospechosas de haber originado un 15% de las notificaciones de la ME (137) (véase

la Tabla 21 ).

4.1.2.2.1. CDF según la procedencia geográfica de las notificaciones

Al considerar la provincia de origen de las notificaciones (véase la Tabla 22), se

encontraron algunas diferencias en la distribución de las CDF implicadas. Así, las

siguientes especialidades fueron más frecuentes en Barcelona: 12 de las 13

notificaciones de Frenado! Granulado® ( clorfenamina, + dextrometorfan +

paracetamol + pseudoefedrina), 8 de los 9 Deanxit® (flupentixol + melitranceno), 8

de los 1 O Inzitan® ( dexametasona + cianocobalamina + tiamina), al igual que 16 de

las 19 notificaciones de Clanzoflat® ( cleboprida + dimeticona). En cambio, la

especialidad Flatoril®, con la misma combinación de principios activos que

Clanzoflat®, se notificó en las cuatro provincias (Barcelona [6], Girona [3] y Lleida

[l] y Tarragona [2]). La especialidad más notificada en la provincia de Tarragona fue

V aribiotic® [ demeclociclina + enzimas proteolíticas] (8 notificaciones; 5,9% de las

notificaciones con ese origen), seguida de la especialidad Tepazepam® [diazepam +

sulpirida + piridoxina] (5 notificaciones; 3,7% de las notificaciones con ese origen).

Asimismo, 4 de las 8 notificaciones de Indonilo® [indometacina + zolimidina] se

originaron en Girona.

4.1.2.2.2. CDF según nivel asistencial y origen de las notificaciones

Puesto que la mayoría de las notificaciones procedían de médicos de atención

primaria (véase el Apartado 4.1.1.2) las especialidades más notificadas en la ME, lo

fueron también cuando se consideraban solamente este grupo de profesionales. Entre

las 1 O 1 notificaciones originadas en el medio hospitalario llamaron la atención, por

su frecuencia, las especialidades Buscapina Compositum® [metamizol +

butilescopolamina] (5 notificaciones), Baralgin® [metamizol + pitofenona +

fenpipramida] ( 4 notificaciones) y Adalgur® [glafenina + tiocolchicósido] (3

notificaciones); estas tres especialidades representaron cerca del 12% de las

notificaciones originadas en el medio hospitalario y todas ellas pertenecen al grupo

de analgésicos y antiinflamatorios (M + N02). Asimismo, llamó la atención que las-3

únicas notificaciones de la especialidad Recto-Menaderm® (beclometasona +

clioquinol + heparina + aceite de hígado de bacalao + lidocaína) de la ME se

originaron en el hospital (véase, más adelante el apartado 4.1.3.3.1).

La CDF implicada con mayor frecuencia en las 23 notificaciones realizadas por

farmacéuticos de hospital también fue Buscapina Compositum® (3; 13% de las

notificadas por este colectivo); los fármacos notificados con mayor frecuencia por

farmacéuticos de oficina (61) fueron, también, dos analgésicos: Inzitan®

(dexametasona + cianocobalamina + tiamina) y Tonopan® (cafeína+ propifenazona

+ dihidroergotamina) (4 notificaciones cada uno; 13,2% de las notificaciones

realizadas por este colectivo).

4.1.2.2.3. CDF según la edad del paciente

Al analizar las diferencias en las especialidades notificadas según la edad de los

pacientes, llamaron la atención algunos puntos:

(1) En las 87 notificaciones de reacciones adversas en niños (<16 años), las dos

especialidades más notificadas fueron Clamoxyl Mucolítico® (4 notificaciones)

y Combitorax® (3 notificaciones); ambas especialidades tienen la misma

composición: amoxicilina + bromhexina. Así pues, esta combinación supuso un

8% de las notificaciones de este grupo de edad.

(2) En las 199 notificaciones de RA en pacientes mayores de 65 años, destacaron 1 O

notificaciones que implicaron la especialidad Diclamina® (heptaminol +

cinarizina) y 8 que implicaron la especialidad Diemil® (dihidroergocristina +

piracetam); ambos vasodilatadores cerebrales supusieron un 9% de las

notificaciones en este grupo de edad.

(3) En las 83 notificaciones de RA en pacientes con edades comprendidas entre 16 y

25 años, destacaron 6 que implicaban la especialidad Clanzoflat® y 4 que

implicaban Flatoril®; ambas especialidades contienen dimeticona + cleboprida y

supusieron el 12% de las notificaciones de este grupo de edad.

110

bromhexina: 67 (7,3%), (f) corticoides (dexametasona, betametasona y

beclometasona): 59 (6,4%), (g) paracetamol: 53 (5,8%) y (h) cotrimoxazol: 52

(5,6%) y (véase la Tabla 24). Todos estos principios activos fueron

significativamente más notificados en la ME que en la MR (p < 0,001).

4.1.2.3.1. Principios activos según la procedencia geográfica de las

notificaciones

Al analizar los principios activos más notificados según la provincia donde se originó la

notificación, se observaron las siguientes diferencias: (a) en las notificaciones procedentes

de la provincia de Lleida hubo una mayor proporción de farmacos J3-lactámicos (16 [19°/o

de las originadas en esa provincia]; x.2 = 14,5; p = 0,002). Cabe señalar, sin embargo, que

de esta provincia sólo se recibieron 84 notificaciones (véase la Tabla 25). Cuando se

compara con la MR, la proporción de fármacos J3-lactámicos procedentes de Lleida en la

ME se mantuvo superior (16 [19]% frente a 8 [9,5%] en la MR; x2 = 52,2; p < 0,001). En

Lleida también fue superior la proporción de pirazolonas (12; [14,3% en la ME]; frente a

13 [2,7% en la MR]; x2 = 22,2; p < 0,001) y paracetamol (8 [9,5% en la ME] frente a 3

[0,6% en la MR]; x2 = 29,2; p < 0,001); en cambio la proporción de notificaciones de

vitaminas del complejo B fue superior en las notificaciones de la ME procedentes de

Tarragona(27; [19,9% en la ME; frente a ninguno enlaMR]; x.2 = 160,1; p < 0,001).

4.1.2.3.2.

ll'J

Principios activos según el nivel asistencial y el origen de las

notificaciones

En el ámbito hospitalario, destacó lo siguiente: (a) entre las notificaciones realizadas por

médicos de hospital destacaron por su frecuencia las CDF que contenían entre sus

principios activos alguna pirazolona (8; [10,2% de las realizadas por este colectivo]); (b)

entre los farmacéuticos de hospital los principios activos notificados con mayor frecuencia

fueron: ácido acetilsalicílico (7 [30,4% de las notificaciones realizadas por este colectivo])

y, pirazolonas (6 [26,0%]) (véase la Tabla 26). Al comparar con la MR estas diferencias se

mantuvieron, en la ME fue superior la proporción de pirazolonas (6 [26,00/o] frente a 47

[7,4%]; x2 = 10,6; p = 0,001) y ácido acetilsalicílico (7 [30,4%] frente a 16 [2,5%]; x2 =

51,6; p < 0,001) notificadas por farmacéuticos de hospital.

En el ámbito de atención primaria, al considerar las notificaciones realizadas por médicos,

destacaban las vitaminas del complejo B (123 [16,2%]); por otra parte en las notificaciones

realizadas por farmacéuticos de oficina destacó la codeína (11 [18% de las notificaciones

de este colectivo]), vitaminas del complejo B (10 [16,4%]), paracetamol (7 [11,5%]) y

pirazolona (6 [9,8%]) (véase la Tabla 26). Cuando se compara con la MR estas diferencias

se mantuvieron en la proporción de vitaminas del complejo B: fue superior en la ME,

tanto en las notificaciones realizadas por médicos de atención primaria (123 [16,2%] frente

a 3 [0,1%]; x2 = 990,6; p < 0,001) como en las realizadas por farmacéuticos de oficina (10

[16,4%] frente a 1 [0,2%]; x2 = 93,9; p < 0,001); también en las notificaciones procedentes

de farmacéuticos de oficina de la ME hubo una mayor proporción de notificaciones en las

que el fármaco sospechoso fue una especialidad que contenía paracetamol (7 [11,5%]

110

frente a 3 [4,gc>Jo]; x2 = 47,34; p < 0,001) y pirazolonas (6 [9,8%] frente a 9 [1,4%]; x2 =

18,6; p < 0,001); asímismo, en la MR no hubo notificaciones por codeína provenientes de

este colectivo.

4.1.2.3.3. Principios activos según la edad del paciente

Si se analizan las diferencias de los principios activos más notificados por especialidades

según la edad de los pacientes, llama la atención lo siguiente (véase la Tabla 27):

• En los niños(< 16 años) los principios activos más notificados fueron los siguientes:

í3-lactámicos (21 [24,2% de las notificaciones en esta edad]), bromhexina (19

[21,8%]). Al comparar con la MR, la proporción de CDF que contenían í3-lactámicos

fue superior en los niños de la ME (21 [24,2%] frente a 45 [7,1%]; x2 = 28,0; p <

0,001); así mismo en las notificaciones correspondientes a niños de la MR no hubo

notificaciones en las que el fármaco sospechoso fuera la bromhexina (19 [21,8% en la

ME] frente a O en la MR).

• En el grupo de edad de 26 a 45 años los principios activos más notificados fueron los

siguientes: vitaminas del complejo B (40 [15%] de las notificaciones de esta edad),

pirazolonas (36 [13,5%]), codeína (28 [10,5%]), paracetamol (27 [10,1%]), í3-

lactámicos (22 [8,2% ]); cabe destacar las benzodiazepinas, concretamente el diazepam

(11 [4,1%]). Al comparar con la MR, en este grupo de edad la proporción de

notificaciones que implicaron a estos principios activos fue superior en la ME:

vitaminas del complejo B (40 [15%] frente a 5 [0,3%]; x2 = 248,5; p < 0,001),

pirazolonas (36 [13,5%] frente a 55 [2,9%]; x2 = 64,9; p < 0,001), codeína (28

[10,5%] frente a 1 [0,1%]; y,.2 = 192,3; p < 0,001), paracetamol (27 [10,1%] frente a 23

[1,2%]; ·,.2 = 81,9; p < 0,001), (3-lactámicos (22 [8,2%] frente a 37 [2%]; ·x2 = 34,8; p

< 0,001) y benzodiazepinas (11 [4,1%] frente a 8 [0,4%]; x.2 = 36,5; p < 0,001).

• En el grupo etario comprendido entre los 46 y los 65 años destacaron las vitaminas del

complejo B (36 [13,8%]) y el ácido acetilsalicílico (27 [10,3%]. Al comparar con la

MR, en este grupo de edad la proporción de notificaciones que implicaron a estos

principios activos fue superior en la ME: vitaminas del complejo B (36 [13,8%] frente

a 6 [0,2%]; x2 = 283,8; p < 0,001), y el ácido acetilsalicílico (27 [10,3%] frente a 26

[0,9°/oJ; x2 = 106,2; p < 0,001).

• En los pacientes > de 65 años de la ME destacaron, por su frecuencia, los siguientes

principios activos: ácido acetilsalicílico (16 [8,1% de las notificaciones en esta

edad]), vitaminas del complejo B (39 [19,6%]), cinarizina (15 [7,6%]), B-lactámicos

(15 [7,6%]), corticoides (11 [5,5%]). Al comparar con la MR hubo una mayor

proporción de notificaciones con estos principios activos en pacientes > de 65 en la

ME: cinarizina (15 [7,6%] frente a 62 (1,6%]; ·x2 = 14,5; p < 0,001), J3..lactámicos

(15 [7,5%] frente a 26 [0,7%]; x2 = 46,8; p < 0,001) y corticoides (11 (5,5%] frente

a 5 (0,1%.]; x2 = 81,5; p < 0,001); asímismo en las notificaciones correspondientes a

este grupo etario de la MR no hubo notificaciones en las que el fármaco sospechoso

fueran vitaminas del complejo B.

4.1.2.3.4. Principios activos según el sexo del pa.ciente

Cuando se analizaron los principios activos más notificados según el sexo del paciente

llamó, la atención que en las mujeres hubo una mayor proporción de notificaciones en las

que se implicaron como sospechosos fármacos que contenían: benzodiazepinas ( diazepan,

bromazepam, lorazepam): 24 [4,5% de las notificaciones en mujeres] y sólo 4 [1,1% en

hombres]; x.2 = 7, 75; p = 0,005 (véase la Tabla 28); en cambio en los hombres hubo una

mayor proporción de notificaciones en las que se implicaron el ácido acetilsalicílico (42

[11,1% de las notificaciones de este género]; x2 = 5,26; p = 0,022) y el cotrimoxazol (33

[8,7%]; p < 0,001) (véase la Tabla 28). Estas diferencias prevalecían cuando se comparaba

con la MR: en las mujeres de la ME la proporción de benzodiazepinas fue superior (24;

[4,5%] en la ME frente a 19 [0,4%] en la MR; p < 0,001); en los hombres de la ME la

proporción de notificaciones en las que se implicó al ácido acetilsalicílico (42 [11,1%]) fue

superior a la MR (55 [l,'1°/o]; p < 0,001); para el cotrimoxazol (33 [8,7%] frente a 5

[0,2%]; p < 0,001) sucedió algo similar.

4.1.3. Reacciones adversas

En el análisis de las reacciones adversas notificadas en la ME se consideró la distribución

de las RA agrupadas por órganos y sistemas, así como la distribución de cada efecto

indeseado de manera aislada.

12J

Si se consideran las RA descritas en las notificaciones espontáneas por los

notificadores en la tarjeta amarilla, entre los años 1983 y 1997 se notificaron 16.383.

De estas, 1.584 (9,7%) fueron efectos indeseados correspondientes a las

notificaciones de la ME; estas 1.584 RA corresponden a 286 efectos indeseados distintos

según el diccionario tenninológico de RA de la OMS (WHO - ART). Un 87,9% de estas

RA notificadas (14.400) correspondieron a la MR. El 2,4% restante de estas RA

notificadas (399) corresponde a otras notificaciones (Véanse el Apartado 4.1 y la

Figura 2).

4 .1.3 .1. órganos y sistemas

En la ME se describieron 1.584 RA. Más de la mitad de los órganos y sistemas afectados

(936 RA; 590/ó) correspondieron a tres órganos/sistemas distintos: piel y sus anejos ( 458;

28,9%), aparato digestivo (240; 15,1%), y SNC y periférico (238; 15%). En

comparación con la MR, en la ME la proporción RA cutáneas fue superior (458

[28,9%] frente a 2.920 [20,3%]; x2 = 63,9; p = 0,001); las RA digestivas, también

(240 [15,1%] frente a 2.871 [19,9%]; x2 = 20,9; p = 0,001) (véase la Tabla 29).

Las características de los órganos y sistemas más afectados en cuanto a las variables

analizadas figuran a continuación (véase la Tabla 31 a 34):

Piel y anejos: El 92, 1 % de las reacciones de piel y anejos ( 422) se originaron en

atención primaria, la mayor parte de estas reacciones fueron notificadas por médicos

de atención primaria (395 [86,2% de las reacciones cutáneas]). En cuanto a la edad,

fueron más frecuentes en todos los grupos de edad hasta los 65 años; la proporción

fue disminuyendo desde el 41,6% de las RA notificadas en niños (57) hasta el 20,6%

notificadas en ancianos (64).

Aparato digestivo: Estas reacciones en su mayoría se originaron en atención primaria

(212 [88,3% de las reacciones digestivas]); el 80,7% de estas reacciones fue

notificado por médicos de atención primaria (194). En cuanto a la edad, ocuparaon el

segundo lugar en frecuencia en todos los grupos de edad, excepto en los pacientes

mayores de 65 años en los que ocupan el primer lugar (22,6% de las RA de este

grupo [70]). Un 63,3% fueron mujeres (152).

SNC y periférico: La mayor parte de las reacciones neurológicas se originaron en

atención primaria (208 [87,4%]), más de la tercera parte (78,6%) fueron notificadas

por médicos de atención primaria (187). En relación a la edad, ocupan el tercer lugar

en frecuencia en todos los grupos de edad, excepto en los pacientes de 16 a 25 años,

en que las 37 RA descritas suponen el 23,4% de todas las notificaciones recibidas en

este grupo de edad ( véase más adelante).

Aparato cardiovascular: el 82,6% de estas reacciones (57) se originó en atención

primaria, de las cuales un 69,6% fue notificada por médicos (48). El 75% de estas

reacciones proceden de Barcelona (51 ). Como cabria esperar, las RA

cardiovasculares fueron más frecuentes entre los pacientes de edad avanzada; así en

ancianos supuso el 5,8% de todas las RA notificadas (18).

Psiquiátricas: El 90, 1 % de las reacciones psiquiátricas (109) se originaron en

atención primaria, la mayor parte de estas reacciones fueron notificadas por médicos

de atención primaria (102; [84,3%]). En general las RA psiquiátricas ocupan el

quinto o el sexto lugar en frecuencia en todos los grupos etareos; sin embargo, llama

la atención que en los niños, a pesar de que en numero absoluto fueron (18), fueron

el tercer grupo de RA notificadas ( 13, 1 % ), tras las cutáneas y las digestivas ( véase

más adelante).

Sangre y órganos hematopoyeticos: De las 22 reacciones hematológicas, 12 fueron

notificadas por médicos de atención primaria (50%). En relación a la edad, no se

presentaron reacciones hematológicas en pacientes < de 25 años. Un alto porcentaje

de estas notificaciones (86,4%) correspondieron a mujeres (19); esta diferencia no se

observó en la MR (véase más adelante).

Hepáticas: Más del 80% de las reacciones hepáticas (36) fueron notificadas por

médicos: médicos de atención primaria (21 [58,3%]), médicos de hospital (11

[30,6%]). En cuanto a la edad fueron más frecuentes en pacientes con edades

comprendidas entre los 36-45 años (13 [37,1%]) que en el resto de pacientes.

4.1.3.1.1. Órganos y sistemas según la procedencia_geográjica de las notificaciones

Al analizar la distribución de las RA por órganos y sistemas según la provincia

donde se originó la notificación se encontraron algunas diferencias. A pesar de que

las reacciones más notificadas en las cuatro provincias fueron cutáneas, digestivas y

neurológicas, la proporción de las RA pertenecientes a estos tres grupos osciló entre

126

el 55,5% de la RA en Barcelona al 66. 7% en Lleida. Así, en Lleida, llamó 1a atención

que un 41,7% de las RA notificadas en esta provincia (60) fueron cutáneas; este

porcentaje fue ostensiblemente superior al resto de provincias (p < 0,001) (véase la

Figura 8 y la Tabla 30). Al comparar con la MR, llaman la atención los siguientes

puntos (véanse la Tablas 30a- 30d):

En la ME predominaron las reacciones cutáneas en todas las provincias ([p < 0,001

en Barcelona, Girona y Lleida] y [p = 0,003 en Tarragona]); mientras que en la MR

predominaron las reacciones digestivas (p < 0,001). Además en Barcelona, la

proporción de RA psiquiátricas fue superior en la ME que en la MR (X2 = 4,632; p =

0,031); en la provincia de Girona, sin embargo, hubo una mayor proporción de

reacciones hepáticas en la ME (x2 = 6,6; p = 0,013); en cambio en la provincia de

Tarragona la proporción de RA cardiovasculares (x2 = 6,4; p = 0,011) y del aparato

reproductor (x2 = 14,0; p < 0,001) fue superior en la ME.

4.1.3.1.2. Órganos y sistemas según el nivel asistencial y el origen de las

notificaciones

En lo que respecta a la distribución de los órganos y sistemas más afectados según el nivel

asistencial, a pesar de que los tres tipos de RA más frecuentes ( cutáneas, digestivas y

neurológicas) coinciden tanto en las notificaciones originadas en atención primaria como

en el ámbito hospitalario, cabe destacar que estos tres grupos representan el 61 o/o de las

notificaciones que proceden de atención primaria, y sólo un 46,3% en las hospitalarias (x2

= 47,48; p = 0,001). Proporcionalmente en el ámbito hospitalario se notificó una mayor

proporción de RA hepáticas (p < 0,001), psiquiátricas (p < 0,001), hematológicas (p <

0,001) y metabólicas y endócrinas (p < 0,001) (véase la Tabla 31). Al comparar con la

lLI

MR, se observó una mayor proporción de reacciones cutáneas en las notificaciones

procedentes de atención primaria de la ME ( 422 [30,5% de la ME] frente a 2202

[19,6% de la MR]; ·,.2 = 90,9; p < 0,001); en cambio en las notificaciones

procedentes del ámbito hospitalario hubo una mayor proporción de reacciones

generales en la ME que en la MR (23 [11,3% de la ME] frente a 275 [8,8% de la

MR]; x.2 = 89,8; p < 0,001), así como reacciones musculoesqueléticas (6 [3,0%]

frente a 33 [l, 1 % ]; x.2 = 6,0; p = 0,015) (véase la Tabla 31).

Si se analiza la distribución de los órganos y sistemas más afectados según el personal

sanitario que realizó la notificación, también existen algunas diferencias (véase la Tabla

32):

• En el ámbito de atención hospitalaria, la proporción de reacciones cutáneas

notificadas es superior cuando el notificador es un farmacéutico que cuando es un

médico (12 (32,5% de las realizadas por farmacéuticos] frente a 25 (15,5% de las

realizadas por médicos]; x2 = 5,7; p = 0,017). En este caso la proporción fue similar

a la de los médicos de atención primaria (395 [31 % ]; p < 0,005); en cambio los

médicos de hospital notificaron reacciones cardiovasculares (12 [7,5%], pero los

farmacéuticos no. Al comparar con la MR destaca lo siguiente (véase la Figura 9):

• La proporción de reacciones cutáneas (395 [31% de la ME] frente a 1996 [19,6%

de la MR]; X,2 = 90,2; p < 0,001) y psiquiátricas (102 [8% de la ME] frente 728

[7,1% de la MR]; x2 = 263,2; p < 0,005) fue superior en las notificaciones de la

ME remitidas por médicos de atención primaria.

128

• Entre las notificaciones de farmacéuticos de hospital de la ME hubo una mayor

proporción.de reacciones generales (4 [10,8% en la ME] frente a 81 [7,7% en la

MR]; x2 = 33,3; p < 0,001); también más reacciones urinarias (3 [8,1%] frente a

16 [1,5%]; x2 = 9,1; p = 0,002).

4.1.3.1.3. Órganos y sistemas según la edad del paciente

En cuanto a los órganos y sistemas más afectados según la edad del paciente, se

observaron algunas diferencias. Así, la proporción de reacciones cutáneas fue

descendiendo con la edad, del 41,6% de las RA en niños (57 notificaciones), pasó al

20,6% en> 65 años (64), con las reacciones digestivas se observa lo contrario (véanse

la Figura 1 O y la Tabla 33). Llama la atención que las reacciones adversas psiquiátricas

presentaron un pico en pacientes< de 16 años (18 [13,1%]); de la misma manera las

reacciones adversas neurológicas presentaron un pico en pacientes con edades

comprendidas entre los 16 y los 25 años (37 [23,4%]); así mismo, las RA hepáticas

presentaron un pico en el grupo de pacientes de 36-45 años (13 RA [5,5%]) (véanse la

Tabla 33 y la Figura 1 O). Al comparar con la MR llamó la atención la mayor proporción

de reacciones psiquiátricas en los pacientes< de 16 años de la ME (18 [13,1% de la

ME] frente a 61 [5,8% de la MR]; x2 = 10,6; p < 0,001); la proporción de reacciones

metabólicas y endocrinas también fue superior en la ME, en este grupo etario (7 [5,1%]

frente a 21 [2%]; 1: = 4,9; p < 0,005), a pesar de que cuantitativamente fueron

reacciones poco importantes (véase la figura 11); en cambio en los pacientes en edades

comprendidas entre los 16 y los 25 años de la ME predominaron las reacciones del

aparato respiratorio (7 [4,5% de la ME] frente a 19 [1,9% de la MR]; x2 = 4,1; p <

0,005), en este grupo etareo no hubo diferencias significativas en cuanto a las

1.l'J

reacciones neurológicas entre la ME y la MR (37 [23,4% en la ME] frente a 187

[18,5% en la MR]; -x,2 = 2,3; p < 0,05); tampoco se presentaron diferencias significativas

en los pacientes de 36 a 45 años en cuanto a las reacciones hepáticas entre la ME y la

MR (13 [5,5% en la ME frente a 65; 3,8% en la MR]; x2 = 1,5; p < 0,05).

4.1.3.1.4. Órganos y sistemas según el sexo del paciente

Como se ha comentado anteriormente, las reacciones más frecuentes en la ME fueron

las cutáneas. Al analizar las reacciones más frecuentes según el sexo se observó un

predominio de reacciones cutáneas tanto en mujeres (286; 28%) como en hombres

(184; 30,4%). En los hombres hubo una mayor proporción de reacciones del aparato

urinario (20 [3,3%] frente a 11 [1,1%] en mujeres; X,2 = 8,879; p = 0,003); en cambio

en las mujeres se presentó una mayor proporción de reacciones hepáticas (28 [2,9%]

frente a 8 [1,3%] en hombres; x2 = 4,2; p = 0,040) y hematológicas (19 [2%] frente a

3 [0,5%] en hombres; x.2 = 5,9; p = 0,015). (véase la Tabla 34). Al comparar con la

MR, se observó una mayor proporción de reacciones cutáneas en las mujeres de la

ME (268 [28%] en la ME frente a 1697 [19,2%] en la MR; x2 = 41,5; p < 0,001); así

mismo en los hombres de la ME también hubo una mayor proporción de reacciones

cutáneas (184 [30,4%] frente a 1184 [22%]; x2 = 21,8; p < 0,001); entre los hombres

de la ME también hubo una mayor proporción de reacciones que afectaron al aparato

respiratorio (32 [5,3%] frente a 197 [3,7%]; x2 = 3,9; p = 0,047).

uv

4.1.3.1.5. Órganos y sistemas según grupo terapéutico, especialidad y principios

activos

Como se había comentado anteriormente los órganos y sistemas más afectados en la ME

fueron por orden de frecuencia piel y anejo, aparato digestivo, SNC y periférico,

generales, psiquiátricas, aparato cardiovascular y aparato respiratorio. A continuación se

describen los grupos farmacológicos, especialidades y principos activos implicados con

mayor frecuencia en cada uno de ellos (véase el parato 4.1.3.1):

Cutáneas: el grupo farmacológico más implicado en estas reacciones fue el de los

fármacos activos sobre el aparato respiratorio (grupo R) (127 [36,7% de las de cutáneas]),

seguido de fármacos con actividad antinflamatoria y analgésica (M + N02) (76 [22%]).

Las especialidades implicadas con mayor frecuencia fueron las siguientes: V aribiotic®

[demecloclina + enzimas proteolíticas] (23 notificaciones; 6,6% de las de cutáneas), la

esoecialidarl Tonooan® I ,cafeína+. dihinraersotamina + __ m:onifenazona1 lJ2 r3 5%1) .rrenaaóiuranwaooiw Léa:fetna + oodema ~ ctorrenamma + paraéetamot +-ac1lfo a!oorbic6

+ salicílamida] (10 [2,9"/o]). Los principos activos más implicados en de las alteraciones

cutáneas fueron bromhexina (50 notificaciones [14,5% de las cutáneas]; pirazolonas (48

[13,9%]) y paracetamol (28 [8,1%]). Cuando se compara con la MR estas diferencias

continúan prevaleciendo en la ME, la proporción de farmacos del grupo R fue superior en

la ME en las reacciones cutáneas (127 [36,7% en la ME] frente a 112 [4,1% en la MR]; ·x.2

= 455,3; p < 0,001); también se mantuvo la proporción de principios activos más

implicados en la ME en las reacciones cutáneas: bromhexina (50 [14,5% en la ME] frente

a 1 [0% en la MR]; ·,: = 391,2; p < 0,001), paracetamol (28 [8,1% en la ME] frente a 38

LH

[1,4% en la MR]; x.2 = 65,6; p < 0,001) y pirazolonas (48 [13,g<>Jo en la ME] frente a 112

[2,8% en laMR]; x.2 = 71,7; p < 0,001).

Digestivas: el grupo fannacológico implicado con mayor fue de los fannacos con

actividad antinflamatoria y analgésica (M + N02) (48; [25,6% de las del digestivas]},

seguido del grupo de f'armacos activos sobre el aparato respiratorio (41 [21,g<>Jo]). Las

especialidades implicadas con mayor frecuencia fueron Dolo-Nervobion® [glafenina +

mecobalamina + piridoxina + tiamina], robaxisal® [ácido acetilsalicílico+ metocarbamol],

estas dos especialidades incluyen 6 notificaciones; 3 ,2% de las· digestivas; otro analgésico

implicado fue Adalgur® [paracetamol + tiocolchicosido] (5 notificaciones; 2,7%). El

principo activo implicado con mayor frecuencia en estas notificaciones fue el ácido

acetilsalicílico (23 [16,3% de las digestivas]. Al comparar con la MR estas diferencias se

mantienen, la proporción de fármacos pertenecientes a los grupos terapéuticoa M + N02

continúan siendo superior en la ME en las reacciones digestivas (48 [25,6% en la ME]

frente a 55 [24,1% en laMR]; x,2 = 175,3; p < 0,001). El ácido acetilsalicílico también

continúo prevaleciendo en las reacciones digestivas de la ME (23 [16,3% en la ME] frente

a 50 [2,2% en la MR]; x2 = 31,5; p < 0,001).

Neurológicas: el grupo de fannacos implicados con mayor frecuencia en estas reacciones

fue el de los fármacos activos sobre el aparato respiratorio (56 [29,3% de las

neurológicas]}, seguido de f'armacos activos sobre el aparato digestivo (44 [32%]). Las

especialidades implicadas con mayor frecuencia fueron Clanzoflat® [ dimeticona +

cleboprida] (14 notificaciones [7,3% de las alteraciones neurológicas]}, Diclamina®

[ cinarizina + heptaminol] (12 [ 6,3% ]), otra de las más notificadas fue Flatoril® (7

notificaciones; 3,7%), esta especialidad contiene los mismos componentes que el

Clanzoflat. Los principios activos más implicados en de las alteraciones neurológicas

fueron cleboprida (21 notificaciones [ 11 % de las alteraciones neurológicas] y la cinarizina

(17 [8,9%]). Al hacer la comparación con al MR estas diferencias continúan

prevaleciendo, en la ME la proporción de farmacos activos sobre el aparato respiratorio

continúa siendo superior en las reacciones neurológicas (56 [29,3% en la ME] frente a 94

[5% en la MR]; x2 = 151,0; p < 0,001). Los principios activos implicados con mayor

frecuencia en la ME respecto a la MR en las reacciones neurológicas continúan siendo los

mismos: cleboprida cleboprida (21 [11% en la ME] frente a 98 [5,3% en la MR]; x2 =

11,0; p < 0,001) y cinarizina (17 [8,90/o en la ME] frente a 67 [3,6% en la MR]; x2 = 11,4;

p < 0,001).

Generales: el grupo farmacológico implicado con mayor fue de los farmacos con actividad

antinflamatoria y analgésica (M + N02) (43 [ 21,3% de las alteraciones generales]),

seguido del grupo de farmacos activos sobre el aparato digestivo (24 [17 ,5% ]) y el aparato

respiratorio (23 [16,8%]). Las especialidades implicadas con mayor frecuencia fueron

Stoma Anestesia Dental® [ epinefrina + lidocaina + norepinefrina + quinolinol] (9

notificaciones [6,6% de las alteraciones generales]), Tonopan® [cafeína+

dihidroergotamina + propifenazona] (6 [4,4%]; otro analgésico implicado fue Adalgur®

[paracetamol + tiocolchicosido] ( 4 [2,9% ]). Los principios activos implicados con mayor

frecuencia en estas notificaciones fueron pirazolonas (23 notificaciones [ 16,8% de las

alteraciones generales]), epinefrina (9 [6,6%]) paracetamol (8 [5,8%]) y ácido

acetilsalicílico (6 [4,4%]. Estas diferencias se mantienen cuando se hace la comparación

con la MR, en la ME la proporción de fármacos con acción antiinflamatoria y analgésica

continúa siendo superior en las reacciones generales (43 [21,3% en la ME] frente a 191

[15,1% en la MR]; x2 = 23,6; p < 0,001). Cuando se compara con la MR, también se

mantiene la proporción de principios activos implicados con mayor frecuencia en las

reacciones generales de la ME: pirazolonas (23 [16,8% de la ME] frente a 29 [2,3% de la

MR]; x2 = 72,8; p < 0,001), epinefrina (9 [6,6% de la ME] frente a 1 [0,1% de la MR]; x2

= 73,2; p < 0,001) y paracetamol (8 [5,8% de la ME] respecto a 6 [0,5% de la MR]; x2 =

36,0; p < 0,001).

Psiquiátricas: Los grupos terapéuticos implicados con mayor frecuencia fueron el de los

fármaco activos sobre el aparato digestivo (26 [28% de las psiquiátricas]) y el de los

fármacos activos sobre el aparato respiratorio (25 [26,9%]. La especialidad implicada

con mayor frecuencia en estas notificaciones fue el antiflatulento Clanzofla® ( 6

notificaciones [6,5% de las alteraciones psíquicas]. El principio activo más implicado

fue la cleboprida (10 [10,8% de las alteraciones psíquicas). Al comparar con la MR se

observó, en la ME el grupo de fármacos activos sobre el aparato digestivo continúa

siendo superior (26 [28% de la ME] frente a 56 [6,9% de la MR]; x2 = 44,5; p < 0,001).

El principio activo implicados con mayor frecuencia en las reacciones psiquiátricas de

la ME respecto a la MR continúo siendo la cleboprida (l O [l 0,8% de la ME] frente a 11

[1,4% de laMR]; x2 = 32,2; p < 0,001).

Cardíacas: el grupo terapéutico implicado con mayor frecuencia en las alteraciones

cardíacas fue el de los fármacos activos sobre el aparato respiratorio (grupo R) (21

[32,3% de las alteraciones cardíacas]). Las especialidades implicadas con mayor

frecuencia fueron Inzitan® ( cianocobalamina + dexametasona +lidocaína + tiamina),

Terbasmin Expectorante® (guaifenesina + terbutalina) y Diemeil (piracetam +

dihidroergocristina), cada una de estas especialidades incluyó 3 notificaciones. La

U4

combinación de dexametasona + vitaminas del complejo B fueron los principios

activos implicados con mayor frecuencia en las alteraciones cardíacas ( 4

notificaciones). Al comparar con la MR se observó, en la ME la proporción de

fármacos del grupo R implicados en las reacciones cardíacas continúo siendo

superior (21 [32,3% de la ME] frente a 39 [5,3% de la MR]; x2 = 63,3; p < 0,001).

La proporción de principios activos implicados con mayor frecuencia en las

reacciones cardíacas de la ME respecto a la ME continúo siendo la misma ( 4

notificaciones en la ME frente a 2 notificaciones en la MR; x2 = 28,0; p < 0,001).

Respiratorias: Los grupos terapéuticos implicados con mayor frecuencia en las

alteraciones cardíacas fueron el de los fármacos activos sobre el aparato respiratorio

(19 [34,5% de las alteraciones respiratorias]) y los fármacos con actividad

antiinflamatoria y analgésica (M + N02) (14 (25,4%]. Las especialidades implicadas

con mayor frecuencia fueron Alvogil® (butilcaína + Iodoformo), Baralgin®

(fenpiverinio + metamizol + pitofenona) y Diemeil (piracetam + dihidroergocristina), cada

una de estas especialidades incluyó 2 notificaciones. Los principios activos implicados

con mayor frecuencia en estas notificaciones fueron: metamizol (1 O notificaciones) y

ácido acetil salicílico (9 notificaciones). Al comparar con la MR estas diferencias se

mantienen, en la ME la proporción de fármacos del grupo R fue superior en las

reacciones respiratorias (19 [34,5% de la ME] frente a 30 [4,8% en la MR]; x2 =

67,4; p < 0,001). La proporción de principios activos implicados con mayor

frecuencia en estas reacciones en la ME respecto a la MR continua siendo la misma:

metamizol (10 [18,2% de la ME] frente a 11 [1,7% en la MR]; x2 = 45,9; p < 0,001)

y ácido acetilsalicílico (9 [16,4% de la ME] frente a 8 [1,3% en la MR]; x2 = 47,5; p

< 0,001).

135

4.1.3.2. Reacciones adversas más frecuentes por órganos y sistemas

Las 1.584 reacciones adversas notificadas en la ME corresponden a 286 efectos

indeseados con código distinto según el diccionario de RA de la OMS (WHO-ART);

véase el Apartado 4 .1.3 .1. De todas estas más de una cuarta parte (26,9%) corresponden

sólo a 4 reacciones: erupción cutánea, prurito, urticaria y dispepsia (véase la Tabla 35).

Lo mismo ocurre cuando se compara con la MR: las reacciones más frecuentes en la ME

fueron las que afectaron a la piel y sus anejos: erupción (196 [12,4%] frente a 1248

[8,7%] del total de las reacciones), prurito (117 [7,4%] frente a 667 [4,6%]), y urticaria

(65 [4,1%] frente a 426 [3%]) (véase la Tabla 35).

Entre las reacciones adversas más notificadas en la ME figuran las siguientes

Cutáneas: como se había dicho con anterioridad (véase el Apartado 4.1.3.1) las

reacciones cutáneas más frecuentes fueron: erupción (196 [12,4% de las reacciones

de la ME]), prurito (117 [7,4%]) y urticaria (65 [4,1%]). Más del 50% de estas

reacciones proceden de Barcelona: erupción (99 [ 51,8% ]), prurito ( 62 [ 53%]) y

urticaria (41 [63,1%]), en Girona también fueron frecuentes erupción (34 [17,8%]) y

urticaria (9 [13,8%]); en cambio en Lleida el prurito fue más frecuente (20 [17,1%]).

Más del 75% de estas reacciones fueron notificadas por médicos de atención

primaria: erupción (15 [79,1%]), prurito (98 [83,8%]) y urticaria (53 [81,5%]). La

erupción fue más frecuente en pacientes de 36 a 65 años (81 [42,4%]), la urticaria en

pacientes de 36 a 55 añ.os (36 [40%]); en cambio el prurito predomino en pacientes

de 26-45 años (39 [33,3%]) que en el resto de pacientes. La erupción (117 [61,3%]) y

el prurito (74 [63,2%]) fueron más frecuentes en las mujeres que en los hombres.

136

Cardíacas: de estas reacciones la más frecuente fue: taquicardia (18 [1,1% de las

reacciones de la ME]). El 68,4% de las taquicardias procede de Barcelona (13). Más

del 70% fueron notificadas por médicos de atención primaria (14). Fueron más

frecuentes en las mujeres que en los hombres (14 [73,7%]) y en pacientes mayores de

65 años (6 [31,6%]).

Digestivas: de este grupo las más frecuentes fueron: dispepsia (47 [3% de las

reacciones de ME]), vómito (38 [2,4%]), nauseas (37 [2,3%]) y diarrea (34 [2, 1 %]).

Estas reacciones se presentaron con mayor frecuencia en Barcelona: dispepsia ( 15

[31,9%]), nauseas (26 [70,3%]) vomito (21 [55,3%]) y diarrea (16 [47,1%]), en

Girona también fueron frecuentes las dispepsias (11 [23,4%]). Los médicos de

atención primaria fueron los que más notificaron estas reacciones: dispepsia ( 46

[97,9%]), nauseas (26 [70,3%]) vomito (27 [71,1%]) y diarrea (32 [94,1%]). En los

pacientes mayores de 65 años fueron más frecuentes las dispepsias (15 [31,9%]) y la

diarrea (15 [14,2%]); en cambio el vomito predomino en pacientes de 56-65 años (8

[21,1%]) que en el resto de pacientes, en las nauseas no hubo diferencias en edad.

Estas reacciones fueron más frecuentes en las mujeres que en los hombres: dispepsia

(28 [59,6%]), nauseas 26 [70,3%]), vomito (29 [76,3%]) y diarrea (23 [67,6%]).

Generales: edema facial (20 [1,3% de las reacciones de ME]), angiodema (18

[1,1 %]) y shock anafilactico (17 [l,1%]). (a) Las notificaciones en las que el paciente

presentó edema facial se caracterizaron por lo siguiente: el 60% fueron catalogadas

como reacciones de carácter moderado (12). Un 65% proceden de Barcelona (13).

Fueron más frecuentes en pacientes de 26 a los 55 años (12 [600/o]). Un 60% son

137

mujeres (12) y el 90% fueron notificadas por médicos de atención primaria. (b) en las

notificaciones en las que el paciente presentó angioedema destacó lo siguiente:

68,8% la reacción fue de carácter moderado (11). Fueron más frecuentes en

Barcelona (10 [52,5%]. Predominaron en pacientes entre los 16 a los 35 años (8

[50%]. Un 68,8% fueron mujeres (8). El 87,6% fue notificada por médicos de

atención primaria (14). (c). Fueron más frecuentes en las provincias de Barcelona (7

[41,2%]) y Girona (5 [29,4%]). En estas notificaciones no hubo diferencias en cuanto

a edad y sexo del paciente.

Hematológicas: de estas reacciones la más frecuente fue leucopenia (5 [0,3% de las

reacciones de la ME]). De estas notificaciones, 4 proceden de Barcelona. En ellas no

hubo diferencias en cuanto nivel asistencial. Tres de estas leucopenias se presentaron

en las mujeres en edades comprendidas entre los 26 a los 35 años.

Hepáticas: de estas reacciones las más frecuentes fueron: alteraciones enzimáticas

(13 (0,8 % de las reacciones de la ME]). Ocho de estas notificaciones proceden de

Barcelona. Siete fueron realizadas por médicos de atención primaria. El 45%

corresponden a mujeres (8) en edades comprendidas entre los 26 a los 45 años (8).

Neurológicas: de estas reacciones las más frecuentes fueron: temblor ( 40 [2,5% de

las reacciones de la ME}), mareos (35 [2,2%], cefalea (25 [I,6%] y parestesia (18

[1,1%]). Estas reacciones fueron más frecuentes en Barcelona: temblor (24 [60%)),

parestesia (15 [83,3%]). En ellas predominaron las mujeres sobre los hombres

temblor (28 [70%]), parestesia (13 [72,2%]). Los temblores fueron mas frecuentes en

138

pacientes mayores de 65 años (16 [40%]) y las parestesia en pacientes de 56 a 65

años (5 [27,8%]).

Psiquiátricas: de estas reacciones las más frecuentes fueron: nerviosismo + ansiedad

(35 [2,2% de las reacciones de la ME]) y somnolencia (26 [l,6%]). Estas reacciones

se presentaron con mayor frecuencia en Barcelona: nerviosismo + ansiedad (22

[62,9%]), somnolencia (15 [55,6%]), insomnio (7 [73,6%]). Fueron los médicos de

atención primaria los que más las notificaron: nerviosismo+ ansiedad (30 [85,7%]),

somnolencia (23 [85,2%]) e insomnio (10 (90,9%]). En los pacientes con edades

comprendidas entre los 36 a los 65 años fueron más frecuentes el nerviosismo +

ansiedad (17 [48,6%]) y el insomnio (3 [27,3%]); en cambio la somnolencia

predomino en pacientes menores de 16 años (7 [25,()0/o]) que en el resto de pacientes.

El insomnio fue más frecuente en las mujeres que en los hombres: (7 [63,3%]), en el

resto de estas reacciones no hubo diferencias en cuanto al sexo.

Respiratorias: de estas la más frecuente fue disnea (30 [1,9% de las reacciones de la

ME]). En estas notificaciones destacó lo siguiente: en 13 notificaciones la reacción

fue considerada de carácter moderado. Un 53,3% procede de la provincia de

Barcelona (16). Predominaron en pacientes de 46 a 75 años (18 [60%]). Un 53,3%

fueron hombres (16) y el 86, 7% fue notificada por médicos de atención primaria

(26).

J.J7

4.1.3.2.1. Reacciones de hipersensibilidad

Si se trata de agrupar las RA que comparten un mecanismo de producción, llama la

atención por su frecuencia las reacciones probablemente debidas a un mecanismo de

hipersensibilidad. Así, se podrían agrupar RA como "disnea", "shock anafiláctico",

"broncospasmo", "edema de laringe" y "reacción anafilactoide" entre otras; en total

las notificaciones de la ME describieron 77 RA de este tipo (8,3% de las

notificaciones de la ME) atribuidas a una CDF (véase la Tabla 36). Al comparar con

la MR se observa un mayor proporción de reacciones de hipersensibilidad en la ME

(77 [4,9% de las reacciones de la ME] frente a 291 [2,1% de las reacciones de la

MR]; x.2 = 51,2; p < 0,001), a continuación se citan las reacciones de

hipersensibilidad más frecuentes en la ME respecto a la MR: shock anafiláctico ( 17

[1,1%] frente a 45 [0,3%] de las reacciones; x.2 = 21,4; p < 0,001), edema de laringe

(9 [0,6%] frente a 28 [0,2%]; x.2 = 8,63; p < 0,001), reacción anafilactoide (8 [0,5%]

frente a 22 [0,2%]; x2 = 9,45; p < 0,001), disnea (30 [1,9%] frente a 116 [0,8%]; x2 =

18,7; p < 0,001) (véase la Tabla 36). En la ME hubo una mayor proporción de B­

lactámicos que provocaron reacción anafilactoide ( 4 [0,4% de las notificaciones de la

ME] frente a 8 [0,09°/o de las notificaciones de la MR]; p = 0,007); y en los shocks

anafilácticos hubo una mayor proporción de pirazolonas implicadas (8 [0,9% de las

notificaciones de la ME] frente a 9 [0,1% de las notificaciones de la MR]; p <.0,001)

4.1.3.2.2

140

Características de las reacciones adversas mas notificadas en la ME

respecto a la MR.

Las reacciones adversas mas notificadas en la ME respecto a la MR figuran en la

Tabla 37. En las notificaciones en las que se describieron reacciones más frecuentes

en la ME que en la MR no se encontraron diferencias en cuanto a las variables

analizadas (provincia, origen, edad y sexo). Sin embargo, hubo diferencias en cuanto

a los principios activos asociados a reacciones concretas:

Cardíacas: la proporción de taquicardia fue superior en la ME (18 (1,1% en la ME]

frente 95 [0,7% en la MR]; p < 0,001). En la ME hubo una mayor proporción de

taquicardia originada por fármacos J3-lactámicos (3; 0,3% de las notificaciones de la

ME frente a 5; 0,06 % de las notificaciones de la MR; p < 0,001).

Digestivas: no hubo diferencias entre la ME y la MR en cuanto a las hemorragias

gastrointestinales notificadas, (20 [1,3%]) de las notificaciones de la ME y (187

(1,3%]) en la MR; p > 0,05.

Psiquiátricas: en la ME hubo una mayor proporción de las siguientes reacciones:

nerviosismo + ansiedad (35 (2,2%] frente a 199 [1,4%]; x2 = 5,8; p < 0,001),

somnolencia (26 [1,7%] frente a 142 [1%] de las reacciones; x2 = 5,9; p = 0,015),

agitación (11 [0,7%] frente a 50 [0,3%]; x2 = 4,5; p < 0,033). En la ME hubo una

mayor proporción nerviosismo+ ansiedad (6 [0,7% de las notificaciones de la ME]

frente a 7 [0,08% de las notificaciones de la MR]; p = 0,001) y de somnolencia (4

141

[0,4% de las notificaciones de la ME] frente a 4 [0,05% de las notificaciones de la

MR]; p = 0,0153) originadas por cleboprida.

Neurológicas: de las reacciones neurológicas, las siguientes presentaron una mayor

proporción en la ME: temblor (40 [2,5% de las reacciones de la ME] frente a 230

[1,6% de las reacciones de la MR]; x2 = 7,4; p < 0,001), parestesia (18 [1,1%] frente

a 88 (0,6%]; x2 = 6,0; p = 0,015). La proporción de los B-lactámicos responsables de

la producción de parestesia fue superior en la ME ( 4; 0,4% de las notificaciones de la

ME frente a 2; 0,02% de las notificaciones de la MR; p =.< 0,001)

Cefalea: En la ME hubo 7 notificaciones [O, 7% de la ME] en las que el paciente

presentó cefalea y la CDF implicada como sospechosa contenia vitaminas del

complejo B, en la MR no las vitaminas del complejo B no fueron implicadas en las

cefaleas notificadas.

4.1.3 3. Asociaciones más frecuentes

En este apartado se citan las asociaciones reacción por CDF y reacción por principio activo

más frecuente ocunidas en la ME.

4.1.3.3.1. Asociación reacción-CDF

Las asociación reacción-CDF notificada con más frecuencia fue fotosensibilidad y

V aribiotic® (20 notificaciones; 2,2 % del total), en estas notificaciones llamó la

atención lo siguiente: 19 de estas notificaciones fueron realizadas por médicos de

atención primaria. En 17 de estas notificaciones esta reacción fue catalogada de carácter

leve. Nueve de estas notificaciones coincidieron con la estación primaveral. En siete de

ellas el paciente no se había recuperado para el momento de ser realizada la

notificación. En 9 de estas notificaciones el periodo de inducción fue igual o inferior a

tres dias.

También destacaron temblor y Diclamina® (9 notificaciones; 1%), en ellas destaca lo

siguiente:

Otra de las asociación reacción-CDF más frecuente fue secreción láctea no puerperal

por Tepazepam® ( 8 notificaciones; 0,9%): en estas notificaciones destaca lo siguiente:

Las 8 notificaciones realizadas por Tepazepam® corresponden a mujeres. En 5 de estas

notificaciones la indicación fue ansiedad. En 4 de ellas el periodo de inducción fue

inferior a una semana. En 6 de estas notificaciones los pacientes tardaron mas de 1 O

días en recuperarse.

En la Tabla 38 figuran las asociaciones reacción-CDF más frecuente y en las Tablas 39

y 40 se describen las notificaciones en las que estuvieron implicados como sospechosos

Varibiotic® y el Tepazepam®.

J."1'-'

También destacaron tres notificaciones en las que se implicó a la CDF Recto

Menaderm®, a continuación se describen las características de estas notificaciones:

• En una de ellas, se trata de una paciente del sexo femenino del cuál se desconoce la

edad, presentó como reacción adversa asténia, edema periférico, sincope,

hipopotasémia, arritmia y alcalósis después de estar tomando durante casi un mes el

Recto Menaderm® (aceite de hígado de bacalao, heparina, beclometasona,

clioquinolol y lidocaína), estas reacciones fueron consideradas de carácter grave. El

período de inducción fue de 3 días y el paciente mejoró al cabo de un mes

• En otra notificación el paciente contaba con 55 años de edad, hombre, presentó las

siguientes reacciones adversas hipopotasemia, mialgia, poliúria, hipertensión,

alcalósis y alteración en el ECG después de haber estado tratándose durante dos

meses con la CDF Recto Menaderm ®, estas reacciones fueron consideradas como

de carácter grave. La reacción se inicio el mismo día en que al paciente se le retira

el fármaco y finaliza al mes y medio de la retirada del mismo.

• En otro de los casos fue una paciente de 43 años de edad que presentó las siguientes

manifestaciones clínicas: edema periorbitário, edema periférico, oligúria, edema

facial y aumento de peso a los dos días de haber empezado tratamiento con Recto

Menaderm, estas reacciones fueron de carácter moderado, la paciente se recuperó

un día después de haberle retirado la medicación.

144

4.1.3.3.2 Asociación reacción-principio activo

Las asociaciones principio activo-reacción más frecuentes fueron reacciones

cutáneas ( erupción cutánea, prurito y urticaria) originadas por bromhexina ( 43

notificaciones). A continuación se describen algunas características de estas

notificaciones (véase la tabla 41):

• En estas 43 notificaciones la bromhexina estaba unida a los siguientes principios

activos cotrimoxazol (17 notificaciones), amoxicilina (17 notificaciones),

difenhidramina + efedrina (6 notificaciones), tetraciclina (3) y ampicilina (2).

• Corresponden a fármacos activos sobre el aparato respiratorio (antigripales).

• En 22 de estas notificaciones el paciente presentó erupción, en estas

notificaciones la bromhexina estuvo unida a cotrimoxazol (8 notificaciones),

amoxicilina (7), difenhidramina + efedrina ( 4), ampicilína (2) y tetraciclina (1).

En 9 notificaciones el paciente presentó erupción + prurito y estuvo unida a

cotrimoxazol (3 notificaciones), amoxicilina (3), difenhidramina + efedrina (2) y

tetraciclina (1). En 5 notificaciones el paciente presentó urticaria, la bromhexina

estuvo unida a cotrimoxazol (2 notificaciones), amoxicilina (2), tetraciclina (1).

En 2 notificaciones el paciente presentó prurito, la bromhexina estuvo unida a

cotrimoxazol (1 notificaciones), amoxicilina (1). En 2 notificaciones el paciente

presentó prurito + urticaria, la bromhexina estuvo unida a amoxicilina (2). En

otras 2 notificaciones el paciente presentó erupción + urticaria, en este caso la

bromhexina estuvo unida al cotrimoxazol (1 notificaciones) y amoxicilina (1).

En otra el paciente presentó erupción + prurito + urticaria, en este caso la

bromhexina estuvo unida al cotrimoxazol (1 notificaciones).

145

• El 69, 7% de estas notificaciones (30) fue notificado por médicos de atención

primaria.

• Fueron más frecuentes en pacientes menores de 16 años (19 notificaciones):

erupción (12 notificaciones), prurito (5) y urticaria (2) y en pacientes mayores de

65 años (15 notificaciones): erupción (10 notificaciones), prurito (4) y urticaria

(1).

• El 58, 1 % de los pacientes fueron hombres

También fueron frecuentes las reacciones cutáneas ( erupción cutánea, prurito y

urticaria) por los siguientes principios activos (véase la tabla 41):

CDF del grupo de los analgésicos:

(a) pirazolonas (36 notificaciones): erupción+ prurito (17 notificaciones), erupción

(9), prurito (5) y urticaria (5). A continuación se describen algunas características

de estas notificaciones:

• las asociación más frecuente de estas notificaciones fueron propifenazona +

dihidroergotamina + cafeína (8 notificaciones), en ellas el paciente presentó:

erupción + prurito (4 notificaciones), urticaria (2), erupción (1) y prurito (1).

metamizol + escopolamina (7 notificaciones): erupción + prurito (4

notificaciones), erupción (1), urticaria (1) y prurito (1). metamizol + fempiverinio

+ pitofenona (3 notificaciones): erupción + prurito (2 notificaciones), erupción

(1). Estas notificaciones corresponden a pacientes en edades comprendidas entre

los 26-45 años (23 notificaciones): erupción+ prurito (12 notificaciones), prurito

(71) y urticaria (4). Seis son mujeres.

146

b) paracetamol (21 notificaciones): las asociaciones con paracetamol más frecuentes

pertenecen a los grupos terapéuticos correspondientes a analgésicos (12

notificaciones) y antigripales (11 notificaciones). La asociación más frecuente

con paracetamol fue la de paracetamol + cafeína + codeína + antihistamínicos de

primera generación (12 notificaciones): erupción + prurito (4 notificaciones),

errpción ( 4), urticaria (2) y prurito (2). Seis son mujeres. Estas notificaciones

fueron más frecuentes en pacientes con edades comprendidas entre los 26 a los

45 años (12 notificaciones). En estas notificaciones no hubo diferencias en

cuanto a sexo.

Otras de las relaciones RA-principio activo a destacar fueron las siguientes (véase la

tabla 41):

• Reacciones de hipersensibilidad por pirazolonas (18 notificaciones): en los schok

anafiláctico (7 notificaciones) las combinaciones implicadas con mayor

:frecuencia fueron: metamizol + dexametasona (2 notificaciones) y metamizol +

escopolamina 2 notificaciones); se presentaron en pacientes mayores de 65 años

(9 notificaciones) y en pacientes entre los 30 y los 45. Años (6).

• Trastorno extrapiramidal por cinarizina ( 14 notificaciones): temblor (7

notificaciones) en las que los pacientes fueron mujeres mayores de 55 años (11

notificaciones); la CDF implicada ha sido la asociación de cinarizina +

heptaminol.

• Hemorragia digestiva por ácido acetilsalicílico (aas): 8 notificaciones. En 5 de

estas notificaciones el paciente era mayor de 65 años, la asociación más frecuente

fue aas + dipiridamol (3 notificaciones), en esta asociación la especialidad

147

eontiene 50 mg <le ácido acetilsalicílieo. En todas (8) el paciente pertenecía al

sexo masculino.

Al comparar las asociaciones reacción adversa principio activo más frecuentes en la

ME respecto a la MR se -Observó que la proporción en la ME de: fotosensibilidad y

tetraciclina (19 [12,1% en la ME} y (18 {0,2% en la MR}; reacciones de

hipersensibilidad y pirazolonas (18 {2,004r en la l\1EJ y (29 {0,2% en la MR} y

reacciones de piel y anejo por: bromhexina (43 {4,6% en la ME}, en la MR no hubo

ninguna notificación y pirazolonas (34 {3, 7% en la ME} y (100 [O, 7% en la MRJ

(véase la Tabla41}.

4.1.3.4. Reacciones desconocidas

En la ME ha habido 103 notificaciones en las que la reacción fue catalogada como

desconocida para el fármaco sobre el cuál recayó la sospecha de la reacción adversa.

Los grupos terapéuticos implicados en este conjunto de notifica.ciones fueron:

aparato digestivo (37 [25,3% de los fármacos implicados en estas notificaciones}),

analgésicos+ antiinflamatorios (23 {15,7%]}, aparato cardiovascular (22 {15,1%}} y

aparato respiratorio respiratorio (21 [ 14,4%}), La asociación fármaco,.-reacción

desconocida más frecuente fue: 3 notificaciones en las que el fármaco sospechoso

fue Stoma Anestesia Dental® ( epinefrina + quinolol) y en las que el paciente

presentó edema facial (todas fueron realizadas por el mismo notificador), también

hubo 3 notífíeaciones de "orina ane,rmal" ase,eiadas a Noore,made Fuerte®:

multivitáminico + corticoide. Hay que destacar que en las 103 notificaciones en las

que la reacción se catalogó como desconocida hubo pacientes ron reexposición

positiva al fármaco,.- por ejemplo en 2 notificaciones en las que el fármaco

sospechosos fue Neo Urgenin (brauneria angustifolia + esculina + sabal serrulata): en

una de ellas el paciente presentó dispepsia y en otra glositis; así mismo en las

notificaciones desconocidas entre las que se descartó otra causa alternativa

destacaron 2 notificaciones por nicotinato de xantinol: en una de ellas el paciente

presentó como reacción parestesia y en la otra disnea (véase la Tabla 4-2).

4.1.4. Notifka~ion-es según la gravedad de los episodios

En la distribución de las notificaciones de la ME según la gravedad, destacó el elevado

porcentaje de reacciones de carácter leve (700 [75,8%]), seguidas de las reacciones de

carácter moderado (168 {18,2%]); a el resto de notificaciones (55; 6%), la reacción fue

catalogada como grave (52) o mortal (véase la Tabla 43). En la MR también

predominaron las reacciones de carácter leve (6386 {75,1%]}, y no se observaron

2 diferencias significativas entre la ME y la MR en relación a esta variable (X = 1,6; p >

0,05).

4.1.4. l. Características generales de las notificaciones según la gravedao de las

reacciones

En este apartado se analizan las 5 2 notificaciones de carácter grave de la ME de

acuerdo a la procedencia geográfica, nivel asistencial, edad y sexo.

4. l.-4.l. l. Gravedad según procedencia geográfica de la not(ficacíón

Se observaron algunas diferencias entre las provincias que intervinieron en el estudio en

ruanto a la distribución de las notificaciones según la gravedad del .cuadro clínico. La

proporción de notificaciones de carácter leve fue inferior en la provincia de Barcelona (375

{72,8% de las notificadas en Bar.cclona]) que en el resto de las provincias que intervenían

2 . en el estudio (X ; 12,5; p = 0,006); sin embargo la proporción de notificaciones de

carácter moderado fue superior en Barcelona (109; 21,2% de las notificadas en Barcelona)

2 . (X == 12,4; p = 0,007) (véase la Tabla 43).

4.1.4.1.2. Gravedad según el nivel asistencial y el origen de las notificaciones

Como era -de esperar, en la distribución de las notificaciones de acuer-do a su gravedad

según nivel asistencial, llama la atención que en las notificaciones procedentes de atención

primaria hubo una mayor proporción de notificaciones en las que la reacción fue

catalogada como leve (659 [80,2%] frente a 41 [40,6%]) (X2 = 76,9; p < 0,001); en

cambio en cambio entre las notificaciones procedentes de hospital hubo una mayor

2 proporción de reacciones de carácter moderado (37 [36,6%} frente a 131 [15,9°/o}) (X =

2 25,9; p < 0,001) y de carácter grave (23 [22,8%] frente a 32 [3,9%]) (X = 57,2; p <

0,001) (véase la Tabla 44).

L)U

4.1.4.1.3. Gravedad según la edad del paciente

En el análisis de la distribución de las notificaciones de acuerdo a la gravedad de las

2 reacciones según la edad de los pacientes no se encontraron diferencias significativas X

14,4 p < 0,05) (véase tabla 45).

4.1.4.1.4. Gravedad según el sexo

Al analizar la distribución de las notificaciones teniendo en cuenta la gravedad de las

reacciones según el sexo del paciente, se observó que en las mujeres hubo una mayor

proporción de notificaciones en las que la reacción fue catalogada como leve ( 417 [78,2%

2_ de las RA en mujeres] frente a 274 [72,3% de las RA en hombres]; X - 4,5; p = 0,034)

(véase la Tabla 46).

4.1.4.2. Fármacos implicados según gravedad de los episodios

Cuando se analizó la distribución de los grupos terapéuticos según la gravedad del cuadro

clínico se observan algunas diferencias (véase la Tabla 47):

• En las 9 únicas notificaciones donde se implicó como sospechoso un fármaco del

grupo de los anestésicos, las reacciones presentadas por el paciente fueron de carácter

moderado.

• En las notificaciones de carácter grave, los fármacos más frecuentemente implicados

fueron los pertenecientes al grupo antiinflamatorios + analgésicos (20 [36,4% de las

2 RA graves]) y al aparato digestivo (11 [200/o]) (X = 10,9; p = 0,004).

4.1.4.2.1. Especialidades fannacéuticas (CDF) según la gravedad

Cuando se analizaron las especialidades farmacéuticas más notificadas según la gravedad

del cuadro clínico se observó lo siguiente:

• En las notificaciones de carácter leve las especialidades implicadas con mayor

frecuencia fueron: Varibiotic® (demeclociclina + enzimas proteolíticas) (23

notificaciones), Clanzoflat® (cleboprida + dimeticona) (16 notificaciones) y Diemil®

(dihidroergocristina + piracetam) (13 notificaciones cada una); el primero es usado en

terapia antibiótica, el segundo como antiemético y el tercero como vasodilatador

cerebral.

• Entre las notificaciones de carácter moderado, las especialidades más implicadas

fueron: Tonopan® (cafeína+ propifenazona + dihidroergotamina) (6 notificaciones) y

Varibiotic® (demeclociclina + enzimas proteolíticas) (5 notificaciones); el primero

pertenece al grupo de los analgésicos y el segundo al grupo de los antibióticos.

• En las notificaciones de carácter grave, las especialidades implicadas con mayor

:frecuencia fueron: Adalgur® (paracetamol + tiocolchicósido) ( 4 notificaciones),

Couldina® (ácido acetilsalicílico + clorfenamina + fenile:frina) (3 notificaciones) y

Baralgin® (metamizol + pitofenona + fenpiverinio) (4 notificaciones), el primero

1.JL

pertenece al grupo de los analgésico, el segundo al grupo de los antigripales. y el

tercero al grupo de los fármacos activos sobre el aparato digestivo.

4.1.4.2.2. Principios activos según la gravedad

Los siete principios activos más notificados por especialidad fueron:

• En las reacciones de carácter leve: B-lactámicos ( 61 notificaciones), bromhexina ( 51 ),

paracetamol (43), pirazolonas: metamizol y propifenazona (41), ácido acetilsalicílico

(31), cleboprida (26 notificaciones) y demeclociclina (23).

• Entre las reacciones de carácter moderado los cuatro principios activos más notificados

por especialidad fueron: propifenazona (20 notificaciones), ácido acetilsalicílico (17),

el paracetamol (10) y el cotrimoxazol (9).

• Los tres principios activos notificados con mayor frecuencia en las notificaciones de

carácter grave fueron pirazolonas (11 notificaciones), ácido acetilsalicílico (9) y

antibióticos B-lactámicos (7).

4.1.4.3. Órganos y sistemas según gravedad del cuadro clínico

Al analizar la distribución de las notificaciones de acuerdo a la gravedad del cuadro

clínico según el órganos y sistemas, llamaba la atención que en las notificaciones de

f.:,j

carácter leve hubo una mayor proporción de reacciones cutáneas (375 [33,5% de las

reacciones de carácter leve]); p < 0,001 y reacciones digestivas (193 [17,3%]); p =

0,004; en cambio en las notificaciones de carácter grave las siguientes reacciones fueron

significativamente más notificadas p < 0,001: reacciones psiquiátricas (24 [21% de las

reacciones de carácter grave]); p < 0,001, respiratorias (19 [16,7%]), hepáticas (9

[7,9°/o); también las reacciones cardiovasculares fueron proporcionalmente superior en

las notificaciones de carácter grave (9 [7,9%; p = 0,022]) (véase la Tabla 48).

4.1.4.3.1. Reacciones adversas según gravedad del cuadro clínico

En la distribución de las notificaciones según la gravedad se encontraron diferencias

inherentes al propio cuadro clínico. Así, entre las reacciones leves más notificadas

figuraban erupción cutánea (164 [14,7% de las RA leves]) y prurito (99 [8,8%]).

En la distribución de las reacciones según la gravedad, destacó (véase la Tabla 49):

• entre las reacciones de carácter moderado predominaron las reacciones de piel y

anejos: erupción cutánea (21 [6% de las moderadas) y prurito (18 [5,1%]); sin

embargo, estas reacciones formaban parte de un cuadro clínico complejo junto a

otros efectos indeseados graves. En las notificaciones de carácter moderado, en las

que el paciente presentó erupción (21) destacó lo siguiente:

-En 15 de estas notificaciones el paciente fue una mujer.

-En 7 de estas notificaciones los pacientes tomaban analgésicos que contenían

propifenazona + cafeína. Estos pacientes no solo presentaron erupción, también

D4

presentaron otras reacciones acompañantes, a continuación se citan estas reacciones

por cada notificación: (a) angioedema + edema periorbitaro y prurito, (b) reacción

anafilactoide, ( c) angioedema, ( d) taquicardia + disnea y confusión, (e) fiebre,

prurito+ hepatitis e ictericia, (f) parestesia+ hipotensión+ taquicardia y prurito (g)

edema prurito y disnea. Estas notificaciones se presentaron en pacientes jóvenes y

en edad adulta. Fueron descartadas otras causas alternativas que pudieran explicar la

aparición de estas reacciones.

• Entre las notificaciones graves, la reacción más frecuente fue shock anafilactico (17

[14%] de las graves); con menor frecuencia, seguían hemorragia digestiva (6

[5,3%]) broncospasmo y edema de laringe (5 cada uno; [4,4%]).

4.1.4.3.2. Asociaciones reacción-especialidad (CDF) y reacción-principio activo

graves

Entre las 55 notificaciones que describían 114 RA consideradas graves, destacaban por

su frecuencia las asociaciones siguientes:

I. Reacciones de hipersensibilidad (34 notificaciones [61,8%] de las

notificaciones graves) (véase la Tabla 50t

1. schock anafilactico: ( 17 [31 % de las notificaciones graves]), en estas notificaciones

destaca lo siguiente:

• 8 de los fármacos implicados en estas notificaciones fueron CDF que contenía

pirazolona, 4 a CDF que contenían antibióticos, 3 por CDF que contenían B-

lactámicos, 2 a CDf a base de glafenina, en 2 la CDF contenía vitaminas del

complejo B, 1 por la asociación de estreptomicina + tetraciclína, y 1 por la

asociación de piracetam + dihidroergicristina,. La vía de administración del fármaco

en estas notificaciones fue la siguiente: en 7 notificaciones la administración fue

oral, en 5 notificaciones la vía utilizada fue la intramuscular y en 4 notificaciones se

usó la vía intravenosa.

• En los 17 shock anafilacticos se descartaron otras causas alternativas que pudieran

explicar la aparición de la reacción.

• Solo en una de estas notificaciones, el paciente presentó otra reacción acompañante

(broncospasmo + erupción eritematosa).

• Cuatro de estas notificaciones en las que estuvo implicado el metamizol provenían

de la provincia de Lleida.

• En 3 de estas notificaciones el paciente tuvo que ser ingresado, estos pacientes

tomaban (metamizol, ampicilina, y propifenazona). Uno de estos pacientes murió, el

fármaco implicado fue Combitorax ampicilina® (ampicilina + mucolíticos), la

notificación proviene de Lleida.

2. Broncospasmo (6 [10,9% de las notificaciones graves]), en estas notificaciones

llamó la atención lo siguiente:

• Las CDF implicadas tenían distinta composición: (a) Tetrastrepto Balsámico®

(estreptomicina + tetraciclina + cineol + gomenol + guaifenesina), (b) Bioexazol

Balsámico® (sulfametoxipiridaxina + eritromicina + tetraciclina + guaifenesina +

dexametasona + cineol + niquetamida), (e) Micipen® (bencilpenicilina +

estreptomicina), Barlagin® (metamizol + pitofenona + fenpiverinio), Cenat®

1.JO

(plantago ovata semilla y cutículas) y ( d) Poli ABE® ( extracto de placenta +

tocoferol + piridoxina + retinol).

• En una de estas notificaciones el paciente presentó como reacción acompañante un

shock anafilactico.

3. Disnea (5 notificaciones [9,1%] de las graves), la composición de las CDF

implicadas era distinta: (a) Bronquidiazina® (sulfadiazina + mucolítico), (b)

Adalgur® (glafenina + tiocolchicósido ), ( c) Cerebrino Mandri® (fenazona +

potasio+ cafeína+ ácido acetilsalicílico+ fenacetina), (d) Couldina® (ácido acetil

salicílico + clorrenamina + fenilefrina), estos dos últimos tenían en común el

salicilato. En estas notificaciones fueron descartadas otras causas alternativas que

pudieran explicar la aparición de la reacción. Correspondieron a pacientes mayores

de 45 años. En tres de estas notificaciones el paciente presentó como reacción

acompañante edema de laringe. Tres de estas notificaciones proceden de Barcelona

y dos de Tarragona. Cuatro de ellas fueron realizadas por médicos de atención

primaria.

4. Edema de laringe (6 notificaciones), en estas notificaciones destacó lo siguiente:

• La composición de las 5 CDF implicadas como sospechosos era distinta: (a)

Adalgur® (glafenina + tiocolchicosido), (b) Baralgin®, (c) Bristaciclína Dental®

(tertaciclína tripsina + bencidamida), (d) Bronquidiazina® (balsamo tolu +

benzoato sódico + sulfadiazina), (e) Cerebrino Mandri® (fenazona + potásio +

cafeína + gelsemium sempervirens+ ácido acetil salicílico (aas) + fenacetina) y

Drill® (clorhexidina + benzocaina)

157

• En tres de estas notificaciones el paciente presentó como reacción acompañante

disnea. En una de ellas el paciente presento un schock anafilactico.

• Fueron descartadas otras causas alternativas que pudieran explicar la aparición de

la reacción. Tres de estas notificaciones proceden de Barcelona y dos de Tarragona.

En 4 de estas notificación los pacientes eran mayores de 45 años. Cuatro de estas

notificaciones las realizaron médicos de atención primaria

5. Reacción anafilactoide: (2 notificaciones; 3,6% de las graves), las CDF implicadas

fueron antibióticos B-lactámicos [ Alongamicina Balsámica® ( ampicilina +

guaifenesina + bromhexina) y Neosincrobin® (benzilpenicilinas + estreptomicina)].

En estas notificaciones fueron descartadas otras causas alternativas a las que se les

pudiera haber atribuido la reacción adversa. Los pacientes no presentaron

reacciones acompañantes y mejoraron 24 horas después de haber retirado el

fánnaco.

II. Otras reacciones graves (véase la Tabla 51 ):

l. Hemorragia digestiva: (6 notificaciones [10,9% de las graves]), en ellas llama la

atención lo siguiente:

• en 4 de estas notificaciones las CDF implicadas tenian en común solamente un

principio activo, el ácido acetilsalicílico (aas) (véase la Tabla 51).

• en 4 de estas notificaciones la vía de administración fue oral, en las otras dos

notificaciones la vía fue parenteral.

1.)0

• Dos de estas notificaciones proceden de Barcelona, las cuales fueron notificadas

por farmacéuticos de hospital y dos más proceden de la Tarragona, fueron

notificadas por médicos de atención primaria.

• Solo en una se descartaron otras causas alternativas que pudieran explicar la

aparición de la reacción, en otra se creyó más en el fármaco que en alguna

patología existente y en dos no hubo datos.

• En las 4 notificaciones los pacientes fueron hombres y mayores de 40 años

2. Reacciones cutáneas graves: (5 notificaciones [9,1% de las graves]), en estas

notificaciones fueron implicadas como sospechosas 5 CDF de distinta

composición, a continuación se citan:

• Necrolísis epidermica: Bronco Aseptilex®, una asociación de un mucolítico

(guayacol y bromhexina) + antibiotico (cotimoxazol) y la Redutona®,

combinación de anticonvulsivantes (fenitoína y fenobarbital) + vitamina 81,

• Síndrome de Steves Jhonsosn: Dolo-tanderil®, una asociación de un analgésico

(paracetamol) + antiinflamatorio (oxifenbutazona) y el Frenadol Granulado®,

una combinación de analgésicos (paracetamol, codeína y salicílamida) +

antihistaminico ( clorfenamina)+ vitamina C + cafeína y,

• Eritema multiforme: Ton-Was®, un tónico reconstituyente a base de vitaminas

del complejo B + calcio + nicotinamida + riboflavina + ginsen.

3. Alteraciones renales graves (4 notificaciones [7,3%] de las notificaciones

graves), en dos de estas alteraciones renales la CDF implicada fue Tonopan®

(propifenazona +cafeína+ dihidroergotamina), a continuación se citan:

_lJ'.:'

• Insufiencia renal aguda (2 notificaciones), en una la CDF implicada como

sospechosos fue el Tonopan® (propifenazona +cafeína+ dihidroergotamina),

en la otra Bronco Aseptilex Nonnal® (sulfadiazina + guayacol),

• necrósis papilar renal (1 notificación), la CDF implicada como sospechosos fue

el Antron® (paracetamol + ácido acetilsalicílico + cafeína), el paciente que

presentó esta reacción fue ingresado en el hospital,

• nefritis intersticial (1 notificación), la CDF implicada como sospechosos fue el

Tonopan® (propifenazona + cafeína + dihidroergotamina).

4. Alteraciones hepáticas 3 (notificaciones [5,5%]), en dos de estas notificaciones

las CDF implicadas contienen un mismo principio activo, la glafenina. De estas

notificaciones destacó lo siguiente:

• aumentos de las enzimas, la CDF implicada fue el Antomiopic® [ acetil aspartico

+ tocoferol acido +, vitaminas (E, By A) + Citrulina + Vaccinyum Myrtillus

Bayas] (l notificación)

• hepatitis colostásica (1 notificación), la CDF implicada fue el Adalgur®

(glafenina + tiocolchicosido).

• necrósis hepática, la CDF implicada fue Coneurase® (glafenina. + + piridoxina +

tiemina + cobarnida), el paciente que presentó esta reacción adversa fue

ingresado en el hospital y falleció.

5. Alteraciones metabolicas (2 notificaciones [3,6%] de las notificaciones graves),

la CDF implicada fue el Recto menaderm® (aceite de hígado de bacalao +

heparina + beclometasona + clioquinolol).