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Artículo original

Vol. 18, Núm. 3 • Septiembre-Diciembre 2009pp 90-112

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* Jefe de Servicio de Alergia del Instituto Nacional de Pediatría.** Centro Colaborador Cochrane del INP. Red Cochrane Mexicana.

*** Médico adscrito del Servicio de Alergia e Inmunología del Instituto Nacional de Pediatría.**** Especialidad en Pediatría.

Relación inversa entre el esquema de tratamiento(dosis, frecuencia y tipo) con esteroides inhalados y el

crecimiento lineal en niños con asma

Dr. José Huerta López,* Dr. Carlos Jiménez Gutiérrez,**Dr. Horacio Del Olmo Téllez,*** Dra. Adriana Leonor Salmorán****

RESUMEN

Antecedentes: La inflamación crónica está asociada a un aumento en la hiperreactividad de la víaaérea que conduce a los episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opresión torácica, y tos,particularmente en la noche o temprano en la mañana. Se estima que hay 300 millones deindividuos afectados; la prevalencia global del asma reportada en GINA (Global Initiative for Asthma)varía entre el 1 al 18% de la población en diferentes países. La Organización Mundial de la Salud(OMS) ha estimado que 15 millones de años-vida ajustados para incapacidad han sido perdidosanualmente debido al asma, representando el 1% del total de la carga global por enfermedad.El crecimiento lineal se define como el crecimiento de la masa corporal a través del tiempo, es decir,de la composición corporal de acuerdo a la edad. La monitorización del crecimiento se realiza através de la somatometría y del análisis de las características corporales, comparando los hallazgoscon los parámetros poblacionales que para cada uno de ellos se han descrito como habituales deacuerdo al sexo y edad. El seguimiento del estado nutricional de la población tiene como objetivoprimordial observar en el tiempo el progreso, estabilidad o deterioro de variables o indicadoresantropométricos, con el fin de alertar sobre situaciones no deseables, medir las consecuencias deplanes y programas.Los glucocorticoides ocupan un lugar preferente en el manejo de diversas enfermedades, porque surendimiento terapéutico es muy elevado, pero con frecuencia, su utilización en la clínica seacompaña de consecuencias no deseadas que, en ocasiones, son graves.Cuando se utiliza por vía inhalatoria, sólo se consigue el depósito pulmonar de aproximadamente el20% de la dosis de glucocorticoides utilizada. Del 80% restante, una parte variable se deglute,existiendo, en cualquier caso disponibilidad sistémica de una fracción del fármaco. Es por eso quelos esteroides inhalados no se encuentran libres de efectos secundarios. Los riesgos de efectossistémicos dependen de algunos factores: biodisponibilidad del fármaco, potencia supresora del ejehipotálamo hipofisario adrenal del mismo, metabolismo de primer paso en el hígado, vida media ydosis empleada.En dosis fisiológicas los esteroides son inductores del crecimiento, actuando sinérgicamente conotros factores. En dosis elevadas y sobre todo cuando se administran en largos periodos se haceevidente un efecto catabólico e inhibidor del crecimiento lineal.Los efectos indirectos son mediados por citoquinas, factores de crecimiento y hormonascalciotrópicas, así como niveles disminuidos de la proteína de unión al factor de crecimientoinsulinoide tipo 1 (IGFBP-1). Las altas concentraciones de esteroides inhiben la producción de

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91Huerta López J y cols. Esteroides inhalados y crecimiento lineal en niños con asma

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colágeno tipo I y III por los fibroblastos, así como de glucosaminoglicano, afectando por tanto laformación de la matriz y el colágeno extracelular.La administración in vivo de altas dosis de glucocorticoides a niños, produce caída en nivelesséricos de procolágeno tipo 1 en 24 horas, lo que conlleva a un bloqueo del crecimiento lineal, enun efecto relacionado con la dosis y el intervalo de administración.Los esteroides retardan el cierre epifisario, contribuyendo a la maduración ósea retrasada que escaracterística de niños tratados con altas dosis.Objetivos: Determinar si la terapia con esteroide inhalado causa disminución del crecimiento linealen niños con asma.Material y métodos: Se realizarán revisiones de: meta-análisis, revisiones sistematizadasaleatorizadas, doble ciego controlados, estudios transversales, casos y controles, de cohorte,ensayos clínicos y revisiones narrativas, dentro de los cuales se incluyan los siguientes criterios:sujetos menores de 18 años, ambos sexos, con diagnóstico establecido de asma leve y moderado,que no hayan recibido esteroides de forma sistémica y que tengan uso de esteroides inhalados porun mínimo de 3 meses, y tiempo de búsqueda de 10 años a la fecha. Se utilizará el nivel deevidencia según los lineamientos de Oxford.

Palabras clave: Asma, niños, escolares, adolescentes, crecimiento lineal, glucocorticoides,esteroides, corticosteroides, beclometasona, fluticasona, budesonide, triamcinolona,

ABSTRACT

Background: Chronic inflammation is associated with the increase of airway hyperreactivity. Thiscondition leads to recurrent episodes of sibilance, dyspnea, thoracic oppression, and cough,especially during the night or early in the morning. It is estimated that there are 300 million peopleaffected. The prevalence of asthma reported by GINA (Global Initiative for Asthma) ranges from the1% to the 18% of the population in different countries. The World Health Organization (WHO) hasestimated that 15 million years of life have been lost due to asthma. This figure represents the 1% ofthe total global burden generated by this disease. Linear growth is defined as the growth of bodyweight along time; that is to say, of the corporal composition according to age. The growth monitoringis performed through somatometry and the analysis of the body characteristics, comparing thefindings to the population parameters that have been described as habitual according to sex and age.The follow-up of the nutritional condition primarily presents the objective of observing progress,stability and or deterioration of anthropometric variables or indicators along time. The aim of theaforementioned fact is to alert about some undesirable situations, and to measure or assess theconsequences of plans and programs. Glucocorticoids present a preferential place in themanagement of diverse diseases because their therapeutic performance is very high, but frequentlytheir clinical use is accompanied by undesirable consequences that sometimes are serious. Whenthey are used through the inhalatory route, just the 20% of the dose of the glucocorticoids used isachieved as pulmonary accumulation. From the remaining 80%, a variable part is swallowed;nevertheless, there is a systemic availability of the drug. Therefore, inhaled steroids are not exempt ofside effects. The risks from the systemic effects depend on certain factors: drug bioavailability,suppressor power of the hypothalamic- hypophyseal (pituitary)-adrenal axis, the first step in livermetabolism, average lifetime, and the used dose. In physiological doses, steroids induce growth,working in a synergic way along with other factors. A catabolic and inhibiting effect of linear growth isevident when steroids are given in high doses and especially when they are administered duringlong periods. The indirect effects are mediated by cytokines, growth factors, and calcium-tropichormones, as well as a reduced level of the type 1 insulin-like growth factor binding protein-1. Highconcentrations of steroids inhibit the production of type I and III collagen through fibroblasts, as wellas the generation of glucosaminoglycan, affecting this way the formation of the matrix, and the extra-cellular collagen. The administration in vivo of glucocorticoids to children produces a decrease in theserum levels of type I procollagen in 24 hours. This previously mentioned fact leads to a block oflinear growth, in an effect related to the dose and the interval of administration. Steroids delay theepiphyseal closure, contributing to delayed osseous maturation, which is characteristic of childrenwho have been treated with high doses. Objectives: To establish if the therapy by means of inhaledsteroids is a cause for linear growth decrease in children presenting asthma. Material and methods:It will be performed reviews of: meta-analysis, randomized systematic reviews, controlled double-

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MARCO TEÓRICO

Magnitud, frecuencia y distribucióndel asma

El asma es un trastorno inflamatorio crónico de lavía aérea, en la cual participan diversas células yelementos celulares. La inflamación crónica estáasociada a un aumento en la hiperreactividad de lavía aérea que conduce a los episodios recurrentesde sibilancias, disnea, opresión torácica, y tos, parti-cularmente en la noche o temprano en la mañana.Estos episodios se asocian generalmente a la obs-trucción generalizada, pero variable, en el flujo aéreopulmonar que es frecuentemente reversible, espon-táneamente o con el tratamiento.

El asma es un problema de salud pública mun-dial, se estima que hay 300 millones de individuosafectados. A pesar de centenares de informes so-bre la prevalencia del asma en diversas poblacio-

nes, la carencia en la definición diagnóstica precisay universalmente aceptada, así como la calidad delos registros clínicos en los expedientes de los pa-cientes, hace que la comparación de los reportesde la morbimortalidad (prevalencia, incidencia ymortalidad) en las diferentes partes del mundo seaun problema por la ausencia de validez en los datosy conclusiones.

No obstante, basado en el uso de métodos esta-dísticos estandarizados para medir la prevalenciadel asma y enfermedad sibilante en niños y adul-tos, la prevalencia global del asma reportada enGINA1 (Global Initiative for Asthma) varía entre el 1al 18% de la población en diferentes países. Asímismo, en dicha fuente se indica: que la prevalen-cia del asma ha aumentado recientemente en algu-nos países, pero se ha estabilizado en otros; y lasmuertes anuales mundiales por asma se estimanen 250,000 y la mortalidad no parece correlacionar-se con la prevalencia (Figura 1).

Figura 1. Distribución mundial y mortalidad ajustada de asma.

blind studies, transversal studies, cohort cases and controls, clinical studies, and narrative reviewsincluding the following criteria: individuals being younger than 18 years old, from both sexes, with anestablished diagnosis of mild and moderate asthma, and patients that had not received steroids in asystemic way and who present use of inhaled steroids for a minimum of 3 months. The seeking timewill be from 10 years ago up to date. The level of evidence according Oxford guideline will be used.

Key words: Asthma, children schoolchildren, adolescents, linear growth, glucocorticoids, steroids,corticosteroids, beclometasone, fluticasone, budesonide, triamcinolone.



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La Organización Mundial de la Salud (OMS) haestimado que 15 millones de años-vida ajustadospara incapacidad han sido perdidos anualmente debi-do al asma, representando el 1% del total de la car-ga global por enfermedad.

Estudio Internacional de Asma y Alergias en Niños(ISAAC)

En América Latina, como en otras regiones en desa-rrollo, prácticamente no existía información compa-rable, ni metodológicamente validada, respecto de laprevalencia del asma. La realización de ISAAC2 (In-ternational Study on Asthma and Allergies in Child-hood), proporcionó la oportunidad de obtener por pri-mera vez datos comparables de asma.

El estudio ISAAC, es:

1. Un proyecto mundial, cuyo objetivo principalfue obtener datos comparativos de prevalenciay severidad de asma, en niños de 7 y 13 añosviviendo en diferentes localidades del mundo,con diferencias culturales, socioeconómicas,genéticas y ambientales.

2. Surgió de la confluencia de dos proyectos mul-tinacionales, uno surgido en Nueva Zelanda yel otro en Alemania. A éstos se han unido unimportante número de países; que según los úl-timos datos son en la actualidad 56. El total decentros colaboradores es de 156, distribuidosen los 5 continentes.

3. Está diseñado en:

a. Fase 1. Investiga la prevalencia de asma, ec-cema atópico y rinoconjuntivitis alérgica. Estafase está concluida. Cada centro informó desus resultados y ya han sido publicados datosparciales de cada centro, datos nacionales, ycomparativos entre naciones.

b. Fase 2. Busca identificar los factores deriesgo relacionados con el asma y las enfer-

medades alérgicas. Los centros más ade-lantados ya están empezando a publicar al-gunos datos.

c. Fase 3. Se desarrolló a partir del 2003. Es larepetición de la fase 1, y lo que hace es va-lorar el comportamiento de la prevalencia delas enfermedades alérgicas (se mantiene,aumenta o disminuye).

La primera fase: Estudio de la prevalencia mundial

La metodología del estudio tiene por objetivo princi-pal determinar la prevalencia de síntomas respirato-rios relacionados con asma mediante cuestionariosvalidados para ser llenados por los niños de 13-14años de edad, y por los padres en el caso de los ni-ños de 6-7 años (Cuadro I). Además, para los niñosde 13 años, se emplea un video-cuestionario interna-cional con escenas de asma por ejercicio, asmanocturna, crisis severa, etc., para ser contestado porlos escolares participantes, después de exhibírselos.

En la región de América Latina participaron 18centros de 9 países, que produjeron cerca de 90,000encuestas.

En México se han realizado varios estudios epi-demiológicos a cargo del grupo de investigadoresdel Instituto Nacional de Salud Pública, del InstitutoNacional de Pediatría y el Hospital Infantil de México«Federico Gómez».

Se evaluó la prevalencia de síntomas ocurridos«alguna vez» (prevalencia acumulativa) y de aquellossíntomas ocurridos en los «últimos doce meses»(prevalencia actual). Los niños participantes fueronseleccionados empleando un método de muestreoaleatorio en todos los centros participantes, constitu-yendo grupos de 3,000 niños escolares de 6-7 y 13-14 años, respectivamente. Todos los datos se incor-poraron en un formato y codificación previamentedeterminados en un manual de transferencia y codifi-cación de datos. Los datos de cada centro de Améri-ca Latina fueron enviados al Coordinador Regional enSantiago de Chile para su revisión y procesamiento

Cuadro I. Contenido del Cuestionario Central para Sibilancias y Asma.

1. ¿Alguna vez has tenido silbidos en el pecho?2. ¿Has tenido silbidos en el pecho en los últimos doce meses?3. ¿Cuántos ataques de silbidos en el pecho has tenido en los últimos doce meses?4. ¿Cuántas veces te has despertado por la noche a causa de los silbidos en los últimos doce meses?5. Los silbidos en el pecho, ¿han sido tan importantes como para que cada dos palabras seguidas hayas tenido que parar para respirar, en los últi-

mos doce meses?6. ¿Alguna vez has tenido asma?7. ¿Has notado silbidos al respirar, durante o después de hacer ejercicio, en los últimos doce meses?8. ¿Has tenido tos seca por la noche, que no haya sido la tos de un resfriado o infección de pecho, en los últimos doce meses?



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inicial y desde allí hacia el Centro de Control Interna-cional en Auckland, Nueva Zelanda, para el análisisfinal e incorporación al archivo de datos mundiales.

En su fase 1 se han investigado 721,601 niños.Los datos reflejan que ISAAC es el principal proyec-to epidemiológico que existe en la actualidad, y susresultados ya han empezado a publicarse.

Los resultados encontrados muestran una enormevariabilidad en la prevalencia del asma según el lu-gar del mundo que se trate. Se han estudiado a463,801 niños y adolescentes en dos grupos deedad: 6-7 y 13-14 años. Las mayores prevalenciasde síntomas de asma (mayores del 30%) se handado en Reino Unido, Nueva Zelanda, Australia e Ir-landa); y las más bajas en países como Indonesia,Rusia o Albania. Los datos oficiales de ISAAC Amé-rica Latina con respecto a la prevalencia de asma seobservan en los cuadros II y III.

La segunda fase: Investigación de factores de riesgo

También está concluida y empiezan a publicarse losprimeros resultados.

Estos estudios mencionan los factores de riesgoreconocidos que no pueden explicar los aumentosmundiales de la prevalencia, las tendencias interna-ciones ni las recientes disminuciones en algunospaíses occidentales.

Parece que un conjunto de modificaciones del me-dio ambiente intrauterino y de la infancia, está pro-vocando un aumento de la susceptibilidad individuala la aparición de asma, alergia o ambas.

Este conjunto de factores comprende modificacio-nes en la dieta materna, mayor crecimiento fetal,disminución de las infecciones infantiles y aumentoen el uso de antibióticos, paracetamol y vacunas; to-dos estos factores se han correlacionado con un ma-yor riesgo de asma en la infancia, pero ninguno pue-de explicar por sí solo el aumento de la prevalencia.

Es posible que este conjunto de factores repre-sente más que la suma de sus partes y que estoscambios sociales y del medio ambiente modifi-quen nuestros sistemas inmunitarios en la mismadirección. Con el objeto de identificar esta direc-ción, es necesario elaborar teorías más adecua-das sobre la etiología del asma, a fin de reempla-

Cuadro II. Prevalencia de síntomas de asma en niños de 13 a 14 años de edad (N = 52,549).

Código de la enfermedad

Centro Número de sujetos A B C D E F G

México (Cuernavaca) 3,102 18.1 6.6 4.4 2.4 5.5 4.0 13.6Costa Rica 3,200 37.6 23.7 15.2 10.1 18.5 24.2 31.1David Panamá 2,885 31.3 17.6 14.6 6.7 16.9 14.6 21.7Recife 3,086 39.0 19.7 13.0 4.8 20.9 20.5 30.9Lima 3,158 48.6 26.0 14.1 6.9 28.0 35.9 33.6Salvador 3,162 44.3 27.0 9.6 5.4 12.5 27.6 29.6São Paulo 3,007 45.4 23.3 12.0 2.7 10.0 20.5 33.0Asunción 2,966 39.9 19.4 10.2 5.2 12.2 15.3 31.3Curitiba 3,004 40.4 18.4 9.1 4.6 8.6 19.8 30.1Porto Alegre 3,195 47.0 24.7 15.2 5.7 21.9 29.0 39.2Rosario 3,008 23.9 11.8 7.6 4.4 7.9 16.5 41.9South Santiago 3,051 27.8 11.1 7.0 4.9 11.5 25.3 32.8Central Santiago 2,944 32.3 11.7 5.3 2.0 12.4 15.0 23.1Buenos Aires 2,996 19.5 9.9 6.2 3.1 6.6 13.8 36.2Montevideo 3,072 31.2 19.0 9.8 5.1 15.3 18.4 28.1Valdivia 3,231 22.8 11.5 5.0 2.2 11.9 18.0 16.2Punta Arenas 3,482 21.9 6.8 3.9 1.3 7.3 6.3 15.5

Código de la enfermedad:A = Sibilancias alguna vez;B = Sibilancias en los últimos 12 meses;C = Trastornos del sueño debido a sibilancias, 1 o más veces por semana en los últimos 12 meses;D = Sibilancias suficientemente severas como para limitar el habla en los últimos 12 meses;E = Asma alguna vez;F = Sibilancias con ejercicio en los últimos 12 meses;G = Tos seca nocturna en los últimos 12 meses. Se ha mantenido la nomenclatura (sigla) de ISAAC internacional para las preguntas del cuestionario

central.



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Cuadro III. Prevalencia de síntomas de asma en niños de 6 a 7 años de edad (N = 36,254).

Código de la enfermedad

Centro Número de sujetos A B C D E F G

Cuernavaca 3,097 21.7 8.6 5.7 2.8 5.1 4.0 19.9Costa Rica 3,942 48.8 32.1 26.4 11.3 26.9 16.1 38.3David Panamá 3,043 35.7 23.5 21.2 6.2 19.3 12.3 29.2Recife 1,410 44.3 27.2 23.3 9.6 20.4 13.0 34.8São Paulo 3,005 49.3 21.3 12.9 2.3 6.1 5.5 34.3Porto Alegre 2,846 47.3 23.5 16.4 4.0 18.8 6.9 33.8Rosario 3,007 33.2 17.3 11.3 5.4 6.5 7.5 41.5South Santiago 3,182 36.5 16.9 11.1 3.6 10.5 9.3 24.0Central Santiago 1,458 40.3 16.5 9.1 1.9 9.7 8.0 23.7Buenos Aires 3,005 29.9 15.4 9.2 3.2 4.1 4.9 37.5Montevideo 3,071 38.1 18.0 10.2 3.3 12.0 7.0 26.4Valdivia 3,138 40.3 20.5 14.4 3.3 16.5 15.2 IGN = .7Punta Arenas 3,060 38.9 17.1 8.9 2.6 10.4 10.1 29.5

Código de la enfermedad:A = Sibilancias alguna vez;B = Sibilancias en los últimos 12 meses;C = Trastornos del sueño debido a sibilancias, 1 o más veces por semana en los últimos 12 meses;D = Sibilancias suficientemente severas como para limitar el habla en los últimos 12 meses;E = Asma alguna vez;F = Sibilancias con ejercicio en los últimos 12 meses;G = Tos seca nocturna en los últimos 12 meses.

La tercera fase: Segunda medición mundial

En la fase 3 de ISAAC se repetirá la fase 1, ademásde la aplicación de cuestionarios que evalúan facto-res de riesgo ambientales. En esta oportunidad parti-ciparán 58 centros de la región, de países comoMéxico, Honduras, Guatemala, El Salvador, Nicara-gua, Costa Rica, Panamá, Cuba, República Domini-cana, Colombia, Ecuador, Bolivia, Perú, Chile, Ar-gentina, Uruguay, Paraguay y Brasil.

Las cifras encontradas en América Latina sugie-ren la necesidad de modificar los programas nacio-nales de asma en niños debido a la alta prevalenciaactual, implementando nuevos y mejores sistemasde registro de morbimortalidad y asignando mayoresrecursos para desarrollar la educación e investiga-ción en relación con el asma. No se sabe si la pre-valencia de asma está aumentando también enAmérica Latina como ocurre en países de regionesdesarrolladas. ISAAC fase 3 nos entregará la res-puesta a esa interrogante, y a otras fundamentalescomo son la influencia de los factores ambientalesde riesgo de distintas regiones del mundo con diver-so grado de desarrollo, algunos de los cuales estánclaramente relacionados con el nivel socioeconómi-co de las poblaciones que se estudiarán.

México 6%

Costa Rica 22%

Panamá 17%

Perú 27%

Chile 6-12%

Brasil 19-26%

Paraguay 17%

Uruguay 16%

Argentina 10%

Portugal 6-11%

España 5-15%

Figura 2. Estudio ISSAC. Prevalencia de síntomas deasma infantil en países latinoamericanos (método:cuestionario escrito). Lancet 351, 1998.

zar la teoría de los alergenos o aceptarla como uncaso especial.

Las comparaciones de la prevalencia de asma anivel mundial y la evaluación de sus tendencias a lolargo del tiempo seguirán teniendo una función pri-mordial en este proceso.



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En aquéllos donde se ha realizado tenemos que:España, Portugal, México, Chile y Argentina sitúan

su prevalencia entre el 5-10%; Uruguay, Panamá yParaguay entre el 15-20%; por encima de este por-centaje aparecen Perú, Costa Rica y Brasil (Figura 2).

Los factores sociales y económicos deben inte-grarse para entender el asma y su manejo, ya seanvistos desde la perspectiva del individuo que la su-fre, del profesional del cuidado médico, o de las or-ganizaciones que pagan por el cuidado de la salud.

El ausentismo escolar y los días perdidos del tra-bajo son reportados como una problemática social yeconómica importante del asma en estudios en In-dia, región Asia-Pacífico, Estados Unidos, ReinoUnido y Latinoamérica. En la bibliografía internacio-

nal se reporta que el asma es causa de más de 10millones de días de inasistencia escolar. La asisten-cia a clases es una actividad rutinaria para todos losniños en edad escolar, necesaria para el desarrollosocial y educativo que puede expresarse cuantitati-vamente. En estudios realizados se ha encontradoque entre 53 y 58% de los pacientes con asma refi-rieron inasistencia escolar debido a los síntomasrespiratorios y 19% refirieron un periodo mínimo deausencia de 6 días, y un 12% relacionadas con au-sencia mayor a 30 días.3

En el Instituto Nacional de Pediatría la crisis as-mática representa la tercera causa de ingreso al De-partamento de Cuidados Intermedios e Intensivos deUrgencias, reportando anualmente la admisión de 434

Cuadro IV. Factores que influyen en el desarrollo y expresión del asma.

Factores del huésped Factores ambientales

• Genéticos • Alergenosa) Genes que predisponen a la atopia a) Intradomiciliarios: ácaros, animales domésticos, alergenos deb) Genes que predisponen a la hiperreactividad de la vía aérea cucarachas, hongos, levaduras

b) Extradomiciliarios: pólenes, hongos, levaduras• Obesidad• Sexo (género) • Infecciones (predominantemente virales)

• Sensibilizantes ocupacionales• Humo de tabaco: fumador pasivo o activo• Contaminación ambiental• Dieta

Cuadro V. Factores del huésped.

Genéticos Obesidad Sexo

El asma tiene un componente hereditario. La obesidad también ha demostrado ser un El ser del sexo masculino es un factor deLos datos actuales demuestran que múltiples factor de riesgo para el asma. Ciertos riesgo para tener asma en la infancia. Antesgenes pueden estar implicados en la patogénesis mediadores, tales como las leptinas, pueden de los 14 años de edad, la prevalencia deldel asma y distintos genes pueden estar involu- afectar la función pulmonar y aumentar el asma es casi dos veces mayor en niños quecrados con diferentes grupos étnicos. La bús- desarrollo probable de asma en niñas. Cuando los niños van creciendo laqueda de los genes ligados al desarrollo del asma diferencia entre los sexos se hace menor, yse ha centrado en cuatro áreas importantes: en la edad adulta la prevalencia del asma

es mayor en mujeres que en hombres. Las• Producción de los anticuerpos IgE razones de esta diferencia en la relación de

antígeno-específicos (atopia) los sexos no están claras. Sin embargo, el• Expresión de la hiperreactividad tamaño del pulmón es más pequeño en

de la vía aérea varones que en niñas al nacer, pero es• Generación de mediadores inflamatorios, mayor en edad adulta

tales como citoquinas, quimioquinas,y factores de crecimiento

• Determinación de la relación de la respuestainmuno Th1 y Th2 (en relación con lahipótesis de la higiene del asma)



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casos, clasificados como moderados a severos, conmayor incidencia en los meses de otoño e invierno, yun promedio mensual de 36 casos, generando hospi-talizaciones con una estancia de 3 a 5 días.

Factores de riesgo para desarrollar y expresar asma

Los factores que influyen en el riesgo de desarrollarasma pueden ser divididos en aquellos que provo-can el desarrollo de asma y aquellos que precipitanlos síntomas de asma; algunos participan en ambassituaciones. Los primeros son relacionados a facto-res del huésped y los otros son usualmente factoresambientales4 (Cuadro IV).

Los mecanismos que conducen al eventual desa-rrollo y expresiones del asma son complejos e inte-

Cuadro VII. Clasificación en asma leve, moderada y grave

Parámetro Leve Moderada Grave Paro respiratorio inminente

Disnea Al caminar Al hablar (lactante con En reposo (el lactante nollanto más débil y corto; puede seguirdificultad para alimentarse) alimentándose)

Puede permanecer Prefiere estar sentado Se encorva hacia delanteacostado

Habla con Oraciones Frases PalabrasEstado de alerta Puede estar agitado Suele estar agitado Suele estar agitado Soñoliento o confusoFrecuencia respiratoria Aumentada Aumentada A menudo > 30/min

Edad Frecuencia normal< 2 meses < 60/min2-12 meses < 50/min1-5 años < 40/min6-8 años < 30/min

Músculos accesorios y re- Por lo general no Habitualmente Habitualmente Movimiento toracoabdominaltracciones supraesternales paradójicoSibilancias Moderadas a menudo sólo Audibles Por lo general se oyen Ausencia de sibilancias

al final de la espiración intensasPulso/minuto < 100 100-120 > 120 Bradicardia

Guía para los límites de la frecuencia del pulso normal en niñosEdad Frecuencia normalLactantes (2-12 meses) < 160/minNiños pequeños (1-2 años) < 120/minPreescolar/edad escolar (2-8 años) < 110/min

Pulso paradójico Ausente < 10 mmHg Puede estar presente Suele estar presente Su ausencia sugiere fatiga de10-25 mmHg > 25 mmHg (adultos) los músculos respiratorios

25-40 mmHg (niños)Flujo espiratorio máximo > 80% Aproximadamente 60-80% < 60% del valor previsto otras dosis inicial de bron- mejor valor personalcodilatador % previsto o (< 100 l/min adultos) o% mejor valor personal respuesta que dura

< 2 horasPaO2 con aire y/o PaCO2 Normal; por lo general no > 60 mmHg < 60 mmHg posible cianosis

se necesita prueba< 45 mmHg < 45 mmHg > 45 mmHg posible insu-

ficiencia respiratoriaSaO2% > 95% 91-95% < 90%

ractivos. Por ejemplo, los genes interactúan conotros genes y con factores ambientales para determi-nar la susceptibilidad al asma.

Además, aspectos de desarrollo tales como lamaduración de la respuesta inmune y la exposición ainfecciones durante los primeros años de vida estánemergiendo como factores importantes que modifi-can el riesgo del asma en la persona genéticamentesusceptible.

En los cuadros V y VI se hace una breve descrip-ción de cada uno de estos factores de riesgo.1

DIAGNÓSTICO Y CLASIFICACIÓN DEL ASMA

El diagnóstico clínico del asma es realizado a menu-do por síntomas tales como disnea episódica, sibi-



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lancias, tos y dolor de pecho. La variabilidad esta-cional de los síntomas y los antecedentes familiarespositivos del asma y de una enfermedad atópica sontambién guías de diagnóstico provechosas. El asmase asocia con síntomas que pueden ocurrir en formaintermitente, con el paciente asintomático entre lastemporadas o pueden incluir empeoramiento estacio-nario en el paciente con antecedente de asma per-sistente.

El diagnóstico del asma se basa generalmente enla presencia de síntomas característicos. Sin em-bargo, las medidas de la función pulmonar, y particu-larmente la reversibilidad de las anormalidades de lafunción pulmonar, aumentan la certeza en el diag-nóstico.

Diversos métodos están disponibles para determi-nar la limitación al flujo de aire, pero dos métodoshan encontrado una extensa aceptación para su usoen pacientes mayores de 5 años de edad. Éstos son:espirometría, particularmente la medición del volu-men espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y de lacapacidad vital forzada (FVC), al igual que el picoflujo durante la espiración.

En los cuadros V, VI y VII se presenta la clasifi-cación del asma, basada en la severidad, es útil deestablecer cuando las decisiones se están tomandosobre el manejo en la evaluación inicial de un pa-ciente. Es importante reconocer, sin embargo, que laseveridad del asma implica ambas: la severidad dela enfermedad subyacente y su sensibilidad al trata-miento1,5,6 (Cuadro IX).

CRECIMIENTO LINEAL DEL NIÑO

El crecimiento de un niño constituye un signo degran utilidad para determinar el estado de salud delos pacientes en edad pediátrica.7

El cuerpo humano está constituido por moléculascontinuamente cambiantes que se encuentran orga-nizadas estructural y funcionalmente en un patróncaracterístico, cuyo balance depende de la relaciónentre las velocidades de síntesis o producción y ladestrucción de la materia.

Crecimiento es «el movimiento de la materia vivaque se desplaza en el tiempo y el espacio». Es sólola manifestación de la capacidad de síntesis de unorganismo y de cada una de sus células.

El crecimiento lineal se define como el crecimien-to de la masa corporal a través del tiempo, es decir,de la composición corporal de acuerdo a la edad.8

El balance entre la velocidad de síntesis y la ve-locidad de destrucción, se manifiesta como aumen-to, mantenimiento o disminución de la masa queconforma al organismo, esto se denomina «signo decrecimiento» y puede expresarse como:

1. Signo positivo. Se caracteriza por un incremen-to de la masa con respecto a la previa debido aque la síntesis es mayor que la destrucción.Este aumento de la masa puede manifestarsepor la combinación de:

• Hiperplasia celular: aumenta el número decélulas que constituyen un tejido, pero cadauna de éstas conserva su volumen.

• Hipertrofia celular: aumento del volumen decada una de las células que forman al tejido,pero el número de éstas se conserva.

• Acreción: aumenta la cantidad de tejido in-tercelular secundario a una mayor síntesiscelular, pero tanto el número de célulascomo su volumen se conservan.

2. Signo neutro: se debe a un balance entre lasíntesis y la destrucción, de tal manera que lamasa corporal se mantiene estable; dependede periodos en los que el crecimiento tiene sig-nos negativos seguidos por etapas con signopositivo. Se observa desde el término de la pu-bertad y hasta el inicio de la senectud.

3. Signo negativo: consiste en una pérdida de lamasa corporal con respecto a la etapa inmedia-ta anterior, sea porque disminuye la capacidadde síntesis, porque aumenta la destrucción opor la combinación de ambas. Se observa apartir de la senectud, pero es posible encontrar-lo durante enfermedades catabólicas.

El crecimiento inicial de muchos tejidos se carac-teriza por un rápido incremento en el número de célu-las, con un aumento en la relación de DNA/proteínas,y una disminución en la cantidad de citoplasma for-mado en cada célula, fenómeno al que también se ledenomina hiperplasia, y que representa un «momentocrítico de crecimiento», es decir, una etapa en la queel organismo es más susceptible de sufrir daños per-manentes, malformaciones o crecimiento anormal.

Al analizar la progresión de estatura de un indivi-duo, debemos saber que estamos realizando un es-tudio del periodo de crecimiento con signo positivodurante el cual se presentan momentos críticos, yque, por lo tanto, la vigilancia prospectiva de este fe-nómeno nos permitirá asegurar la expresión fisiológi-ca de las características del organismo, así comoanalizar, en su caso, las desviaciones que en el pa-sado se han presentado.

Entonces podemos decir que el «crecimiento esun signo de salud, objetivo y fácil de estudiar, quese presenta de manera universal en los humanos».

Los factores de crecimiento estimulan el desarro-llo y el crecimiento, y mantienen la viabilidad celular



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sólo si el medio ambiente intra y extracelular es ade-cuado para permitir la expresión de las característi-cas genéticas y de las funciones metabólicas yenergéticas para ese momento celular en particular.

La expresión del crecimiento está modulada por lainteracción de una gran cantidad de factores neu-roendocrinos que actúan de manera autocrina, para-crina y endocrina, algunos de los cuales desempe-ñan un papel prioritario a las distintas edades.

1. Durante la vida intrauterina, el crecimiento estámodulado por la relación entre el aporte calóri-co y proteico que regular la cantidad de insulinaproducida por el feto, existiendo una relaciónentre ésta y la síntesis del factor de crecimien-to tipo insulina-1 (IGF-1) y de éste a su vez conla velocidad de crecimiento fetal.

2. A partir del momento del nacimiento las hormo-nas tiroideas ejercen sus efectos sobre el cre-cimiento, modulando la energética.

3. De los 12-24 meses de edad en adelante, elsistema de la hormona de crecimiento pareceser el principal modulador de la velocidad decrecimiento de un individuo.

EVALUACIÓN DEL ESTADO NUTRICIONAL EN LAINFANCIA

La monitorización del crecimiento se realiza a travésde la somatometría y del análisis de las característicascorporales, comparando los hallazgos con los paráme-tros poblacionales que para cada uno de ellos se handescrito como habituales, de acuerdo al sexo y edad.

En América Latina, el diagnóstico antropométrico nu-tricional se basa en valores de referencia, indicadores ypuntos de corte diversos a nivel clínico y poblacional.

Los indicadores de salud y nutrición son medicio-nes y observaciones, que en forma indirecta reflejanlo grave o extenso de la malnutrición. El indicador serefiere al uso o aplicación de los índices, y los índi-ces son la combinación de medidas. Se consideramedida básica el valor absoluto de cada variable.

El diagnóstico antropométrico del estado nutricio-nal comprende el análisis de dimensiones corporalesdiversas. Los indicadores se pueden agrupar segúnreflejen dimensiones corporales:

• Indicadores de dimensiones corporales: pesopara la edad, peso para la talla, talla para laedad, circunferencia del brazo para la edad, cir-cunferencia cefálica para la edad en índice demasa corporal.

• Indicadores de composición corporal: plieguescutáneos para la edad, área grasa para la edad,área muscular para la edad, e índice energía/proteína.

El seguimiento del estado nutricional de la pobla-ción tiene como objetivo primordial: observar en eltiempo el progreso, estabilidad o deterioro de varia-bles o indicadores antropométricos, con el fin dealertar sobre situaciones no deseables, medir lasconsecuencias de planes y programas.

El crecimiento se debe seguir a intervalos cortospara constatar si la velocidad baja persiste. En elcaso de los niños en riesgo, una velocidad debe con-siderarse como una señal de alerta de un retardo delcrecimiento que debe investigarse de inmediato parala intervención y seguimiento. En todo niño con riesgo(socioeconómico, infecciones respiratorias y gastroin-testinales reiteradas, alteraciones en la conducta ali-mentaria, bajo peso al nacer, enfermedades crónicas)y, en particular, en todo niño con valores bajos depeso para la edad en las curvas de distancia, se debehacer el seguimiento de la velocidad de peso.

En el seguimiento, el peso es la medida de elec-ción para medir los efectos inmediatos de agentesdesfavorables sobre el crecimiento, mientras que latalla es la medida de elección para medir el efectoprolongado de estos agentes.8

En relación a las características somatométricas,se utilizan las centilas poblacionales, entendiendoque una gráfica de crecimiento es un instrumentoque permite visualizar objetivamente el proceso di-námico del crecimiento. Esta estrategia permite vi-sualizar el crecimiento o la falta del mismo, a travésde una medición regular y secuencial de cada niño,facilitando la detección oportuna de algún problema,y evitando que factores modificadores del mismocontinúen lesionando al individuo (Cuadro VIII).

Existe una gran variedad de parámetros antropo-métricos que se pueden obtener en la revisión habi-tual de un paciente, los más importantes son:

1. Talla o estatura de pie: Distancia del vértex alsuelo. A partir de los dos años de edad o unavez que el sujeto tenga una longitud mayor a100 cm todo niño debe medirse de pie.

2. Longitud o estatura en decúbito: Distancia vér-tex-calcáneo. En todo niño menor de dos años.

3. Talla sentado: Distancia vértex-mesa, vigilandoque la espalda se encuentre perpendicular a lamesa y en extensión fisiológica la columna ver-tebral.

4. Peso: Idealmente el sujeto debe estar desnu-do, con la vejiga y el recto vacíos, y parado enel centro de la base de la báscula.

5. Índice de masa corporal: Se obtiene al dividir elpeso (en kilos) entre el cuadrado de la talla (enmetros). Muestra la masa en función de la es-tatura y permite analizar las relaciones entreestas dos variables.



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Cuadro VIII. Clasificación del asma por el gradiente de severidad y características clínicas del tratamiento

Intermitente Persistente Leve Moderada persistente Severa persistente

Síntomas menos de una vez Síntomas más de una vez por Síntomas diarios Síntomas diariospor semana semana pero menos de una vezMes al díaExacerbaciones de corta duración Exacerbaciones pueden afectar Exacerbaciones afectan la Exacerbaciones frecuentes

la actividad y el sueño actividad y el sueñoSíntomas nocturnos no más Síntomas nocturnos más de dos Síntomas nocturnos más de una Síntomas frecuentes de asmade dos veces al día veces por mes vez a la semana nocturna

Uso diario de inhaladores con B-2 Limitación de realizar actividadesagonistas de acción corta físicas

FEV1 o PEF > 80% de valor FEV1 o PEF > 80% del valor FEV1 o PEF 60-80% valor FEV1 o PEF < 60% valor predichopredicho predicho predichoVariabilidad en el PEF o Variabilidad en el PEF o Variabilidad en el PEF o Variabilidad en el PEF oFEV1< 20% FEV1 < 20-30% FEV1 > 30% FEV1 > 30%

Figura 3. Gráfica de velocidad de crecimiento cm/añoexpresado en percentilas. Tomada de M. Hernández ycolaboradores, Fundación F. Obregozo. Bilboa 2002.

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Cuadro IX. Características de los niveles del control del asma.

Características Controlada Parcialmente controlada No controlada

Síntomas en el día Ninguna , 2 o menos veces Más de dos veces por semana 3 o más características de lapor semana parcialmente controlada presente en

cualquier momentoLimitación en las actividades Ninguna AlgunaSíntomas nocturnos/se despierta Ninguna AlgunaNecesidad de tratamiento de rescate Ninguna Dos o más veces por semanaFunción pulmonar FEV1-PEF Normal < 80% valor predichoExacerbaciones Ninguna 1 o más por año 1 en cualquier semana

6. Perímetro cefálico: Circunferencia de la cabe-za, pasando una cinta métrica flexible por laglabela (punto más saliente del entrecejo), eu-rión (punto lateral más saliente del cráneo),opistocráneo (punto más saliente del occipital),eurión y glabela. Se utiliza para valorar la late-ralidad de la estructura.

7. Brazada: Distancia dactilion-dactilion, teniendo elsujeto los brazos estirados al máximo fisiológicoy perpendiculares a la columna vertebral. Permiteevaluar la proporcionalidad del crecimiento.

8. Segmento inferior: Distancia sinfisión a calcá-neo. Evalúa proporcionalidad del crecimiento.

9. Segmento superior: Se determina restando lalongitud (talla en decúbito) y la longitud del seg-mento inferior.

Velocidad de crecimiento: Es el mejor parámetropara valorar el crecimiento de un niño. Los registros delos incrementos en talla en el tiempo del mismo niño,permiten calcular la velocidad de crecimiento, es decir,cuántos centímetros creció en un periodo determinado,se registra como cm/año ganado (Figura 3).

TRATAMIENTO

Aunque en la mayoría de los casos se trata de unaenfermedad leve, un 25% de los niños asmáticos tie-



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ne manifestaciones crónicas y deben ser controla-dos con fármacos como el cromoglicato disódico osalbutamol, y un tercio de los casos de asma cróni-ca en niños requiere tratamiento con corticoides. Esdecir, del 0.5 al 1% de la población infantil generalva a precisar tratamiento esteroideo para tratar unproceso asmático crónico.

Los glucocorticoides ocupan un lugar preferenteen el manejo de diversas enfermedades, porque surendimiento terapéutico es muy elevado, pero confrecuencia, su utilización en la clínica se acompañade consecuencias no deseadas que, en ocasiones,son graves9 (Cuadro X).

Cuando se indica la administración de glucocorti-coides por vía sistémica (oral o parenteral) son co-nocidos los numerosos efectos secundarios quepueden provocar en el paciente4 (Figura 4).

Cuando se utiliza por vía inhalatoria, sólo se con-sigue el depósito pulmonar de aproximadamente el20% de la dosis de glucocorticoides utilizada. Del80% restante, una parte variable se deglute, exis-tiendo, en cualquier caso disponibilidad sistémica deuna fracción del fármaco (Figura 5).

Es por eso que los esteroides inhalados no se en-cuentran libres de efectos secundarios. Los riesgosde efectos sistémicos dependen de algunos facto-res: biodisponibilidad del fármaco, potencia supreso-ra del eje hipotálamo hipofisario adrenal del mismo,metabolismo de primer paso en el hígado, vida me-dia y dosis empleada9 (Figura 3).

En dosis fisiológicas los esteroides son inducto-res del crecimiento, actuando sinérgicamente conotros factores. En dosis elevadas y sobre todo cuan-do se administran en largos periodos se hace evi-

Figura 4. Tablas de percentilas en niñas y niños. Desarrollados por la Organización Mundial de la Salud.

dente un efecto catabólico e inhibidor del crecimientolineal. Hay evidencias de que estos efectos puedenproducirse de forma directa o indirecta.10

Los efectos indirectos son mediados por citoqui-nas, factores de crecimiento y hormonas calciotrópi-cas, así como niveles disminuidos de la proteína deunión al factor de crecimiento insulinoide tipo 1(IGFBP-1). Existen receptores para glucocorticoidestanto en fibroblastos como osteoblastos, lo que nosindica un efecto directo de estas drogas. Las altasconcentraciones de esteroides inhiben la producciónde colágeno tipo I y III por los fibroblastos, así comode glucosaminoglicano, afectando por tanto la forma-ción de la matriz y el colágeno extracelular.

La biosíntesis de colágeno tipo I es un procesocomplejo que involucra la transcripción de 2 diferen-tes genes procolágeno (pro-A1 y pro-A2), el procesa-miento de pre ARN mensajero al respectivo ARNmensajero, la formación de cadenas preprocolágeno Ay, por último, de una molécula madura de colágeno.

El cortisol reduce la acumulación intracelular deARN mensajero para ambas cadenas, e incrementasu degradación. La administración in vivo de altasdosis de glucocorticoides a niños, produce caída enniveles séricos de procolágeno tipo 1 en 24 horas, loque conlleva a un bloqueo del crecimiento lineal, enun efecto relacionado con la dosis y el intervalo deadministración.

Los esteroides también pueden actuar sobre elfactor de crecimiento insulinoide tipo 1 (IGF 1) deforma directa, suprimiendo su síntesis al nivel celu-lar (hígado, fibroblastos y otros tejidos periféricos) oactuando directamente sobre los condrocitos, lo quedisminuye su respuesta a IGF-1 y otros mitógenos.



www.medigraphic.comFigura 5. Farmacología de los esteroides inhalados.

Cuadro X. Efectos secundarios del tratamiento con glucocorticoides.

Metabólicos • Retraso en la cicatrización de las heridas• Obesidad central • Adelgazamiento de la piel• Intolerancia a la glucosa• Coma hiperosmolar Oculares

• Cataratas subcapsulares posterioresEndocrinos • Glaucoma

• Supresión del eje hipotálamo- hipofisario-suprarrenal• Retraso del crecimiento Sistema nervioso central• Alteración del metabolismo calcio/fósforo • Alteraciones psiquiátricas• Irregularidades menstruales • Pseudotumor cerebral

Musculoesqueléticos Cardiovasculares y renales• Osteoporosis • Retención de sodio y agua• Necrosis avascular • Alcalosis hipocalémica• Miopatía • Hipertensión arterial

Cutáneos Gastrointestinal• Púrpura • Úlcera péptica• Estrías • Pancreatitis• Acné • Perforación intestinal• Hirsutismo

Disminución de la respuesta inmune• Infecciones por bacterias, virus, hongos y parásitos

Cuadro XI. Potencias equivalentes estimadas de corticoidesinhalados.

Droga Dosis baja Dosis media Dosis alta

Beclometasona 100-400 μg 400-800 μg > 800 μgFluticasona 100-200 μg 200-500 μg > 500 μgBudesonida 100-200 μg 200-400 μg > 400 μg

Al nivel del hueso, en dosis fisiológicas los este-roides incrementan la actividad osteoblástica, promo-viendo la diferenciación y maduración de célulasóseas, con un incremento en la producción de colá-geno. En altas dosis el efecto es totalmente contra-rio, con disminución de los niveles de osteocalcina yun balance negativo de calcio. La absorción intesti-nal, así como su transporte, se reduce, oponiéndosea la acción de la vitamina D. También puede haberreducida síntesis de una proteína de unión del calcio

intestinal y posible inhibición de otro gen controladopor la vitamina D. El hipercorticismo promueve tam-bién el incremento en la excreción urinaria de calcio,probablemente por efecto directo sobre los riñones.Hay hiperparatiroidismo secundario en respuesta ala disminución del influjo de calcio del intestino. Lacombinación de elevadas concentraciones de para-thormona y disminuidos niveles de calcitonina favo-recen la elevada reabsorción ósea asociada con al-tas dosis de esteroides.

También se ha señalado que los esteroides dismi-nuyen la síntesis endógena de prostaglandina E, loque interfiere con la proliferación de los osteoblastos.

Los esteroides retardan el cierre epifisario, contri-buyendo a la maduración ósea retrasada que es ca-racterística de niños tratadas con altas dosis.

El efecto esteroideo depende no sólo de la dosis,ya que persiste en los tejidos, aunque se haya elimi-



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nado en sangre, toda vez que su biodisponibilidadexcede su vida media en el plasma. Una vez que laexpresión de un gen es modificada por la presenciade un receptor esteroideo activado y que la síntesisde proteína y el ARN mensajero han sido activados,estos cambios persistirán por horas o días, aunqueya los esteroides hayan desaparecido de la sangre.

Sin embargo, al suprimirse los esteroides, estádescrito un crecimiento de recuperación, que puedenormalizar el ritmo de crecimiento en niños que los re-ciben en ciclos cortos, y no en aquéllos a los que seles administra en altas dosis y de forma prolongada.

Cuando los esteroides inhalados se emplean en pe-diatría, uno de los aspectos más preocupantes es la po-sible disminución de la velocidad de crecimiento, cuan-do se emplea por largo tiempo. Estos efectos podríanconducir a que un niño que reciba esteroides en dosisque alteren su metabolismo óseo, tenga una talla baja.11

JUSTIFICACIÓN

Los esteroides inhalados tienen una correlación nega-tiva sobre el crecimiento lineal en niños con asma.Los escenarios de investigación deben dirigirse aevaluar los efectos a largo plazo de los esteroides in-halados, de los efectos de otros medicamentos deesteroides inhalados y del efecto de diferentes dosis.

Existe una amplia preocupación mundial paraidentificar los factores de riesgo asociados a la fre-cuencia y gravedad del asma, así como al desarrollode Guías de Práctica Clínica que permitan homoge-nizar la práctica clínica. Pese a ello, las políticas in-ternacionales comprendidas por las Metas de Desa-rrollo de Milenio y Programa Sectorial de Salud2007-2012 no tienen como principios la vigilancia delasma como un problema de salud público pediátri-co.12 El Programa de Acción Investigación en Salud(PAIS), en su Capítulo III, Estrategias y Líneas deAcción, la Estrategia I, indica como línea prioritariade salud a las enfermedades crónicas o degenerati-vas como es el asma.13

En consonancia con el Instituto Nacional de Pe-diatría y el Servicio de Alergia, se lleva el control deun gran número de pacientes asmáticos, por lo quese considera importante el poder generar el conoci-miento necesario para determinar la asociación deesteroides inhalados de manera crónica y su implica-ción en el crecimiento lineal del niño asmático.

El conocimiento obtenido en este nuevo estudiosobre el efecto a largo plazo, permitirá ofrecer infor-mación sobre la permanencia, constancia y tamañodel efecto negativo de los esteroides inhalados. Dela misma manera, es escenario de oportunidad paraformalizar la cohorte de niños asmáticos del InstitutoNacional de Pediatría y poder estudiar diversos fac-

tores de riesgo y vigilancia a corto, mediano y largoplazo de intervenciones de las que no se sabe oduda su eficacia sobre la salud pediátrica.

OBJETIVOS

OBJETIVO GENERAL

Determinar si la terapia con esteroide inhalado causadisminución del crecimiento lineal en niños con asma.

OBJETIVO ESPECÍFICO PRIMARIO

Estudiar la relación inversa entre el esquema de tra-tamiento (dosis, frecuencia y tipo) de los esteroidesinhalados y el crecimiento lineal en niños con asmaa largo plazo.

Identificar el riesgo de uso de esteroides inhala-dos en el crecimiento lineal del niño asmático.

Identificar la dosis terapéutica de los esteroides inha-lados que no alteran el crecimiento del niño asmático.

OBJETIVO ESPECÍFICO SECUNDARIO

Determinar si los esteroides administrados mediantenebulizador, inhalador de dosis graduadas (MDI), Dis-khaler, Rotahaler, o Turbuhaler causan un retraso sig-nificativo en el crecimiento lineal de niños con asma.

Determinar si existen pruebas de la eficacia delcromoglicato de sodio inhalado como tratamiento demantenimiento de niños con asma.

Determinar si el uso de corticosteroides inhaladostiene un efecto dañino sobre el hueso, en términosde desarrollo de fracturas, reducción en la densidadmineral ósea (DMO), o cambios en los marcadoresbioquímicos especificados. Un objetivo secundariofue explorar el potencial de los marcadores bioquími-cos para predecir pacientes con un aumento en elriesgo de osteoporosis y fracturas.

Comparar la seguridad y eficacia de los antileuco-trienos orales diarios con la de los glucocorticoides in-halados en el tratamiento de niños y adultos conasma crónica y determinar la dosis mínima requeridade glucocorticoides de mantenimiento inhalados equi-valente al efecto de los agentes antileucotrienos.

Evaluar la eficacia y los efectos adversos de laciclesonida en relación con los de otros corticosteroi-des inhalados, para el tratamiento del asma crónica.

Comparar la eficacia y la seguridad de la cicleso-nida en adultos (mayores de 18 años) y niños (meno-res de 18 años) con asma persistente de cualquiergravedad comparada con el tratamiento con place-bo, y con dosis alternativas de ciclesonida.

Determinar si el ketotifeno solo, o en combinacióncon otras cointervenciones, produce un mejor control



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en los niños con asma y/o sibilancias y examinar superfil de seguridad.

Conocer el mecanismo de acción de esteroidesinhalados y las dosis disponibles.

Tiempo de administración en el que causan efec-tos sobre el crecimiento lineal.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se realizarán revisiones de: Metaanálisis, revisionessistematizadas aleatorizadas doble ciego controla-dos, estudios transversales, casos y controles, decohorte, ensayos clínicos y revisiones narrativasdentro de los cuales se incluyan los siguientes crite-rios: sujetos de menores de 18 años, ambos sexos,con diagnóstico establecido de asma leve y modera-da, que no hayan recibido esteroides de forma sisté-mica y que tengan uso de esteroides inhalados porun mínimo de 3 meses, y tiempo de búsqueda de 10años a la fecha. Las palabras clave: Asma, niños oescolares o adolescentes, crecimiento lineal, gluco-corticoides o esteroides o corticosteroides, beclome-tasona, fluticasona, budesonide, triamcinolona. Utili-zaremos el nivel de evidencia según los lineamientosde Oxford.

Se realizarán las siguientes tablas para la recolec-ción de datos (Cuadro XII).

TIPO Y DISEÑO GENERAL DEL ESTUDIO

Revisión sistemática de la literatura

Se utilizará el diseño, estructura y metodología de larevisión sistemática Cochrane (Systematic Review),de acuerdo a Clarke M, Oxman AD, editores. Ma-nual del Revisor Cochrane 4.1.6 [actualización enero2003]. En: The Cochrane Library, Número 1, 2003.Oxford: Update Software.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN

A. TIPOS DE ESTUDIOS. Metaanálisis, revisio-nes sistematizadas aleatorizadas doble ciegocontrolados, estudios transversales, casos ycontroles, de cohorte, ensayos clínicos y revi-siones narrativas.

B. TIPOS DE PARTICIPANTES• Sexo: ambos sexos• Edad: menores de 18 años• Diagnóstico: asma leve y moderada• Tratamiento: esteroides inhalados por más

de 3 meses

C. TIPOS DE INTERVENCIONESPara nuestro protocolo no aplica

D. TIPOS DE MEDIDAS DE RESULTADO• Autores, año de publicación/realización, país• Diseño de estudio• Niños y niñas menores de 18 años de edad con

diagnóstico establecido de asma leve o mode-rada

• En tratamiento con esteroides inhalados con unmínimo de tiempo de 3 meses

• El resultado primario de interés fue la velocidaddel crecimiento lineal. Se consideraron todoslos estudios cuyos resultados podían ser con-vertidos a una medida de velocidad del creci-miento lineal

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

A) Bases de datos a consultar:

• Registro Cochrane Central de Ensayos Con-trolados (Cochrane Central Register of Con-trolled Trials, CENTRAL)

• MEDLINE• ARTEMISA• LILACS• SCIELO

B) Periodo de búsqueda: 20 años.C) Palabras clave (términos Mesh) (DECS y

PUBMED)

a. Asmab. Niñosc. Crecimiento lineald. Esteroidese. Glucocorticoides

Cuadro XII. Tablas para la recolección de datos.

Efectos de esteroides inhalados en niños con asma

Referencia y Diseño de Número de Gradiente de Tipo de Dosis Tiempo de Reducción deaño de estudio pacientes severidad de esteroide tratamiento crecimientopublicación asma



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f. Corticosteroidesg. Beclometasonah. Fluticasonai. Budesonidej. Triamcinolona

D) Tipo de población: humanosE) Sexo y/o género: femenino y masculinoF) Idiomas: todos los idiomasG) Tipo de artículo: Metaanálisis, revisiones

sistematizadas, aleatorizadas, doble cie-go, controlados, estudios transversales,casos y controles, de cohorte, ensayosclínicos y revisiones narrativas

MÉTODOS DE REVISIÓN

La búsqueda bibliográfica del título, resumen o losdescriptores se realizará para cada estudio seleccio-nado para identificar los ensayos potencialmentepertinentes para la revisión completa. Se realizaráuna tabla en Word 2007 con las siguientes variables:

• Autores, año de publicación/realización. País.• Diseño del estudio.• Características de la población.• Tamaño de la muestra.• Nivel de evidencia según los lineamientos de

Oxford.

Cuadro XIII. Escala de evaluación de evidencia y recomendación clínica.

Grado de Nivel deTipo de estudio recomendación evidencia

Revisión sistemática de estudios diagnósticos de nivel 1 (alta calidad), con homogeneidad, o sea que incluya A 1 aestudios con resultados comparables y en la misma dirección y GPC validadasEstudios de cohortes que validen la calidad de una prueba específica, con buenos estándares de referencia 1 b(independientes de la prueba) o a partir de algoritmos de estimación del pronóstico o de categorización del diagnósticoPruebas diagnósticas con especificidad tan alta que un resultado positivo confirma el diagnóstico y con 1 csensibilidad tan alta que un resultado negativo descarta el diagnósticoRevisión sistemática de estudios diagnósticos de nivel 2 (mediana calidad) con homogeneidad, o sea que incluya B 2 aestudios con resultados comparables y en la misma direcciónEstudios exploratorios que, a través de p. e. una regresión logística, determinan qué factores son significativos, 2 by que sean validados con unos buenos estándares de referencia (independientes de la prueba), o a partir dealgoritmos de estimación del pronóstico o de categorización del diagnóstico, o de validación de muestras separadasComparación cegada u objetiva de un espectro de una cohorte de pacientes que podría normalmente ser examinado 3 bpara un determinado trastorno, pero el estándar de referencia no se aplica a todos los pacientes del estudio• Los estándares de referencia no son objetivables, cegados o independientes.• Las pruebas positivas y negativas son verificadas usando estándares de referencia diferentes• El estudio compara pacientes con un trastorno determinado conocido con pacientes diagnosticados de otra condición C 4Opinión de expertos sin valoración crítica explícita, ni basada en fisiología, ni en investigación juiciosa ni en los D 5principios fundamentales

(Center for Evidence-Based Medicine, Oxford, 2007), (Secretaría de Salud, México, 2008)

CALIDAD METODOLÓGICA

La calidad metodológica se evaluará mediante esca-la de evaluación de la calidad metodológica de losartículos:

CASP: en relación a estudios transversales, ca-sos y controles y cohorte. Dirección electrónica:http://www.redcaspe.org/herramientas/index.htm

Escala de evaluación del nivel de evidencia y re-comendación clínica: Se asignará a cada estudio unnivel de evidencia y grado de recomendación acordea los lineamientos de Oxford (Cuadro XIII).

DISCUSIÓN

REVISIONES SISTÉMICAS COCHRANE

La información científica disponible para determinar elefecto de los esteroides inhalados sobre el crecimien-to lineal en niños con asma, es difusa, ya que aque-llos niños con asma controlada de manera deficientetienden a presentar retraso en el crecimiento, tienenperiodos mayores de tasas de retraso en el crecimien-to antes de la pubertad, llegan a la pubertad de maneramás tardía en comparación con los sujetos no asmáti-cos y a menudo requieren de esteroides sistémicosde manera intermitente, los cuales son conocidoscomo causantes de retraso en el crecimiento.



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ESTE DOCUMENTO ES ELABORADO POR MEDIGRA-PHIC

El metaanálisis de Allen de 1994, que tuvo varioserrores de medición, y los de Tinkelman 1993, Doull1995, Simons 1997, son importantes considerarlos,ya que entre ellos se pueden encontrar conclusionesdiferentes. Este conjunto de estudios con resultadoscontradictorios, las debilidades del único metaanáli-sis publicado y la persistente incertidumbre en lossectores clínicos y de investigación sobre si los cor-ticosteroides inhalados causan un retraso significati-vo en el crecimiento lineal de niños con asma permi-tieron a Sharek PJ Bargmon DA la realización deuna RS.14

El estudio de Sharek PJ y Bargmon DA, se centra enel efecto de la beclometasona y su influencia en el cre-cimiento lineal en niños con asma, de leve a moderada.

Esta RS Cochrane, indica:

1. Que una dosis de 200 μg de beclometasonacon dos dosis diarias en niños con asma leve ymoderada reduce significativamente la veloci-dad del crecimiento lineal durante 7-12 meses.

2. No se conoce si se producen efectos similarescon otros esteroides inhalados (budesonida ofluticasona), que tienen una baja biodisponibili-dad sistémica.

3. Tampoco se sabe qué sucede en el crecimien-to si se suspende el uso de beclometasona.

4. Estos datos sugieren que el uso de esteroidesinhalados debe mantenerse en las dosis másbajas.

5. Se aconseja utilizar un esteroide inhalado conefectos sistémicos potencialmente menoresque la beclometasona.

6. Vigilancia regular y frecuente del crecimiento li-neal en niños con asma que usan estos medi-camentos puede orientar las decisiones deltratamiento en pacientes individuales.

7. Los estudios de investigación deben evaluar losefectos a largo plazo de los esteroides inhalados,de los efectos de otros medicamentos de esteroi-des inhalados y del efecto de diferentes dosis.

En el cuadro XIV se describen sus principales ca-racterísticas de información de las RS Cochrane en-contradas en la Biblioteca Cochrane. BIREME.OPS,análogas al tema de estudio de este trabajo. Seidentificaron 6 RS. De las intervenciones realiza-das, cinco se centran en la eficacia de la cicleconi-da, budesonida, fluticasona, antileucotrienos, corti-costeroides, cromoglicato de sodio, ketotifeno y suefecto en el gradiente de gravedad del padecimien-to de asma.

En los cuadros XV, XVI y XVII se sintetizan otrasRS No Cochrane identificadas. Se encontraron: 2Revisiones sistémicas, 10 ensayos clínicos y 2 revi-siones narrativas, en todas ellas se menciona elefecto de esteroides inhalados en niños con asma.Dentro del grado de severidad se encontraron lasmodalidades leve, moderada y severa; los esteroi-des estudiados fueron beclometasona, fluticasona ybudesonida, las dosis entre 200 y 400 mg/día, eltiempo de estudio entre 2 a 54 semanas, el paráme-tro de medida fue centímetro por año, excepto 3, endonde la medida fue milímetro por semana; en la va-riabilidad se encontró una reducción de crecimientoentre 0.43 hasta 8.4 centímetros por año.

Cuadro XV. Síntesis de revisiones sistemáticas sobre efectos de esteroides inhalados en niños con asma.

Gradiente de ReducciónReferencia Diseño de Número de severidad Tipo de Tiempo del CrecimientoAño publicación estudio pacientes de asma esteroide Dosis tratamiento (cm/año)

Beclometasona para el asma RS Cochrane 273 Asma leve Beclometasona 200 μg/día 7-12 meses -1.54en niños: efectos sobre el a moderadacrecimiento linealSharek P J, Bergman DA14

1999Los corticoides inhalados RS No 231 (209 p) Moderada Beclometasona 328-400 μg/día 7 meses a -1.51administrados durante un Cochrane 54 semanasperiodo mínimo de tres mesesproducen una disminución de 96 (87 p) Fluticasona 200 μg/día -0.43la velocidad de crecimientolineal en niños asmáticosJ Sharek y D. Bergm N20

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Cuadro XVI. Síntesis de ensayos clínicos sobre efectos de esteroides inhalados en niños con asma.

Número Gradiente de ReducciónReferencia Diseño de de severidad Tipo de Tiempo del CrecimientoAño publicación estudio pacientes de asma esteroide Dosis tratamiento (cm)

Crecimiento del niño asmáti- Doble ciego 15 Moderada Budesonida 200 μg/día 18 días -0.11 mm/semco durante el tratamiento con 400 μg/día -0.17 mm/sembudesonida 800 μg/día -0.36 mm/semWolthers, Pederson21

1991Estudio controlado del creci- Controlado 43 Moderado Budesonida 800 μg/día 12 semanas -0.26 mm/semmiento lineal en niños asmáti-cos durante el tratamiento conglucocorticoides inhaladosWolthers, Pederson22

1992Detención del crecimiento ECA cruzado 19 Moderada- Fluticasona 200 μg/día 2 semanas -0-34 mm/semdurante el tratamiento con Severa Beclometasona 400 μg/día -0.09 mm/sempropionato de fluticasona y Beclometasona 800 μg/día -0.6 mm/semdipropionato de beclometasonainhaladosWolthers, Pedersen23

1993Una comparación de beclome- EC Doble ciego 241 Moderada Beclometasona 200 μg 1 año 3.96 cm/añotasona, salmeterol y placebo controlado Salmeterol 50 μg 5.40 cm/añoen niños con asma Placebo 5.04 cm/añoEstelle, Simons.24

1997Efectos sistémicos del uso de ECAC 23 Moderada- Beclometasona 400 μg/día 20 meses -4.94 cm/añocorticosteroides inhalados en Prospectivo, severael crecimiento y el hueso en doble ciegoniños asmáticos: comparación Fluticasona 200 μg/día -5.75 cm/añode fluticasona conbeclometasonaRao, GregsonUK25

1999Crecimiento, protección sisté- ECA 300 Moderado Beclometasona 200 μg 12 meses 5.23 cm/añomica y eficacia durante 1 año multicéntricoen el tratamiento para asma 400 μg 5.66 cm/añocon beclometasona: en unacomparación al azar de aero-sol convencional y extrafinoen niñosS. Pedersen, J. Warner.26

2002Efectos a largo plazo con el ECA 30 Moderada Budesonida 400 μg/día 1 año -8.4 ± 4.6 cm/añouso de corticosteroides inha- Fluticasona 250 μg/día -8.2 ± 5.1 cm/añolados en el crecimiento lineal,función adrenal y densidadmineral óseaUfuk Altintas y cols27

2005Crecimiento lineal en niños ECA doble 360 Moderada Beclometasona 200 μg/día 56 semanas -0.78 cm/añoprepúberes asmáticos tratados ciego Montelukast 5 μg 0-81 cm/añocon Montelukast, beclometaso-



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CONCLUSIONES

• La terapia con esteroide inhalado causa dismi-nución del crecimiento lineal en niños con asma,de acuerdo a los diferentes estudios encontra-dos, en total 14, dentro de los años comprendi-dos entre 1991 y 2008 (14 años), con un númerode pacientes en total de 4,525, el promedio dedisminución de crecimiento en 14 meses fue:

• 4.7 cm/año en 11 estudios• 0.27 mm/semana en 3 estudios

• Los fármacos estudiados fueron: beclometaso-na, fluticasona y budesonida, las dosis de 200hasta 800 mg por día; dentro de éstos el demayor impacto y más estudiado por su efectoen el crecimiento fue la beclometasona.

• Las dosis recomendadas de cada esteroide in-halado para no causar efecto importante en elcrecimiento lineal del niño fueron:

Cuadro XVI. Síntesis de ensayos clínicos sobre efectos de esteroides inhalados en niños con asma (continuación).

na en 56 semanasBacker, Kuznetsona28

2006Beclometasona inhalada y EC 105 Moderada Beclometasona 200-300 1 año A esta dosis novelocidad de crecimiento μg/día mostró alteraciónPalenque, Sierra29 de crecimiento2007Evaluación a largo tiempo de ECA 661 Moderada Ciclesonide 40 μg 6 meses 6.59 cm/añola seguridad de ciclesonida in- multicéntricohalada en el niño asmático doble ciego 160 μg 6.20 cm/añoSkoner, Maspero30 controlado2008

• Beclometasona < 400 μg/día• Fluticasona < 200 μg/día• Budesonida < 400 μg/día

• Los estudios no determinan el tipo de dispositi-vo de inhalador, por lo tanto no se puede aso-ciar un dispositivo específico.

• Faltan estudios que asocien el uso de esteroidesinhalados, densitometría, niveles de fosfatasa yfrecuencia de fracturas en niños con asma.

• Los estudios con ciclesonida no son determinan-tes para medir efectos adversos o nivel de segu-ridad con dosis equivalentes a los esteroides.

• En el caso del ketotifeno, a dosis menores de 1mg diario durante al menos 8 semanas, solo ocombinado, produce control del asma y sibilan-cias. Sin embargo, no hay comparación directadel ketotifeno con otros fármacos (esteroidesinhalados); no se puede recomendar sobre laindicación de este fármaco junto a esteroidesinhalados.

Cuadro XVII. Síntesis de revisiones narrativa sobre efectos de esteroides inhalados en niños con asma.

Gradiente de ReducciónReferencia Diseño de Número de severidad Tipo de CrecimientoAño publicación estudio pacientes de asma esteroide Dosis (cm/año)

Efectos de los corticosteroi- Revisión 1,240 Moderada Budesonida 200-400 μg/díades inhalados en el hueso y Fluticasona 200-400 μg/díacrecimientoJ. Efthimiou, Barnes31

1998Glucocorticoides inhalados y Revisión 848 Leve- Beclometasona 400 μg/día A estasefectos sobre el crecimiento moderada dosis node los niños Budesonida 200 μg/día altera elDanés, Agustí32 crecimiento2000



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REVISORES

El esteroide inhalado sigue siendo piedra angular deltratamiento de niños con asma, tanto de forma agu-da como de mantenimiento. Los efectos adversosson dosis-dependiente y también depende del tiem-po administrado; todo ello tiene que ver con el nivelde control del asma de acuerdo al uso de inmunote-rapia específica, control ambiental, evitar infeccio-nes, asociación con enfermedades concomitantes yuso racional de medicamentos.

DECLARACIÓN DE CONFLICTOS DE INTERÉS

No se tiene ningún conflicto de interés, se declarano contar con ningún financiamiento que pudiera ses-gar los resultados del presente estudio.

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Dirección para correspondencia:Dr. José Huerta López.E-mail: [email protected]

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