EFICACIA Y SEGURIDAD DE BUPROPIÓN

1. DESCRIPCIÓN El bupropión es un antidepresivo (AD) de segunda generación, estructuralmente diferente de los AD Tricíclicos (ADT), Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) e inhibidores de la Monoaminoxidasa (IMAO); se comercializa en forma de hidrobromuro e hidrocloruro. Estudios in vitro han demostrado una inhibición débil de la recaptación de norepinefrina y de dopamina en sinaptosomas de rata. No tiene actividad anticolinérgica, simpaticomimética y es al menos 10 veces más débil depresor cardiaco que los ADT. El mecanismo exacto de acción no es claro1. Se cree que su acción antidepresiva y como coadyuvante en el tratamiento de abandono del tabaco, su otra indicación, está mediada por mecanismos adrenérgicos y/o dopaminérigos. El bupropión y su principal metabolito, el hidroxibupropión inhiben de forma selectiva la recaptación neuronal de noradrenalina y de dopamina, aumentando los niveles de estas en las sinapsis neuronales de los núcleos accumbens como lo hacen sustancias adictivas conocidas, incluida la nicotina. El núcleo accumbens, una parte del sistema meso límbico dopaminérgico puede ser un componente importante del circuito neural de recompensa.2,3,4 Está aprobado por la FDA y la Unión Europea para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM), el desorden afectivo estacional (DAE) y la asistencia en el abandono de tabaco en adultos (el hidrocloruro).2,3,4,5 La dosificación de bupropión utilizada en adultos es 300 a 450 mg por día. Las equivalencias entre las dos formas son: 150 mg de hidrocloruro de bupropión, equivalente a 174 mg bupropión hidrobromuro; 300 mg de hidrocloruro de bupropión = 348 mg bupropión hidrobromuro; 450 mg bupropión hidrocloruro = 522 mg bupropión hidrobromuro. Está disponible en formas de liberación inmediata (LI) y de liberación sostenida (LS) y extendida (LE). La dosis debe incrementarse gradualmente para minimizar el riesgo de convulsiones. En niños no se ha establecido su eficacia ni seguridad.2,3,4 Para las formas de liberación extendida no hay ensayos independientes que demuestren la efectividad, aunque se ha demostrado biodisponibilidad en estado estacionario similar. 1 Se ha estudiado en indicaciones para las cuales no se encuentra aprobado como el trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), desorden bipolar, bulimia nerviosa, dolor en pacientes con cáncer, dependencia a la cocaína, enfermedad de Crohn, desórdenes de piel (dermatitis atópica y psoriasis), distimia, síndrome de fatiga crónica, coadyuvante en la enfermedad de Parkinson, desorden de movimientos periódicos de las extremidades, desorden de estrés pos traumático, desorden esquizoafectivo y disfunción sexual asociada a ISRS. 2. EVIDENCIA PARA LA EFICACIA EN INDICACIONES NO APROBADAS 2.1. En el trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), en algunos ensayos clínicos

(EC) con pocos pacientes y a corto plazo y en reportes de caso y series de casos no se ha mostrado eficacia en adultos. En niños con TDAH se reportó una respuesta positiva. En 18 de

20 pacientes disminuyeron los síntomas con buena tolerancia. En un estudio controlado con placebo, 17 niños hombres de 7 a 13.4 años con TDAH mostraron mejoría con el tratamiento con bupropión por 8 semanas. La mejoría clínica global fue marcada en 5 pacientes, moderada en 7, leve en 2 y ninguna en 3.1 En un metanálisis (MA) de ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECCA) para evaluar eficacia, aceptabilidad y tolerabilidad del bupropión comparado con placebo en el manejo de pacientes adultos con TDAH, con 349 participantes (bupropión = 175), en 5 ECCA, el bupropión de liberación sostenida (LS) o liberación extendida (LE) mostró mayor mejoría en la respuesta que el placebo con una diferencia de promedio de 5.08 (IC 95% 3.13-7.03) en la escala de déficit de atención y una respuesta global significativamente mayor que con placebo con RR de 1.67 (IC 95% 1.23-2.26). La tasa discontinuación debida a efectos adversos no fue significativamente diferente entre los grupos. Los autores concluyeron que la evidencia sugiere que el bupropión es superior a placebo para el tratamiento de TDAH en adultos.6 En otro MA, en cinco estudios sobre bupropión y el propio MA se muestra un efecto benéfico del bupropión en TDAH comparado con placebo evaluado con la escala “Clinical Global Improvement Scale” (OR 2.42; IC 95% 1.09 a 5.36), pero varios estudios tienen déficits metodológicos y clínicos.7

2.2. En pacientes con trastorno Bipolar no se encontraron diferencias significativas entre

bupropión como adyuvante en pacientes en tratamiento con sertralina o venlafaxina en la respuesta ni en las tasas de remisión de la depresión aguda. Basados en un estudio simple ciego de 8 semanas con comparador, el tratamiento ayudante con bupropión de LE o topiramato mejoró significativamente los síntomas depresivos en pacientes bipolares (n=36). Se ha avanzado en el tratamiento de la fase maniaca de pacientes con trastorno bipolar, pero la fase depresiva sigue siendo problemática. La depresión bipolar y los síntomas depresivos sub umbral han mostrado menor respuesta al tratamiento típico que los síntomas maniacos. La ausencia de evidencia de uso de antidepresivos de segunda generación ha generado preocupación y debate has acerca del riesgo potencial de cambio de afecto con la medicación. Consensos de expertos de guías para tratamiento de depresión bipolar sugiere el bupropión como tratamiento preferido, pero no estándar. Los AD de segunda generación muestran beneficios que no son claros dadas las altas tasas de retiro en EC por ausencia de respuesta o empeoramiento de síntomas depresivos o maniacos por lo que se requieren estudios adicionales adecuados.1

2.3. Otros posibles usos estudiados: En un pequeño estudio se redujo el consumo de cocaína 100 a

300 mg/día (5 de 6 pacientes dependientes a la cocaína) tratados con metadona; en un paciente medicado con bupropión para apoyo al abandono del tabaquismo y en otro para TDM se produjo alivió los síntomas de enfermedad de Crohn. En un estudio abierto, piloto, en pacientes no depresivos con dermatitis atópica (n=10) y psoriasis (n=10), a la semana 6, 6 de los 10 pacientes con dermatitis atópica (p < 0.0001) tratados con bupropión y 8 de 10 pacientes con psoriasis (p < 0.0002) mostraron reducción del 50% del área afectada con respecto a la línea de base. En una serie de 3 reportes de caso, el bupropión mostró una disminución de la fatiga en pacientes con fatiga inducida por ISRS. Se presentó mejoría estadísticamente significativa en el modo de andar, la estabilidad postural y la aquinesia en 20 pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con bupropión más un agente anti Parkinson por 9 semanas. En reportes de caso mostró reducción de la inquietud después de trauma cerebral en un paciente de 20 años, redujo el número de movimientos en 5 pacientes con depresión y desorden periódico de movimiento de extremidades y, disminuyó la hiperactividad y síntomas depresivos en 14 veteranos con desorden de estrés pos traumático.1

Se ha utilizado en el manejo de efectos adversos relacionados con el consumo de ISRS, pero solo hay limitada evidencia sobre la reversión de efectos adversos sexuales inducidos por ISRS y evidencia anecdótica sobre la capacidad de revertir la ganancia de peso y ninguna sobre la indiferencia emocional inducidas por ISRS.8

3. EVIDENCIA PARA LA EFICACIA EN INDICACIONES APROBADAS

3.1. DESORDEN AFECTIVO ESTACIONAL (DAE) La eficacia para el manejo del DAE fue establecida en 3 ECC multicéntricos en adultos con historia de depresión mayor con un patrón estacional en otoño invierno como está definido por la “Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition (DSM-IV) criteria”. El tratamiento se inició antes del inicio de los síntomas en otoño, el promedio de dosis en los tres ensayos fue 257 a 280 mg/día. En los 3 ensayos, el porcentaje de pacientes con recurrencia fue para el grupo de bupropión y el de placebo respectivamente 19% vs 30% (estudio 1, p=0.026), 13% vs 21% (estudio 2, p=0.049) y 16% vs 31% (estudio 3, p < 0.001). La tasa de libre de depresión en los 3 estudios fue de 84.3% para bupropión LE y 72% para el placebo con una reducción relativa de riesgo (RRR) de 44%. Los eventos adversos con bupropión fueron boca seca (26%), nausea (13%), constipación (9%) y flatulencia (6%) y un aumento significativo de la frecuencia cardiaca (FC) (cambio de 1.6 latidos/minuto; p < 0.001) y de la presión arterial sistólica (PAS) (cambio de 1.2 mm Hg; p=0.013).1 2.2. TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR (TDM) Sin tratamiento a largo plazo los pacientes con TDM recaen entre un 50% y 80%. Los AD reducen el riesgo de recaída y recurrencia. El modelo de atención recomendado para el tratamiento de la depresión en atención primaria es el colaborativo (“Collaborative Care Model”) que incluye educación al paciente, autocuidado, activación comportamental – esquema de actividades placenteras, actividad física apropiada, sicoterapia y farmacoterapia y es apoyado por un equipo de salud, lo que ha mostrado mejoría en la adherencia, calidad de vida, y desenlaces de la depresión.9,10

No se recomienda el uso rutinario de AD para tratar síntomas depresivos sub-umbral o de depresión leve por la pobre relación beneficio/riesgo; se debe considerar en pacientes con historia de depresión moderada o severa o presentación de síntomas depresivos sub-umbral o depresión leve por largos períodos (al menos 2 años) o que no han respondido a otras intervenciones.11 Si la presentación inicial es leve o moderada cualquier AD o sicoterapia o ambos están indicados. Si la presentación inicial es severa o crónica se recomienda iniciar AD y sicoterapia.9,11 La efectividad de la medicación AD es generalmente comparable entre clases y dentro de los medicamentos de clase. Sin embargo hay diferencias en los efectos adversos entre clases y agentes individuales por lo que la elección del antidepresivo debe basarse en la historia personal y familiar de respuesta previa a la medicación, experiencia clínica con algún AD, preferencias del paciente, perfil de efectos adversos, seguridad de la sobredosis, disponibilidad y costo, interacciones farmacológicas, ansiedad e impacto positivo o negativo en comorbilidad siquiátrica o médica (p.e. tabaquismo, TDAH).9

Los ISRS y otros AD como el bupropión son frecuentemente recomendados como AD de primera línea debido a que la eficacia y tolerabilidad relativa son comparables a ADT e IMAO. No tienen efectos comunes anticolinérgicos y sedantes de los ADT, que son problemáticos en caso de sobredosis. Sin embargo pueden causar más cefalea, nerviosismo, insomnio y efectos secundarios sexuales y sueles ser más costosos.9 El Instituto Nacional para la Excelencia clínica evaluó ECCA que compararon 12 AD de nueva generación: bupropión, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, mirtazapina, paroxetina, reboxetina, sertralina y venlafaxina como monoterapia en el tratamiento de la fase aguda de adultos con TDM unipolar. La eficacia y aceptabilidad de cada AD se comparó contra fluoxetina, por ser esta el fármaco de referencia en Europa y USA en EC y MA. Se concluyó que cuando se requiere prescribir un AD se prefieren los ISRS genéricos debido a que son igualmente efectivos que otros AD y tienen una relación beneficio/riesgo favorable, teniendo en cuenta que estos se asocian con aumento el riesgo de sangrado, especialmente en ancianos o pacientes tomando fármacos que tiene riesgo de lesión GI o interfieren con la coagulación, tienen alta probabilidad de interacciones y precauciones específicas como el aumento del riesgo de arritmias con dosis altas de venlaflaxina, riesgo de hipertensión con venlafaxina y duloxetina, hipotensión y arritmias con ADT y necesidad de monitoreo hematológico con mianserina en ancianos.11 En pacientes geriátricos con TDM en un ECCA de 10 semanas de tratamiento (n=414), el bupropión LE no fue más efectivo que el placebo cuando se evaluó la respuesta con la escala “Montgomery-Asberg Depression Rating scale”, pero fue efectivo cuando se comparó con escalas de medida secundarias y fue bien tolerado. La mejoría en la depresión asociada con pérdida ha sido reportada con bupropión LS en pacientes quienes sufrieron depresión dentro de los 2 meses de la pérdida de su esposa tratados por 8 semanas, 14 pacientes completaron el estudio y 8 se retiraron. Se demostró eficacia a largo plazo en pacientes quienes tenían criterios de DSM-IV para TDM, de depresión recurrente, tratados con bupropión LS comparado con placebo. En un revisión retrospectiva, 19 de 27 (70%) sujetos con desorden afectivo que respondieron parcialmente a ISRS mejoraron después de adición de bupropión. En 216 pacientes con TDM tratados ambulatoriamente por 6 semanas, el bupropión fue superior a placebo a las semanas 3, 4, 5 y 6 y fue bien tolerado, se reportaron 4 eventos adversos, (insomnio, cefalea, mareos e impotencia) en al menos 5% más en el grupo de bupropión que en el de placebo. La continuación del tratamiento con bupropión después de respuesta clínica en pacientes ambulatorios con TDM demostró una reducción significativa de la tasa de recaídas comparado con placebo en 1 año.1

En un MA para comparar la eficacia de bupropión vs ISRS en el tratamiento de TDM con altos niveles de ansiedad (depresión ansiosa); 10 ECCA de 1991 a 2006 (N = 2122), las tasas de respuesta en pacientes con depresión ansiosa (n=1275), fueron mayores con ISRS que con bupropión de acuerdo con la escala de “HAM-D-17” (65.4% vs. 59.4%, p = 0.03) y la escala “Hamilton Rating Scale for Anxiety” (61.5% vs. 54.5%, p = 0.03). Hubo también mayor reducción en el promedio +/- desviación estándar en la escala “HAM-D-17” (-14.1 +/- 7.6 vs. -13.2 +/- 7.9, p = 0.03). Los autores concluyen que parece haber un modesto beneficio de ISRS sobre bupropión en el tratamiento de la depresión ansiosa (6% en la diferencia de tasa de respuesta.12 2.3. ASISTENCIA EN EL ABANDONO DEL TABACO

Las intervenciones de apoyo al abandono del tabaco deben incluir la discusión, negociación y apoyo individual con soporte comportamental y/o farmacoterapia con terapia de remplazo de nicotina o bupropión. Previo a la prescripción de farmacoterapia se debe tomar en cuenta la intención personal de abandonar el tabaco, la motivación y considerar las preferencias individuales y razones médicas para no prescribir fármacos. El instituto nacional para la excelencia clínica recomienda el bupropión y la terapia de remplazo de nicotina, iniciada una semana antes del día propuesto para el abandono de tabaco. El efecto adverso más importante son las convulsiones que ocurren en cerca de 1 en 1000 pacientes. 13 Para la asistencia en el abandono del tabaquismo se han estudiado el bupropión LS y vareniclina (La vareniclina es un agonista parcial del receptor nicotínico, α4β2, ansiolítico) en dos ECCA de 12 semanas. La vareniclina (44%) produjo una tasa superior de abstinencia al tabaco comparado con bupropión LS (30%) y placebo (18%). La reacción adversa más común fue nausea y fue más común con vareniclina que con bupropión y placebo. El bupropión se asoció con más insomnio que la vareniclina. Un curso de 7 a 9 semanas con o sin remplazo de nicotina puede ayudar al abandono del tabaco. El bupropión LE produjo altas tasas de abandono del cigarrillo en fumadores afroamericanos de al menos 10 cigarrillos /día quienes recibieron placebo (n=300) o bupropión LS (n=300; 150 mg/día por 3 días, seguido de 150 mg dos veces al día por 7 semanas). Todos los pacientes recibieron 8 sesiones de consejería motivacional. Los pacientes tratados con bupropión tuvieron más altas tasas de abandono al final del período de tratamiento y a la semana 26, comparado con placebo (36% vs 19%; p < 0.001 y 21% vs 13.7%; p=0.02, respectivamente). Los eventos adversos más comunes fueron problemas de sueño y boca seca.1 En un ECC, la tasa de abandono del tabaquismo en pacientes con EPOC tratados con bupropión LS fue cerca al doble que en pacientes con placebo. Los pacientes (n=404) fueron tratados por 12 semanas con bupropión LS 150 mg dos veces al día o placebo. Todos recibieron consejería de apoyo para el abandono del tabaquismo. La medicación fue comenzada una semana antes del día elegido por el sujeto para parar de fumar. La tasa de abstinencia continua de la semana 4 hasta la semana 7 fue significativamente más alta en el grupo bupropión que en placebo: 28% vs 16% (p =0.03). La tasa de abstinencia fue más alta para bupropión también durante las últimas las últimas 4 semanas de tratamiento (22% vs 12%, p=0.011). A los 6 meses, 16% del grupo de bupropión y 9% del grupo placebo permanecieron abstinentes (p=0.04). A las semanas 4,5, 7, 10 y 12, síntomas de retiro fueron significativamente más bajos en los pacientes con bupropión que con placebo (p < 0.05). De todos los sujetos, 27 (13 en placebo, 14 en bupropión) discontinuaron la medicación por eventos adversos, los más comunes en asociados a bupropión fueron ansiedad (n=5) e insomnio (n=4).1 El bupropión adicionado ISRS en pacientes en tratamiento con historia de TDM, fue modestamente efectivo como agente para el abandono del tabaquismo en 25 sujetos en tratamiento de mantenimiento para la depresión (actualmente no deprimidos) y con deseo de dejar de fumar se administró bupropión LS 150 mg una vez al día una semana y luego 150 mg dos veces al día por 8 semanas adicional al ISRS. Al final de las 9 semanas de estudio, 8 fueron considerados abstinentes y su tratamiento con bupropión fue discontinuado. A los 3 meses solo 3 permanecieron abstinentes, 3 reasumieron fumar y dos se perdieron del seguimiento; 6 sujetos que disminuyeron el consumo continuaron bupropión por 3 meses más, ninguno detuvo fumar; 6 se retiraron del estudio, 3 por efectos adversos (rash cutáneo macular y prurito, nerviosismo e

inseguridad y dolor abdominal); 4 hombres reportaron mejoría espontánea en disfunción eréctil asociada a ISRS.1 Hay varios reportes y ECCA que han informado un beneficio del bupropión LS combinado con terapia de apoyo en el abandono del tabaco en pacientes con o sin depresión en pacientes esquizofrénicos fumadores. En un ECCA doble ciego con 893 pacientes, controlado con placebo durante 9 semanas, se administró bupropión LS (n=244), parche de nicotina (n=244), bupropión y parche de nicotina (n=245), y placebo (n=160); el bupropión fue casi dos veces más efectivo que el parche de nicotina en ayudar a dejar de fumar por al menos 1 año. Las tasas de abstinencia fueron más altas con la combinación de bupropión más parche de nicotina que con bupropión solo, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0.61). Las tasas de abstinencia a 12 meses fueron: placebo 15.6%, parche de nicotina 16.4%, bupropión solo 30.3% (p < 0.001), bupropión y nicotina 35.5% (p < 0.001). No hubo cambios en ningún grupo en la escala “Beck Depression Inventory scores”. En la semana 7 el promedio de ganancia de peso fue 2.1 kg en el grupo placebo; 1.6 kg en el e parche de nicotina, 1.7 kg en el de bupropión, y 1.1 kg en el de tratamiento combinado (p < 0.05). Los efectos adversos más comunes fueron insomnio y cefalea. Hubo discontinuación de tratamiento por efectos adversos en 6 pacientes del grupo placebo (3.8%), 16 en el de parche de nicotina (6.6%), 29 en el de bupropión solo (11.9%) y 28 en el de tratamiento combinado (11.4%).1 Un MA de ECCA, estudios cuasi experimentales y estudios controlados prospectivos o retrospectivos para evaluar la eficacia de tratamiento de apoyo al abandono de tabaco en embarazadas, con 1386 embarazadas fumadoras, 732 en grupos de intervención y 654 en grupos control mostró que la farmacoterapia tiene un efecto significativo en el abandono del tabaco, RR 1.80 (IC 95% 1.32-2.44). Los autores concluyeron que hay evidencia que soporta el uso de farmacoterapia para el abandono de tabaco en embarazadas. Sin embargo en este MA solo hubo un estudio cuasi experimental usando bupropión vs intervención multimodal que no mostró efectos en el abandono del tabaco. 14 Un MA para aclarar la eficacia y tolerabilidad de bupropión LS para el tratamiento de abandono de tabaco en esquizofrénicos que incluyó estudios de 2003 a 2008, reportes de caso, estudios abiertos y cruzados, con226 sujetos, encontró diferencias significativas a favor del bupropión LS, OR para 4 semanas de abstinencia 2.7 (IC 95%, 1.3 a 5.7; P = 0.009), y reducción de fumar clínicamente significante con bupropión a la semana 5 (P < .02). Los autores concluyen que el estudio soporta la eficacia y tolerabilidad de bupropión LS para el tratamiento de abandono de tabaco en esquizofrénicos. 15 Otro MA de ECCA evaluó el efecto de la terapia farmacológica para abandono de tabaco en sujetos de 20 años o menos. Se incluyeron en el análisis, 6 ECCA con 816 fumadores de 12 a 20 años. No se detectaron aumentos significativos en las tasas de abstinencia con la terapia farmacológica (RR, IC 95% 1.38; 95% 0.92-2.07;).16 Un MA de ECCA para evaluar los efectos de intervenciones comportamentales y farmacológicas para el abandono del tabaco sugiere que la vareniclina aumenta la tasa de abstinencia (OR 1.6, IC 95% 1.08 a 2.36); dos ECCA con bupropión LS no detectaron beneficios a 6 meses o más (OR 0.86, IC 95% 0.47 a 1.57). 17

Un MA de 30 ECCA para evaluar la efectividad de la prevención de recaídas en fumadores abstinentes quienes completaron un curso de tratamiento mostró que los materiales de autoayuda parecen ser efectivos en prevenir la recaídas (OR 1.52; 95% CI 1.15 a 2.01, I2 = 0%, NNT = 11, 3 estudios) y otras intervenciones ofrecen beneficio solo a corto plazo. La farmacoterapia con bupropión fue efectiva a largo plazo (OR 1.49; IC 95% 1.10 a 2.01; I2 = 0%; NNT = 11; 4 estudios); la terapia de remplazo de nicotina fue efectiva a mediano plazo (OR 1.56; IC 95% 1.16 a 2.11; I2 = 37%; NNT = 14; 4 ensayos).18 Un MA con 5 EC entre 1994 hasta octubre de 2007, con 2204 participantes para evaluar el papel de la terapia de remplazo de nicotina en varios esquemas, bupropión LS, terapia combinada y vareniclina mostró que la terapia combinada fue significativamente mejor que la monoterapia en todas las comparaciones (P < 0.05), los efectos adversos y la adherencia a la combinación fueron similares que con monoterapia. 19 3. EVIDENCIA SOBRE LA SEGURIDAD Como otros antidepresivos, el bupropión aumenta el riesgo, comparado con placebo, de pensamientos suicidas y comportamiento suicida en niños, adolescentes y adultos jóvenes en estudios a corto plazo en pacientes con TDM y otros desordenes siquiátricos. El uso de bupropión u otros AD debe balancearse con las necesidades clínicas. En estudios a corto plazo este riesgo no se observa en mayores de 24 años; y hay una reducción del riesgo en mayores de 65 años. Los pacientes que inician terapia antidepresiva deben ser monitorizados apropiadamente y observados para empeoramiento de suicidio o comportamientos anormales. Han ocurrido reacciones neuropsiquiatrías graves en pacientes con bupropión para apoyo del abandono del tabaquismo, la mayoría durante el tratamiento, pero algunas en el contexto de la discontinuación del mismo. 3.1. Contraindicaciones El bupropión está contraindicado en pacientes con uso concomitante de IMAO, o dentro de siguientes 14 días a la discontinuación, hipersensibilidad conocida a bupropión, convulsiones o condiciones que aumenten el riesgo, discontinuación súbita de alcohol o sedantes porque aumenta el riesgo de convulsiones , diagnóstico previo o actual de bulimia o anorexia, por la alta incidencia de convulsiones y uso concomitante de otros productos con bupropión porque la incidencia de convulsiones es dosis dependiente.1 3.2. Precauciones Se deben tener precauciones al prescribir bupropión en pacientes con:

Ideación o comportamiento suicida o empeoramiento de la depresión.

Desorden bipolar por mayor riesgo de síntomas neurosiquiátricos (delirio, alucinaciones, sicosis, alteraciones de la concentración, paranoia, confusión) y en quienes lo usan para cesación de tabaquismo (no aprobado para este uso el hidrobromuro de bupropión; los síntomas incluyen depresión, manía, sicosis, alucinaciones, paranoia, delirios, ideación homicida, hostilidad, agresión, ansiedad, pánico, ideación y comportamiento suicida; se recomienda el monitoreo, la discontinuación puede ser necesaria.

Pacientes hipertensos por el aumento de PA algunas veces significativa en pacientes con o sin HT previa.

Lesión hepática; puede requerir reducción de la dosis.

Hipersensibilidad.

Episodios maniacos (maniaco, mixto o hipomaniaco) por mayor riesgo de estos efectos en pacientes con enfermedad bipolar (no aprobado el hidrobromuro para esta indicación) o riesgo de la misma (p.e., historia familiar de desorden bipolar, suicidio o depresión).

Daño renal; puede requerir reducción de la dosis.

Convulsiones, mayor en consumidores de otros fármacos que disminuyen el umbral convulsivo (p.e. otros productos con bupropión, antipsicóticos, ADT, teofilina, corticoides sistémicos), desordenes metabólicos (p.e. hipoglicemia, hiponatremia, daño hepático severo, hipoxia), uso de drogas ilícitas (p.e. cocaína), y abuso o uso equivocado de algunos fármacos de prescripción (p.e. estimulantes del SNC).

3.3. Efectos adversos

3.3.1. Efectos cardiovasculares

Arritmias cardiacas. Se han reportado efectos cardiovasculares en varios ensayos clínicos. En pacientes tratados con bupropión para TDM, la incidencia de arritmia cardiaca fue 4.3 a 5% (300 a 600 mg/día LI) comparado con 4% en grupo placebo; palpitaciones 2-6%, 2% en el grupo de bupropión LE 300 mg/día (n=376), 6% en el de bupropión LE 400 mg/día (n=114) y 2% en placebo (n=385). Se ha informado en varios EC, taquicardia en de 11% comparado con 9% en el grupo placebo. Se ha reportado taquicardia, prolongación del QRS, bloqueo AV completo e Infarto de miocardio en ECC y pos-mercadeo.1

Hipertensión (HT): en pacientes tratados para TDM 2-4% presentaron HT (300 a 600 mg/día LI) comparado con 2% en el grupo placebo. En 3 EC de pacientes con DAE, se presentó HT en 2% (con bupropión LE) (n=537) comparado con 0% en placebo (n=511). Hubo incremento de la PAS (1.3 vs 0.1 mmHg; p=0.013) pero no de PAD (0.8 vs 0.1 mmHg; p=0.075). En otro ensayo en pacientes con TDM se presentó HT en 2.5-4.3% en el grupo de bupropión LI, 1.6% en placebo e HT en pacientes con bupropión de LE + parches de nicotina en 6.1% comparado con 3.1% en placebo. No se ha establecido la relación causal.1

Hipotensión. En pacientes con TDM se presentó hipotensión en 3% (300 a 600 mg/día LI) comparado con 2% en placebo; se presentó hipotensión ortostática o mareos en 2 pacientes, síntomas subjetivos de síncope, mareo o desvanecimiento en 6.4% (14/220) con bupropión 300 a 750 mg/día, no asociados con cambios objetivos en la función cardiovascular.1

Reacciones de hipersensibilidad: Dos hombres con tratamiento con bupropión presentaron rash, fiebre, mialgia y artralgia y uno de ellos también hipotensión, taquicardia y urticaria gigante en el abdomen, miembros, cara y cuero cabelludo.1

Infarto de miocardio: en el Reino Unido en mayo de 2001, se reportaron 238 casos de dolor precordial y 134 de opresión torácica entre 390000 usuarios de bupropión (“Committee on the Safety of Medicines”) y un caso de un hombre de 43 años con

síntomas de IAM, 2 semanas después de iniciar bupropión 150 mg/día parta el abandono del tabaco, 3 días después desarrolló IAM.1

3.3.2. Efectos dermatológicos: 2- 4% en pacientes tratados para TDM, rash 3-5%, sudoración 5-6%, urticaria 1-2%, prurito 2- 4%; se han reportado pos-mercadeo empeoramiento severo de psoriasis en 3 casos con diagnóstico previo y síndrome de Stevens-Johnson.1

3.3.3. Efectos endocrinos y metabólicos: 2-9% en pacientes con TDM que incluyen pérdida de peso 14-19% y deficiencia aislada de prolactina.1

3.3.4. Efectos Gastrointestinales: dolor abdominal en pacientes tratados para TDM de 2-9%, constipación 5-26%, disminución del apetito en pacientes con DAE 4%, diarrea en pacientes con TDM 5-7%, alteraciones del gusto en TDM 2-4%, flatulencia en DAE 6%, aumento del apetito en TDM 4%, pérdida del apetito en TDM 3-5%, náusea 13-18%, xerostomía 17- 26%. Se han reportado en EC y pos-mercadeo pancreatitis, obstrucción intestinal y colitis.1

3.3.5. Efectos musculo esqueléticos en pacientes con TDM: se han reportado en EC y pos-mercadeo artralgia 1-5%, aquinesia/bradiquinesia 8%, mialgia 2-6%, dolor en extremidades 3%, debilidad muscular y rabdomiolisis.1

3.3.6. Efectos neurológicos en pacientes con TDM: acatisia 2%, astenia 2-4%, confusión 8%, alteraciones de la percepción sensorial 4%, mareos 6-11%, cefalea 25-34%, insomnio (más con LI) 11-40%, migraña 1- 4%, convulsiones 0.1- 0.4%, temblor 2- 21.1%, astenia 2-4%, desorden de ansiedad del sueño 5%. Se han reportado en EC y pos-mercadeo disquinesia, distonía, inquietud, enfermedad extra piramidal en un hombre de 44 años distonía aguda, en un hombre de 70 disquinesia oro facial y en dos pacientes geriátricos (85 y 72 años) reacción de “caída hacía atrás”.1

3.3.7. Efectos oftálmicos: en pacientes con TDM, visión borrosa, o diplopía en 2-14.6%,

ambliopía 4.5%.1

3.3.8. Efectos óticos: Tinnitus 3-6%.1

3.3.9. Síntomas neurosiquiátricos como sicosis, alucinaciones, ilusiones, alteraciones de la concentración, paranoia y confusión, alteraciones del sueño 3%, sensación de nerviosismo 3% a 5%; pensamientos homicidas en pacientes cesación de tabaquismo con o sin antecedentes siquiátricos; comportamiento hostil, 6%, hipomanía 6%, pánico, ideación paranoide; comportamiento suicida, comportamiento agresivo, agitación 2-31.9%, ansiedad 3.1- 8%.1

3.3.10. Efectos renales: Incremento de la frecuencia urinaria en 2- 5%.1

3.3.11. Efectos reproductivos: se han reportado en EC y pos-mercadeo dismenorrea en pacientes en tratamiento de DAE 2% y desorden menstrual 5%.1

3.3.12. Disfunción Sexual: 3%; en EC controlado con placebo en pacientes en tratamiento de

TDM, se reportó disminución de la libido en 3% con bupropión LI (300-600 mg/d) vs 2%

con placebo. En un estudio en 11 pacientes con TDM en remisión el bupropión mejoró la disfunción sexual inducida por ISRS sin cambios en los síntomas depresivos. Un hombre de 37 años con bupropión 150 mg 3 veces al día para tratamiento de TDAH presentó aumento de la libido y alteración en el orgasmo. En un estudio abierto no ciego el bupropión por 4 a 6 meses en 40 hombres con TDM, se mantuvo la función sexual normal en 12.1

3.3.13. Efectos respiratorios: Se han reportado en 3 EC, tos 1-4%; nasofaringitis 13%; faringitis 3-11%; sinusitis 5%; infección respiratoria alta 9%; rinitis 12% y embolismo pulmonar.1

3.3.14. Otros: Fatiga 5% con bupropión LI (300 a 600 mg/día) y 8.6% con placebo; fiebre 1-2%; reportes de 3 casos de reacción similar a enfermedad del suero, un caso de enfermedad de suero severa asociado en hombre de 45 años tratado para depresión sicótica y uno en mujer de 44 años con TDM, conjuntivitis, artralgias, mialgias, y urticaria.1

3.3.15. Se han reportado en EC y pos-mercadeo múltiples eventos posiblemente asociados con el uso de bupropión en EC y pos-mercadeo: una reacción catatónica en un hombre de 19-años al 5 día de terapia con 75 mg 3 veces al día; empeoramiento de la depresión en adultos y niños especialmente durante el inicio del tratamiento y ajuste de la dosis; comportamiento compulsivo repetitivo en un niño de 7 años TDAH; delirio, uno que requirió tratamiento en cuidado intensivo en un hombre de 34-años con TDM (caracterizado por pensamiento desorganizado, daño de la memoria, miedo, agitación, alucinaciones y otras distorsiones perceptuales), un caso de delirio agudo y parkinsonismo; alucinaciones como sueños vividos, alucinaciones visuales y alteración temporal con altas dosis (>450 mg/d); manía; trastorno mental orgánico en 3 pacientes en tratamiento de fase depresiva de desorden bipolar (caracterizados por alteraciones visuales, alucinaciones visuales y auditivas); desórdenes sicóticos incluyendo ideación paranoide; un caso de un hombre de 79 años con episodio de intento de suicidio con ideación paranoide; pesadillas; sicosis aguda en 4 pacientes; exacerbación de síntomas sicóticos; pensamientos y comportamiento suicidas, especialmente durante los primeros meses de tratamiento; un caso de priapismo clitoral de 24-horas de duración en mujer de 50años dos días después de inicio; leucopenia, pancitopenia y eosinofilía; alteración de las pruebas de hepática, hepatitis, ictericia y lesión hepática; reacción anafilactiode, anafilaxia y reacciones hipersensibilidad retardada.1

3.3.16. Dependencia: debido a que la estructura de bupropión es similar a anfetaminas, su potencial de abuso se ha estudiado. En 14 hombres voluntarios con historia de abuso mixto de sustancias se compararon placebo, bupropión (100, 200 y 400 mg en dosis simple) y dextroanfetamina (15 mg, 30 mg dosis única). La dosis de 400 mg bupropión produjo una elevación modesta en la respuesta sobre el placebo a la sub escala de investigación de la adicción a morfina y benzodiacepina (ARCI) e intermedio en la Liking Scale of the ARCI. Estas escalas miden sentimientos generales de euforia y deseabilidad de drogas. Parece que el bupropión tienen una pequeña actividad en SNC que lo puede caracterizar como fármaco con un potencial de abuso significativo.1

3.3.17. Teratogenicidad. Efectos en embarazo y lactancia: El bupropion está clasificado en la Categoría C de la “U.S. Food and Drug Administration's Pregnancy Category: Category C” en todos los trimestres, es decir, estudios en animales han revelado efectos adversos en el

feto (teratógenos o embriotóxicos) y no hay estudios controlados en mujeres o no hay información disponible. Debe ser dada solo si el beneficio justifica el riesgo potencial. La “Australian Drug Evaluation Committee's (ADEC)” lo clasifica como Categoría B2, es decir fármacos que han sido tomados por solo un número reducido de embarazadas o mujeres en edad fértil, sin un incremento de la frecuencia de malformaciones o de otros efectos dañinos en feto humano, los estudios en animales son inadecuados o pueden estar ausentes, pero los datos disponibles no muestran aumento de daño fetal. Aunque un estudio epidemiológico con bupropión durante el embarazo no mostró incremento del riesgo de anomalías congénitas, otros que han mostrado incremento del riesgo de defectos cardiacos congénitos, particularmente defectos corazón izquierdo, y aumento de tasas de aborto.1

3.3.18. Lactancia: La evidencia sobre el riesgo durante la lactancia en inconclusiva o inadecuada El bupropión y sus metabolitos se excretan en leche humana, se estima el promedio de exposición del niño de 2% de la dosis materna ajustada por peso. Se desconocen los efectos potenciales de esto.1

4. CONCLUSIONES El bupropión es un AD de segunda generación para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, el desorden afectivo estacional y la asistencia en el abandono de tabaco en adultos y se ha estudiado o propuesto para múltiples indicaciones. La información disponible evidencia que aún en el manejo de pacientes con TDM ha mostrado eficacia similar a otros AD disponibles con menores efectos anticolinérgicos y sedantes lo que puede ser un beneficio para algunos pacientes, pero con un potencial adverso importante con riesgo de efectos adversos serios a nivel de sistema nervioso, neurosiquiátrico y cardiovascular lo que hace que no sea preferido como fármaco de primera línea. Igual en el tratamiento de apoyo al abandono del tabaco existen alternativas más eficaces y al parecer más seguras. De todas formas en el contexto de las situaciones para las que se propone como tratamiento se debe tener en cuenta que la farmacoterapia tampoco es el primer abordaje que se debe hacer en estos pacientes, es necesario una terapia de apoyo multidisciplinaria, familiar y social lo que redunda en mayor beneficio para el paciente. Como todo fármaco la decisión de su prescripción debe obedecer a una evaluación juiciosa del paciente y siempre apoyado con otro tipo de terapias. 5. REFERENCIAS 1 Micromedex. Evaluaciones de DRUGDEX® Last Modified: November 07, 2012 ©2012 Truven Health Analytics Inc 2 HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION, FORFIVO XL (bupropion hydrochloride), Nov 2011 http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022497s000lbl.pdf

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