5. Fisiopatología. MULTISISTÉMICO

REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA: Autor: Araceli Campos Serrano.

Objetivos. A. ¿Podemos predecir la Preeclampsia (PE) precoz ( < 34 semanas de gestación), antes de

que se manifieste el cuadro?. B. Las mujeres seleccionadas, ¿Se beneficiarían de una profilaxis?.

1 Introducción. La PE, es un trastorno exclusivo del embarazo, clasificado como uno de los estado hipertensivos del embarazo (EHE). Se manifiesta, después de la semana 20, con HTA (≥140/90 mmHg) y proteinuria (≥0,3g/24horas), con o sin otros síntomas acompañantes, en mujeres sin hipertensión pregestacional.

2. Epidemiología. Los EHE, son patologías, tanto de países desarrollados, como de países no desarrollados. La incidencia puede variar significativamente, entre diferentes países, desde un 1-20%. Siendo superior en los países anglosajones. Causan más de 50.000 muertes maternas al año. Representan la segunda causa de muerte pre y post natal, en países desarrollados, después de otras causas directas, como la anestesia o las cesáreas. Sin embargo, resultan la primera causa en Hispanoamérica y Caribe. La incidencia de la PE en el mundo occidental, en mujeres nulíparas es de un 3-7%, siendo inferior en multíparas, 0.8-5%. Globalmente en España se calcula un 2,23% de casos anualmente.

-La calidad de la atención médica único factor pronóstico, modificable de la PE. -Necesario incorporar nuevas herramientas que permitan sospechar de forma temprana su aparición y poder controlar la evolución.

3. Factores de riesgo.

. Etiología. MULTIFACTORIAL

6. Cuadro clínico.

7. Diagnóstico.

8. Manejo.

OMS

NHBPEP ISSHP ASSHP

SOGC

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA INVESTIGACIÓN

HTA y proteinuria de nueva aparición a partir de la semana 20 de gestación (o antes si existe enfermedad trofoblástica).

HTA y proteinuria de nueva aparición a partir de la semana 20 de gestación (o antes si existe enfermedad trofoblástica).

HTA y proteinuria de nueva aparición a partir de la semana 20 de gestación (o antes si existe enfermedad trofoblástica).

HIPERTENSIÓN ARTERIAL (*)

Presión arterial diastólica mayor o igual de 90 (K4), confirmado al menos tras cuatro horas después o presión arterial diastólica mayor o igual de 110 mmHg.

Presión arterial diastólica mayor o igual de 90 o presión arterial sistólica mayor o igual de 140 (K5) confirmada al menos en dos ocasiones, separadas por más de 4-6 horas y menos de una semana.

Presión arterial diastólica mayor o igual de 90 (K5) confirmada si es persistente en el tiempo o presión arterial diastólica mayor o igual de 100.

PROTEINURIA 24 h ≥ 0,3 gramos/ 24 horas. ≥ 0,3 gramos/ 24 horas. ≥ 0,3 gramos/ 24 horas.

PROTEINURIA tira reactiva

≥1+ en dos ocasiones. ≥1+ en dos ocasiones separadas más de seis horas. En ausencia de infección del tracto urinario.

≥1+ en dos ocasiones separadas más de seis horas. En ausencia de infección del tracto urinario.

PROTEINURIA análisis rápido X

≥30 mg proteínas/ mmol de creatinina.

≥30 mg proteínas/ mmol de creatinina.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE APLICACIÓN CLÍNICA

X

“ALTA SOSPECHA” si se asocia HTA y algún criterio de severidad (**), aún en ausencia de proteinuria.

SE CONSIDERA DIAGNÓSTICO si se asocia HTA y algún criterio de severidad (**), aún en ausencia de proteinuria.

Si las condiciones maternas y fetales a edades gestacionales < de 34semanas, permanecen estables, es apropiado continuar con el manejo expectante. Sibai et al. ↓Asistencia en la sala de terapia intensiva neonatal (76 vs 100%), ↓Distrés respiratorio (22,4 vs 50% ), ↓Enterocolitis necrotizante (0 vs 10,9%).

A. IMPORTANTE LA COMBINACIÓN DE MARCADORES. Doppler de Arterias Uterinas. Fallo de la invasión trofoblástica en segmentos miometriales de arterias espirales, da lugar a un aumento de resistencias vasculares que acaba produciendo una insuficiencia e isquemia placentaria. El momento óptimo para predecir la PE, mediante el Doppler, sería alrededor de la semana20-24. + tardío, la especificidad se conserva, pero disminuye la sensibilidad. Si se realiza en el 1ªtrimestre, baja la especificidad. La tasa de detección, sólo con el Doppler en las semanas 11-14 , no llega a un 50% Limitado VPP ( < de 20%). Se ha visto que alteraciones placenta- rias similares, ocurren en embarazos con CIR, e incluso en gestaciones sin compli- caciones.

Factores angiogénicos. Actualmente se cree que la sFIt-1 es un péptido involucrado de forma clave en el desarrollo de la PE. Se han encontrado concentraciones aumentadas del ratio sFIt-1/PIGF en sueros de madres que desarrollan PE, hasta cinco semanas antes de su manifestación clínica. Los valores de sFIt-1/PIGF se normalizan tras el parto y la gravedad de la PE se correlaciona con las cifras encontradas. El ratio sFIt-1/PIGF, tiene una especificidad superior al 95% para el diagnóstico de la PE precoz, y una alta sensibilidad para la predicción de complicaciones graves. Los niveles de factores angiogénicos ayudarían a detectar un 40% de las PE precoces..

Proteína placentaria 13 (PP13). Proteína dimérica, expresada exclusivamente por la placenta. La concentración en suero materno, se halla significativamente reducida, durante el 1ª trimestre, en aquellas mujeres que posteriormente desarrollaran PE precoz. Conseguiríamos la predicción del 40% de las PE precoces, con un 10% de falsos positivos. Con la combinación del análisis de los niveles de la proteína PP13 y de los factores angiogénicos se llega a una tasa de detección de PE precoz de un 60% en el primer trimestre.

Marcadores Hemodinámicos. Función cardíaca materna y toma de la presión arterial entre la semana 11 y 14 de gestación. Con la toma de la presión arterial, se detectaría el 50% de las gestantes que desarrollaran PE precoz, con un 10% de falsos positivos. En estas mujeres, existe un aumento de su presión arterial basal, aunque sin llegar a presentar aún, valores patológicos. Bien hay que decir, que al comienzo del embarazo, la TAs ↓ en 10mmHg y en 8 mmHg la TAd. En una cohorte, con gran predominio de pacientes de etnia afroamericana, alto riesgo cardiovascular y en un setting de investigación. Combinación de doppler, historia clínica, factores hemodinámicos y bioquímico predice un 90% de las PE precoces.

¿Es reproducible en nuestra población? Sí. En una población de 5170 casos de EHE, donde 0,5% fueron PE precoces. Se consiguieron detectar el 81% de casos de PE precoz. Por lo que esta combinación es eficaz en setting clínicos, consiguiendo de manera temprana identificar una gran mayoría de las PE precoces, susceptibles de profilaxis.

¿Por qué no se lleva en la práctica clínica? Baja prevalencia de PE en nuestro medio (↑NNT), alto coste económico y pocos recursos actualmente, son medidas eficaces pero poco eficientes.

B. Prevención. El paso lógico será , movernos al 1ª trimestre, cuando la historia natural nos va a permitir intervenir para mejorar la incidencia de PE y prevenir complicaciones. Metaanálisis, mujeres con factores de riesgo para la PE, se encontró que la profilaxis con dosis ↓ de AAS disminuía de forma significativa: PE (OR 0.86, IC95% 0.77-0.96) muerte perinatal (OR 0.79, IC95% 0.64-0.96), parto prematuro (OR 0.86, IC95% 0.79-0.94). Metaanálisis , 346 mujeres con anomalías del doppler. Tratamiento con AAS a ↓dosis en la semana 16. Se observó una disminución del riesgo de PE (RR 0.87, IC95% 0.79-0.96). No se ha obtenido beneficio, en mujeres nulíparas o multíparas sin sin factores de riesgo. La guía SEGO, recomienda en poblaciones de alto riesgo para el desa- rrollo de PE, administración de AAS a ↓ dosis (75mg/día), a partir de la semana 12-14 de gestación, hasta el final del embarazo. Reduce 14% la incidencia de PE, y 21% la mortalidad perinatal, GRADO 1A. Ningún otro tratamiento es alternativa razonable.

Referencias. 1.Silasi Michelle; Cohen Bruce; Karumanchi S. Ananth. Abnormal placentation, Angiogenic Factors, and the Pathogenesis of Preeclampsia; Obstet Gynecol Clin N Am 37 2010; 239-253. 2. Coomarasamy A; Honest H; Papaioannou S et al.. Aspirin for prevention of preeclampsia in women with historical risk factors: a systematic review; Obstet Gynecol 2003; 101:1319. 3. Richard J Levine; M.D; M.P.H; Sharon E; Maynard M.D; Cong Qian M.S; Kee Hak Lim; Ananth Karumanchi, M.D. Circulating Angiogenic Factors and the Risk of Preeclampsia; N Engl J Med 2004; 350: 672-83. 4. Herraiz I; López-Jiménez EA; Puente JM; Camaño I; Arbués J; Galindo A. Uterine artery doppler and sFIt-1/PIGF ratio as useful tolos to predict severe complications after the diagnosis of preeclampsia is confirmated; Ultrasound Obstet Gynecol 2009; 34: 105.

Estado pregestacional, con ↑ resistencias en las arterias espirales (mínimo flujo diastólico) y presencia de “notch” muy evidente.

Final del 1ªtrimestre,se completa la primera oleada trofoblástica y comienzan a ↓ las resistencias en las arterias espirales (↑ del flujo diastólico), aunque persiste un pequeño “notch”.

2ª oleada trofoblástica, que transforma a las arterias espirales en vasos de ↓ resistencia ( con abundante flujo diastólico) y con pérdida de sus propiedades elásticas (ausencia de “notch”).

PRÓDROMOS

DIGESTIVOS

NEUROLÓGICOS

VISUALES

Náuseas, vómitos y dolor en hipocondrio derecho o epigastrio.

Cefalea intensa, hiperexcitabilidad, vértigo, hiporreflexia, somnolencia, acúfenos.

Escotomas, diplopía, visión borrosa, fotopsias, amaurosis fugax.

POLIGLOBULIA

TRASTORNOS DE LACOAGULACIÓN

Hipercoagulidad, ↑ tiempo de protrombina, factores II, V, X, VW.↓ Fibrinógeno.

TROMBOCITOPENIA PRECOZ

FUNCIÓN RENAL ↓Filtración glomerular y el flujo renal

FUNCIÓN HEPÁTICA

EDEMAS

FUNCIÓN CARDÍACA

↑creatinina plasmática, ↓ aclaramiento de ácido úrico. Proteinuria, hipernatremia, hipocalciuria (por ↑ PTH), oliguria, necrosis tubular (fallo renal reversible), necrosis cortical (irreversible).

↑ transaminasas ( GOT y GPT).

Hipoproteinemia, hipoalbuminemia.

↑Postcarga (por HTA), ↓ Precarga (por hipovolemia), ↓GC (por ↑resistencias vasculares pulmonares).

12-18% no tendrán HTA. Y un 6% no presentarán proteinuria.

Se desconoce cual es la causa primaria. Se relaciona estrechamente con la placenta. Tres reflexiones apoyan esta afirmación: 1. Mayoría de signos y

síntomas, desaparecen 48 horas tras alumbramiento.

2. En embarazos molares, en los cuales no hay feto, pero sí existencia de placenta, también se producen casos.

3. Existencia de casos de PE postparto, en el contexto de retención de fragmentos de dicha placenta en el útero materno.

Panconi (1993) Aogev (1994) CLAOP (1996) DCAAD (1996) Callery (1997) Dynhan (1998) Carta (1998)

1

3

4

2

0,93 (0,73-1,19) 12,1 0,67 (0,24-0,54) 0,4 0,65 (0,75-0,94) 47,6 0,01 (0,68-1,09) 8,5 1,04 (0,34-2,17) 0,6 0,57 (0,36-1,24) 1,9 0,69 (0,76-1,04) 28,8

0,86 (0,79-0,94)

8

7

6

5

B.

A.

0,87 (0,79 to 0,96)

Study (year) Odds ratio

(95% CI) Odds ratio

(95% CI)

Study (year) Odds ratio

(95% CI) % Weight %

Weight %

Weight

BenJab(1963) KJbA (1993) BPED4 (1994) Preccid (1994) Skada ( 1995) Winkiu (1995) Aogev (1996) CLAOP (1996) DCAAD (1996) Callery (1997) Byehag (1998) Carta (1998) Wargen (2000)

0,11 (0,02-0,56) 0,5 0,26 (0,05-1,87) 0,4 0,34 (0,07-0,78) 1,1 1,00 (0,44-2,54) 1,8 0,37 (0,06-2,7) 0,3 0,83 (0,39-2,56) 1,1 0,67 (0,24-0,54) 0,4 0,65 (0,75-0,94) 47,6 0,01 (0,68-1,09) 8,5 1,04 (0,34-2,17) 0,6 0,73 (0,23-2,11) 0,8 0,69 (0,76-1,04) 28,8 0,64 (0,42-0,68) 2,1

0,86 (0,77-0,96)

BenJab(1963) Bemgi (1982) Azar (1984) Piricca (1994) Frannin (1995) Raggo (1995) Winkies (1996) Aogev (1994) CLAOP (1996) DCAAD (1996) Callery (1997) Byehag (1998) Carta (1998)

0,12 (0,82-0,56) 0.5 0,54 (0,35-2,72) 0,3 0,86 (0,07-1,78) 1,1 0,30 (0,74-1,08) 1,8 0,79 (0,06-2,7) 9,3 0,83 (0,41-1,86) 1,1 2,74 (0,5-3,78) 0,3 0,67 (0,24-0,54) 0,4 0,75 (0,54-1,00) 47,6 1,21 (0,75-2,00) 8,5 1,73 (0,23-1,94) 0,6 0,41 (0,56-1,04) 0,8 0,64 (0,42-0,68) 28,8

0,79 (0,64-0,96)

TEORIA GENÉTICA. -Factor condicionante, aún no conocido. -Mayoría esporádicas. -Aumenta el riesgo, con antecedentes familiares de PE. TEORIA DE LA DEFICIENCIA DE PLACENTACIÓN DE ARTERIAS ESPIRALES Y BASALES DE LA DECIDUA. -Interacción defectuosa entre factores de crecimiento y receptores del trofoblasto. -↓ proteínas fijadoras del crecimiento (GFBP-1). -Alteración en composición de la matriz extracelular (laminina y colágeno)que determinan el patrón migratorio del trofoblasto. -Alteración en moléculas de adherencia. TEORÍA INMUNOLÓGICA. -Deficiente adaptación inmunológica al “injerto”, que sería el embrión. -Al fracasar mecanismo normales de inmunotolerancia entre el trofoblasto y tejido materno, se inicia una reacción inmunológica anormal. -Esta deficiencia inmunológica, podría estar determinada por factor genético, que condiciona mala implantación placentaria y así ↓ flujo útero-placentaria.

FACTORES MATERNOS

Edad <18 o >40 años Raza negra Historia familiar de PE (madre o hermana) Historia personal de EHE en gestación anterior

HTA crónica, DM o resistencia a insulina, enfermedad renal crónica, enfermedad autoinmune(LES),enfermedad cardiovascular, insuficiencia vascular, enfermedad del colágeno vascular Infección de tracto urinario (Clamydia), infección por Citomegalovirus, infección periodontal

Síndrome antifosfolípido, trombofilias hereditaria

IMC>30 Dislipemia (Hipertrigliceridemia) Altitud >3100m

FACTORES PLACENTARIOS

Primigesta o nuliparidad

Gran masa placentaria (embarazo múltiple, embarazo molar) Uso previo de métodos anticonceptivos de barrera Largo intervalo entre gestaciones Técnicas de reproducción asistida (ICSI, donación de ovocito) Cambio de paternidad

RESPUESTA INFLAMATORIA EXCESIVA (fragmentos del sincitiotrofoblasto, sin procesar por los macrófagos)

Haplotipo inhibidor AA del gen KIR, capaz de inhibir a las células NK

FACTORES TÓXICOS

sFIt-1, sEng

Aumento de resistencias vasculares, aumento de la agregación plaquetaria, activación del sistema de coagulación

Aumento de AC agonistas del receptor tipo1 de la angiotensina II (AT-1), que activan la síntesis de sFIt-1 y capaz de movilizar depósitos de Ca ˖˖ libre intracelular (↑PAI-1)

Afectación de otros órganos

CEREBRO RIÑÓN

HÍGADO

Disminución de óxido nítrico y prostaciclinas

Aumento de la sensibilidad vascular , de la angiotensina II y factores vasoconstrictores como tromboxano, endotelina, factor VW

HTA, trombocitopenia, aumento de tiempo de protrombina y productos de degradación del fibrinógeno, hemólisis, microangiopatía, CID, vasoespasmo

Liberación de citoquinas y estrés oxidativo

Eclampsia (convulsiones) Hemorragia cerebral

Disminución de la diuresis u oliguria (<30ml/h) Proteinuria Fallo renal

Infarto hepático, rotura hepática, Síndrome de HELLP, Dolor en hipocondrio derecho o epigastrio