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PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS DE LOS REGíMENES POSOLóGICOS *

JosÉ M. PLÁ DELFINA, JoAQuÍN MoRENO DALMAU

INTRODUCCIÓN. - El método tradicional empleado para mantener un tratamiento durante el tiempo previsto estriba en repetir la admi­nistración de una dosis dada del mismo a intervalos de tiempo fijos hasta lograr la remisión de los síntomas o la curación del proceso.

Un régimen de dosificación racional podría definirse como «una pauta de administración de medicamento mediante Ja cual se alcanza -un nivel terapéutico estacionario eficaz en biofase, se mantiene éste durante la terapéutica y se previene la acumulación, evitando así la incidencia de toxicidad».

En realidad, y puesto que la concentración en biofase no es fácil de medir, suele tomarse como punto de referencia la que existe en algún compartimiento orgánico muestreable, normalmente la sangre, el plasma o el suero, no sólo por la facilidad de medida que supone sino asimismo porque, muy frecuentemente, constituye un índice de la que hay en otros compartimientos, incluso aquel en el que está localizada la biofase o receptor.

Se habla así, por ejemplo, de un nivel plasmático mínimo eficaz, por encima del cual se logra mantener el efecto terapéutico deseado. Un régimen racional de dosificación está, pues, orientado a obtener una concentración asintótica en plasma, sangre o suero, de modo que la representación gráfica permita objetivar una meseta terapéutica, que es, en realidad, una frañja de concentraciones limitada por dos niveles asintóticos, de los cuales el inferior (Cm;n) es ligeramente superior a la concentración mínima eficaz y el superior (Cma•) debe hallarse siempre por debajo de la concentración tóxica. En la práctica, sin embargo, suele hacerse Cma• tan bajo como sea posible, a fin de no sobrepasar la dosis necesaria de medicamento, en ;definitiva, tóxico para el organismo.

Para conseguir este objetivo, es necesario saber combinar adecuada­mente una serie de parámetros característicos del régimen, indicados esquemáticamente en la figura l.

• Sessió del d ia 9 de juny de 1978.

m in

J. ~{. PL¡( Y COL. PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS 1103

Concentración asintot1Ca m1mma en compartimento (en general, en plasma, suero o sangre total). Debe ser igual a la concentra­ción plasmática mínima eficaz o ligeramente superior a ella.

max. Concentración máxima asintótica en plasma, suero o sangre total. Debe ser inferior a la concentración plasmática tóxica, pero, en la práctica, debe hacerse tan baja como sea posible.

e

D

D*

Concentración asintótica de medicamento (en plasma, suero o sangre total ) intermedia entre las dos últimas. Para intervalos de dosificación 1: iguales o inferiores a la semi vida tY2, su valor es aproximadamente la semisuma de Cm"' y Cm;,.

Dosis de mantenimiei1to, repetida a intervalos fijos 1:. Debe ser igual a la dosis mínima eficaz, pero normalmente se considera como tal a la «dosis usual», establecida por la experiencia como eficaz y no tóxica .

Dosis de choque o de ataque, inicial, necesaria para conseguir ya desde el principio de la medicación el nivel eficaz.

Intervalo de ~osificación o tiempo transcurrido entre dos admi­. · nistraciones· consecutivas de la dosis.

FJG. l . - Parámetros farmacocinéticos 1mls impol'lnntes en llll l'éP.imen rHcionol de dosificación.

PROCEDIMIENTOS GENERALES DE TRABAJO. - Evidentemente, no siempre es posible predecir o calcular con la misma exactitud todos los parámetros mencionados. Frecuentemente debe procederse por apro­ximación, de acuerdo con los datos que se posean acerca del comporta­miento farmacocinético del medicamento a dosis únicas (o, en su caso ideal, de la experiencia que se haya obtenido en dosis múltiples). Ello incide de un modo decisivo en la bondad del régimen y en los riesgos que del mismo puedan derivarse.

En general, y de menor a mayor nivel de complejidad (que es tanto como decir de menor a mayor exactitud en las previsiones), pue­de establecerse la siguiente pauta en cuanto a procedimientos de partida para el establecimiento de pautas posológicas:

1104

Método

1

2

3

ANNALS DE MEDICINA

Datos conocidos (dosis única)

Fracción terminal de la curva de nivel plas­mático (kc~ o B ).

Fracción terminal de la curva de nivel plas­mático (ket o ~) . Area total comprendida bajo la curva de nivel plasmático.

Todas las constantes cinéticas del medica­mento: Monocompartimental: k,, l<et y Vd. Bicompartimental: k., a , ~' k12, b1 , l<et, Ve.

Fundamento

Semi vida tl/z o t~lf2 )

Niveles estacionarios

medios

(C~ )

Niveles estacionarios mínimos y máximos

T'tG. 2. - Pcocedimien tos que pueden seguirse para el establecimiento de pautas posológicas, de menor a mayor ni vel de complejid~d .

1) Cálculo sencillo, basado en la semivida: Cuando no se conoce otra cosa que la semivida biológica del medicamento que se maneja, determinada a partir del tramo final de su curva de nivel plasmático después de dosis únicas o múltiples, es decir:

tl/2 = 0.693/ket (MODE LO MONOCOMPARTIMENTAL)

O t~l/2 = 0.693/~ (MODELO BICOMPARTI.MENTAL)

resulta útil con frecuencia aplicar la regla siguiente: A) Hacer el intervalo de dosificación 't igual a la semivida bioló­

gica t 1/2 o t~ 1/z . B) Utilizar como dosis de mantenimiento D, la dosis usual reco­

mendada por las Farmacopeas y otros Códigos o la dosis em­pleada en la práctica clínica habitual.

C) Emplear una dosis de choque D* igual a 2D1 es decir, doble de la de mantenimiento.

Mediante este procedimiento es posible a menudo conseguir con bastante aproximación que el medicamento no se acumule y alcance desde el principio niveles terapéuticos eficaces.

Es curioso comprobar que la experiencia clínica y razones de índole práctica indujeron a los médicos del pasado a 11tilizar esta regla

J . • \1. PLÁ Y COL. PARÁMETROS FAR~IACOCJNéTICOS 1105

aun sin conocer sus fundamentos teóricos (que aclararemos más ade­lante). Indiquemos aquí, sin embargo, que el procedimiento en cuestión sólo puede considerarse aplicable en realidad a los medicamentos que poseen tendencia a la monocompartimentalidad, es decir, a los que se distribuyen poco a los tejidos orgánicos y ocupan mayormente agua plasmática, intersticial e intracelular asequible, por ejemplo, muchos antibióticos y otros medicamentos relativamente hidrosolubles.

2) Cálculo basado en los niveles estacionarios medios: Es un mé­todo alternativo, muy práctico, que puede utilizarse cuando se dis­pone del tramo final de la curva de nivel plasmático del medicamento a dosis únicas y además ha podido determinarse con relativa aproxi­mación el área total comprendida bajo la curva a partir de los puntos experimentales disponibles. No ha sido posible, en cambio, determinar con exactitud las demás constantes y parámetros cinéticos del medica­mento.

El método en cuestión se basa en la utilización del parámetro C .. o concentración asintótica media, que es la que se desea obtener des­pués de dosis múltiples a lo largo del régimen (se trata, en general, de una concentración plasmática, hemática o sérica prudencial media, que se considera suficiente).

Tal vez sea conveniente, antes de pasar a la descripción del método, definir el valor de C ... Podría pensarse en principio que se trata de la media aritmética entre Cmax y Cm;n. Así debería ser en el caso ideal, pero ello sólo se cumple -y de un modo aproximado tan sólo- cuan­do los intervalos de dosificación que se utilizan son inferiores a la semivida biológica del medicamento y también, con algo más de error, cuando son iguales o ligeramente superiores a ella. La figura 3 da idea de cómo se aleja C .. de la media aritmética entre Cmnx y Cmio a medida

Relación -r/tlh. Cmax Cm in Media real e -r: = 0.1 tYz 14.92 13.92 14.42 14.43 .. = 0.5 tYz 3.42 2.42 2.92 2.86 -r: = tYz 2.00 1.00 1.50 1.44 .. = 1.44 tYz = 1/~ 1.58 0.58 1.08 1.00 .. = 1.5 tYz 1.54 0.54 1.04 0.96 .. = 2.0 tYz 1.33 0.33 0.83 0.72 -r: = 5.0 tYz 1.03 0.03 0.53 0.29

Frc. 3. - Variaciones en el valor de C- con relación al intervalo de dosificación utilizado .. y la semivida biológica del medicameoto considerado. El ejemplo corresponde a un

medicamento hipot~tico.

1106 ANNJ\LS DE MEDICINA

que los intervalos de dosificación se van alejando de la semivida en sentido de aumento (se trata de un. caso hipotético pero ilustrativo).

Este procedimiento da, por consiguiente, los mejores resultados, para medicamentos de semivida biológica larga, en los que el intervalo de dosificacíón se mantiene igual a ésta o se reduce algo con relación a la misma, es decir, para medicamentos que son la antítesis de los considerados en el apartado anterior. Para los casos considerados en este apartado, puede aceptarse, sin gran error, que C .. representa

aproximadamente la mitad del intervalo comprendido entre Cmax y Cmin·

El método en cuestión se basa en la ecuación 1, demostrada por WAGNER:

C = -F_·_D __ .. Vd · kel • "t

(Ec. 1)

válida para un modelo MONOCOMPARTIMENTAL, o en la ecuación 2, tam­bién propuesta por este autor:

F·D e=----.. F·D Ec. 2)

que se cumple, en sus dos formas, para el modelo BICOMPARTIMENTAL. Estas ecuaciones, en la práctica, se simplifican a la siguiente (véase

fig. 4):

e AUC (Ec. 3)

"t

en la que AUC es el área comprendida bajo la curva, parámetro cono­cido. Es decir: si se ha podido determinar AUC y conociendo la con­centración media prudencial que debe alcanzarse en estado estacionario e .. puede calcularse, sin más que despejarlo de la ecuación 3' el inter­

valo de dosificación que habrá que utilizar. La dosis de mantenimiento (o la dosis usual) se supone conocida,

como ocurre con todas las pautas posológicas, sea el que fuere su nivel de complejidad). Queda sin embargo por calcular la dosis de cho.q~e o inicial, que permitirá conseguir la meseta inmediatamente después de la primera administración. Para ello, WAGNER hace uso del concepto denominado «índice de acumulación» (Ra), que repre­senta la relación entre la cantidad media de medicamento en organismo en estado estacionario durante el régimen ( Q .. ) y la cantidad absorbida de medicamento después de una dosis de mantenimiento única (F · D). Pcir consiguiente, en el modelo monocompartimental se cumplirá:

Q.. C .. · Vd R.=-- = ---- (Ec. 4)

F·D F·D

J. M. PLi\ Y COL. PARÁMETROS FARMACOCINlhfCOS 1107

F·D e = - ---~ Vd · k.,·-. (MODELO MONOCOMPARTIMENTAL)

F · D F · D e 00

(MODELO BICOMPARTIMENTAL) ---------=-----------Ve ·kn · "t Vd(area) · ~ · "t

Esta ecuación, en la práctica, se simplifica a la siguiente:

C =AUC ~

ya que:

en el modelo monocompartimental: FD/Vd = Co y Co/.kc~ = Area (AUC)

y en el modelo bicompartimental: FD/Vc = Co y Co/kn = Atea (AUC)

y, para la segunda Ve . ku igualdad, se cumple: Vd(arca) = -~- F · D · ku Co

----- y -- = Atea ~ Co · ~ kn

Frc. 4. - Equivalencia de las ecuaciones 1 y .3 y 2 y .3 en función de relaciones farmaco· cinéticas conocidas.

en la que, si se sustituye el valor C.., deducido de la ecuación 1, se obtiene, después de simplificar (fig. 5):

(Ec. 5 )

Del mismo modo, en el modelo bicompartimental se cumple:

Q.., e~· vd Rn = -- = --- -- (Ec. 6)

F · D F·D

Pardmetro

't"

D

n*

c:fn

c:.x

Vía

intravenosa extra.vasal

intravenosa

extravasal

intravenosa

ext ravasal

intravenosa

extravasal

intravenosa

extra va sal

Nodelo monocompartimcntal

Sensiblemente igual a t t en cuyo caso:

Cmin = Co Y Cmax = 2Cmin = 2Co

Dosis mínima eficaz

Cnün • Vd

ka ( -kr - kar

k;:-; 1~ e- kr - , e _-ka,)

D

1 _ e- kr

D

(1- e-kT}(l - e- kar )

E_ e- kT

Vd 1 _ e- kT

D . ka ( e- k r - e- ka T ) , _- kT

1 _ e-kaT

D

Vd (1 _ e- kT)

D . ka ( e-ktmax e- katmax)

Vd (ka-k) 1

_ e- kT -1

_ 8-kaT

~lodelo bicompu.rtimental

Sensiblemente igual a trt (0.693/f) en muchos casos

Dosi s mínima eficaz

Caün Ve

•- [ (kz¡ - <>) .-en (kz1-lll .-JIT (k2t - kotl .-kot'] -vi - -+ - -+ ---

(ko1-a){~-u) l-e - en (ko1-Jl){a-/l) 1_0 -liT (ko¡-o){kot-ll) 1_0 -ko1'

D(l+ktz¡kz¡)

kl)· T

o ( ( u - k21) _ "'' - e + Ve (u-fl) 1- e-"'

(k2l - /J) e-JJr)

(tt-fl) l - e -/J'

D."o1 [ <~<21 -<> > .- •" <~<21 -JI} .-/h <~<21 - ~-o1 ) .-ko1' ]

--¡;;- (kQ¡- o)(ll- a) 1-e-"' + (ko1-J!Hu-IJ) 1_0- il' + (kQ¡ - c>)(kot-M 1_¡;ko1'

n ( ( "- kzl> - +

-nT Vc( a-Jl) l -e

(k2l - .ll)

(~>- fl) 1-e-/J')

D.kQ¡ [ (kz¡ - a) .-otm (kz¡ -fl) .- ¡¡t., (kz¡ - ko¡) 0-kot t., J - - ---+ --+--''-"''---"=-Ve (ko¡- a}{fJ- <>} 1-c- ur (ko¡-/l)(a-Jl) 1-e- ¡¡r (ko¡- <>){kOl- Jl) 1-o-ko1T

FtG. 6.- Equivalencias matemáticas de los distintos parámetros característicos de un régi­men de dosificación en función de las constantes farmacocinéticas propias del medicamento.

'-"-- ---- .

.J. M. PLÁ Y COL. PAR.t\METROS FARMACOCINÉTICOS llll

Después de administrar n dosis:

Cmin = Co.c -k.t · "C + Co .• -2ket · "C + .... + Co .• -{n-1 )kct · 't + n

+ Cn . e - nk., · -e

Sacando en esta ecuación factor común para C a, se obtiene: Cminn =

e -ket · "C - 2kct · 't - ( n-1 )ket · 't · nket · 't ) la = o (e + e + . .. . + e + e , en

d 1 é . -kte . 't f d 1 , . e que pue e sacarse e t rmmo e uera e parentes1s: min, =

e -kct · 't -{n-2 )ket · 't -(n-1)kct · 't -ket · 't o (1 + e + .... + e +e ) e

De acuerdo con la teoría algebraica de las sedes, la suma de los términos de la progresión geométrica que se encuentra en el interior del paréntesis (S), se expresa por :

-nket • "C 1-e

S= ---­-k., . "C

1-e

(Ec. 8)

por lo que, sustituyendo el paréntesis por su valor S, se obtiene:

1 -nkel . "C

-e -ket · 't Cmin = Co · e (Ec. 9)

n -k.,¡ · 't 1-e

S. ·.r:_· 1 ' d d · -nk.t. -e 1 suponemos ummto e numero e os1s y puesto que e equivale, en este caso, a e·- = O, podrá expresarse la concentración asintótica mínima del siguiente modo:

Coo. = Ca-__ 1 _ _ . e-ktc . -e mm • ket · 't

1-e

(Ec. 10)

o, lo que es lo mismo, haciendo uso de equivalencias conocidas:

D e- = -min Vd (Ec. 11)

. -k., . 't 1-e

1112

C0 (Cmax1)

Co (Cnnx 1 )

AN;-.I~LS DE MEOICIXA

1§ DOSIS 1

- l<'t" = Cn + Cu.o

®

2~ DOSIS 1

@

-k't" -:!k't" - Co . e + Co . <> (Cmin:!l

-k't" -Co.c

' ' ' '

JI DOSIS 1

©

',, -k~ -:!kt: - )kt" ', _c0 .c + C0 . c + C0 . c

', -ks (Cmin3l

'·Co . e ••• - 2k't"

·· · ·· · ····· · . . .... co.P. · · · · · · · ··· ····-e o . o-J J('t"

Ftc. 7.- Expresión gráfica y matemática de los valores C....., y C,.1• correspondientes a las rres primeras dosis intravenosas, en eJ modelo monocompartimental.

j j

J. ~!. PLi\ Y COl.. P.~RÜIETROS FAR~IACOCI~ÉTICOS 1113

que es, en efecto, la expresiOn matemática de c:in consignada en la figura 7 para medicamentos monocompartimentales administrados por vía intravenosa.

Para hallar la expresión representativa de c;;:.x para este modelo y por la misma vía, el procedimiento a seguir es análogo en todos sus detalles al citado para C .... Considerando, como se indica en la figura 7, rntn

que el primer Cma.x equivale a: Cmax1 = Co

y que el segundo y el tercero poseen, lógicamente, las representa~ matemáticas: ti ,,.,i\

Cmax2 = Cu + Co. • -kcl ' "t' ~~LJ

Cma.'J = C• + Co . 8- k.,¡ ' "t' + Co 1 - 2k.,¡ ' "t' lliBL.IOTECA

se llega a un Cmax cuya expresión es análoga a la de Cmin pero en el n o

f 1 1 · 1 -kel . "t' ul · 1· l ' · d 1 que a ta a exponencra e que m t1p 1ca a parentesrs, e o que resulta una expresión final desprovista de este término, es decir:

c .. D 1 (Ec. 12) mux- v;;-

tal como se señala en la figura 6.

-kcl ' "t' 1-e

Podrá haberse observado que los valores de Cm•x y Cmin van aumen­tando con el número de dosis administradas y se hacen asintóticos al considerar és te infinito. Sin embargo, en la práctica, se alcanzan valores virtualmente iguales a los estacionarios después de la administración de un número finito -y, frecuentemente, limitado- de dosis (recuér-

dese, por ejemplo, que e-6

= 0,0002), por lo que, en la práctica, las ecuaciones 9 y 10 resultan asimilables. La figura 8, que muestra gráfi­camente un esquema de régimen de dosificación intravenoso, es, a nuestro juic.io, suficientemente ilustrativa al respecto.

Mediante un procedimiento similar, aunque más elaborado, pueden calcularse las equivalencias matemáticas de c;in y de e:"" para los medicamentos bicompartimentales administrados por vía intravenosa. Las expresiones de partida, representativas del primer Cmin y del pri­mer Cnax son las siguientes:

-a.t D k21"~ -~t e +-- e

Ve a-~

o .<2 -~ ~ "' o. <l) >

z

..._ Ol E

o <2

• <;)

E (/)

~ a.

v > z

1114

10 :

o · o 10

T iempo (horas )

ANNA LS DE MEDICINA

... • , .. , ··· ' .. ... , .. .. .. ..... . . · · · •· ..... Cmax

20

C 0 = 20 mg/ 1 -¡; 5 horas k a 0.14 hora-1

30 40

(39, 76 mg¡i)

( 19,76 mg¡ 1)

50 60

FtG. 8. -Ejemplo gráfico de un régimen de dosificación intravenoso para un medicamento monocomparrimental cuyas constantes farmacocinéticas con las indicadas en el recuadro.

30

20

o o 10 20 T1empo ( horJs)

Cu 20 Ol<.J/1

r = 5 ho '"' k = O. 1'1 h oro· l

ka = 0.98 hora- ¡

30 40 50

-- --- Cmax (31, 96 mg /1 )

60 70

PIG. 9. - Ejemplo gráfico de un reg¡men de dosificación cxtravasal para el medicamento de la figura 8, administrado en una forma de dosificación de absorción completa cuya k.

es 0.98 hora-l.

1 ~

1 ~ 4

.t. \1. PLÁ Y COL. PAR,\METROS ¡:,\R.\IACOCJNÉTJCOS 1115

que, desarrolladas para intervalos de dosificación sucesivos, generan las expresiones finales de c;;:in y de c;:ax consignadas en la figura 6 para el modelo bicompartimental intravenoso.

B) Vía extravasal.· Las equivalencias de e;;,, y c,~l\X en función de las constantes cinéticas para las vías de administración extravasales se derivan del mismo modo que las anteriores, introduciendo en las ecuaciones el término k, o ko1 (constante de velocidad de absorción).

Para ello se hace uso de la función de Bateman, que relaciona los valores Cmin y Cmox obtenidos después de la primera dosis con el valor Co hallado a la dosis D por vfa intravenosa, transformando ulterior­mente este último en su equivalente D/V d en el modelo monocompar­tirnental o en D/Vc en el bicompartimental.

Para el modelo más sencillo (monocornpartimental), las ecuaciones de partida son las siguientes:

( -k el • tmax -ka · tma.•)

e -e

que, desarrolladas para intervalos sucesivos de dosificación, generan, para un número infinito de dosis (en realidad, un número limitado de ellas), las expresiones c:in y c:ax expuestas en la figura 6 para este modelo.

En el caso de los medicamentos bicompartimentales, las expresiones de partida, homólogas de las anteriores, son las siguientes:

-at kw¡:¡ -Bt e + -.., e·+ ( ko1 - ~) ( 0-- ~) (kot · a) (~-a)

1116 ,\~K.\LS DE .\1 EDICIN,\

que, desarrolladas para intervalos de dosificación sucesivos, generan las expresiones de c:;in y e: .. expuestas en la figura 6 para el modelo en cuestión.

La representación gráfica de los valores Cmin y Cmax a lo largo de un régimen de dosificación monocompattimental extravasal para el me­dicamento cuya gráfica intravenosa se ha expuesto anteriormente, se indica en la figura 9.

Es interesante mencionar aquí el hecho de que, cuando se utilizan vías de administración extravasales y como consecuencia lógica de la función de Bateman (según la cual, con absorción completa y a igualdad de dosis, la curva intravenosa debe interceder con la extravasal en el máximo y el tramo exponencial de esta última se desplaza hacia la derecha), el valor Cmin resulta más elevado que el que se consigue por vía intravenosa, siendo, por el contrario, el Cmox extravasal más bajo, frecuentemente, mucho más. Este efecto se esquematiza en la figura 1 O para un medicamento de constante de eliminación igual a 0,14 hora- 1

administrado por vía intravenosa (línea continua) y por vía extravasal (constante de absorción 0,75 hora- 1, línea de trazos) a intervalos de dosificación iguales a la semivida biológica. En la figura se indican tam­bién los valores teóricos de c:a.~ y c:in que se alcanzarían para diversos preparados orales de absorción completa y de constante de absorción diferente.

Es asimismo digno de mención el hecho de que el valor tmnx de las formas extravasales se alcan2a más precozmente a medida que el número de dosis va aumentando, para estabilizarse cuando se alcanza el estado estacionario. El efecto en cuestión no tiene repercusiones im­portantes en la práctica y puede reducirse al mínimo mediante la utili­zación de una dosis de choque, que es lo que habitualmente se realiza.

INTERVALO DE DOSIFICACIÓN ( -r ). -En todo régimen de dosificación monocorupartimental se demuestra matemáticamente que el intervalo de dosificación más adecuado equivale a la semivida biológica del medi­camento que se maneja ( th ). Ello es especialmente cierto para la vía intravenosa, pero puede hacerse extensivo a las vías de administración extravasales, sobre todo cuando la absorción del medicamento es rápida.

En efecto, si se sustituye k., por su valor en las ecuaciones repre­sentativas de c:;in y c:ax intravenosos, en función de la semivida (k., = 0,693/th ), se obtiene:

e . -0,693 . -r/tj/. c-. = u e Y2

mm -0,693 · -r/t1

/. l -e Y2

y Co c:a, = -~-o=-.-:-6-:-9 3-=---.-t--=;-.. -1 /.-

1-e Y2

.1. M. PLÁ Y COL. P¡\R,\METROS J' ARl'I'IACOCINÉTICOS

o u H E-<

-~ ~ (/') ....

40

5 'ti; 20 o.. E ...:¡ ¡,;¡ > H z o 5 10 15 20 25 30 35 40 45

TIEMPO (HORAS) ( r = t-1 = 5 horas)

VALORES DE 00

Cmax y 00 Cm in EN FUNCIÓN DE ka

ka -1 (mg/1) (mg/1) Cmax - Cmin (hora ) Cmin Cmax

(mg 1 1)

00 ( i.v . } 19 . 76 39 .76 20.00

2.00 21.24 34 . 94 13 . 70

1 . 00 22.82 32 . 18 9 .36

0 . 50 24.98 30 . 64 5 . 66

0 . 25 26.29 29 . 67 3 . 38

0 . 15 27.35 28 . 80 l. 45

Constante de eliminación del medicamento: 0 . 14 h-l

J 117

Cmax i . v.

Cmax e . v .

Cm in ~.V. Cmin ~.v .

Frc. 10.- Representación esquemática de la reducción de Cm., y del aumento de Cm1• en las formas cxtravasales con relación a las intravenosas. Ello ilustra acerca del carácter de emergencia de la vía intravuscular de administración, para la que el riesgo de sobrepasar la concentración tóx:ica es siempre mayor.

Puesto que e-0

,693

equivale a 0,5 en valor absoluto, si se hace -. = t:Yz, las ecuaciones precedentes se transforman en las siguientes:

c-. = Co · o,5o = Co miO 1-0,50

y coo Co - - - -- = 2Co

1 - 0,50

Es decir: cuando -. = t:Yz, el nivel asintótico mínimo equivale a la concentración plasmática mínima eficaz (Co, que es la que produciría una dosis D) y el nivel asintótico máximo es sólo doble de este valor.

1118 ANNALS DE MEDICINA

Con ello se asegura la eficacia y se previene la acumulación. Cuando el intervalo de dosificación es sensiblemente distinto de la semivida, puede ocurrir que no se alcance el nivel mínimo eficaz en es tado esta­cionario ('t" > tY2) o que se sobrepase el nivel tóxico y se produzca acumulación en organismo ( ..- < tY2 ). No obstante, como se verá más adelante, resulta fac tible, den tro de ciertos límites, ajustar el intervalo de dosificación a valores algo dis tintos de la semivida, siempre que se proceda de acuerdo con pautas bien definidas.

Para los medicamentos bicompartimentales, la regla mencionada no siempre es válida. Su aplicabilidad depende de la importancia relativa de las fases alfa y beta en la disposición del medicamento. Cuando la fase rápida de disposición es irrelevante en magnitud y en duración, puede hacerse ..- = 0,693/~, mientras que, para medicamentos clara­mente bicompartimentales es mejor utilizar intervalos de dosificación más largos, del orden de ..- ~ 1/~. De hecho, si las dosis se ajustan al intervalo que se utiliza, las pau tas posológicas establecidas podrán ser perfectamente ortodoxas.

DOSIS DE MANTENIMIENTO (D ) Y DOSIS DE ATAQUE (D*).- Se ha indicado que la dosis de mantenimiento (D ) se equipara, siempre que es posible, a la mínima eficaz por vía intravenosa y está supeditada a los datos clínicos de que se dispone. Otras veces se habla de dosis D prudenciales adoptadas por la experiencia.

En el primero de los casos citados, si se desea alcanzar por admi­nistración extravasal el mismo valor c:in que proporciona la vía intra-venosa, hay que calcular previamente la biodisponibilidad del preparado en estudio y, de acuerdo con ella (F. D .), calcular la dosis de manteni­miento extravasal (monocompartimental o bicompartimental, según el modelo a que se ajuste el medicamento) mediante las ecuaciones corre­gidas que se indican en la figura 6, en las que el valor Cmln que figura como numerador debe hacerse igual al que desea obtenerse ( c:in intra-venoso).

Hasta aquí se ha venido considerando que todas las dosis adminis­tradas son iguales (D ), lo que supone que los valores asintóticos c;:iu y C .. maxtardan un cierto tiempo en alcanzarse, con la consiguiente demora en la consecución de un efecto terapéutico sostenido. En reali­dad, los niveles estacionarios mencionados pueden conseguirse desde el

. principio del tratamiento administrando una dosis de ataque o de cho­que inicial, D* , superior a la de mantenimiento D.

La dosis inicial de ataque deberá calcularse, evidentemente, igua· !ando las ecuaciones representativas de C... y C ... , considerando para

mm1

m1n

J. 1\<l. PLÁ Y COL. PARÁMETROS FAR MACOCINÉTICOS 1119

la segunda una dosis D (de mantenimiento) y para la primera una do· sis (D*) problema. De este modo, surge, para la vfa intravenosa, la ecuación 13' ya que, si desea hacerse cmin = c;;:in y se trata de medi-

1 camentos monocompartimentales, se cumplirá:

D -k.,,-.

D* e - --

-ke~-r 1-e Vd

gue, simplificada, origina la expresión:

D* = - -D __ ·kcl'r

1-e

e · kel't

(Ec. 13)

Procediendo del mismo modo para las vías de administración extra­vasales en este modelo, se obtiene la ecuación 14:

D* = _ ___ D ___ _

( -kel'r) ( -ka-r) 1-e 1-e

(Ec. 14)

Obsérvese que, para la vía intravenosa, si el intervalo de dosifica­ción equivale a la semivida biológica, la dosis de ataque resulta igual al doble de la de mantenimiento, es decir, 2D:

D D* = ---- ----:--1

-0,693 . -.jtl/. -e rz

D D - --- = - - - - = 2D -0,693

1-e 1-0,50

Para la vía extravasal ocurre lo mismo si k. es muy superior a k.1 · kat en valor absoluto, en cuyo caso, el facto r e resulta muy pequeño

y el segundo paréntesis del denominador se reduce prácticamente a 1 en la ecuación 14. En caso contrario, la dosis de ataque resultaría algo mayor que 2D.

Para los medicamentos bicompartimentales, estas reglas no son estrictamente válidas, puesto que las ecuaciones para cmin y c:in no

1 pueden igualarse sobre la base del volumen del compartimiento cenrral Ve en el que vienen expresadas, sino sobre el volumen total de distri­bución, es decir, considerando cantidades mínimas eficaces en organismo y no concentraciones plasmáticas. Partiendo de esta base, se ha calcu-

LJ20 ¡\NNALS DE i\IEDlClNA

lado que, para los medicamentos claramente valor de la dosis de choque debería ser (5, 6 ):

D* = D 1 + (k12/k2l) k13.'

bicompartimentales, el

(Ec. 15)

que admite simplificaciones frecuentemente, en el sentido de reducir esta expresión a la siguiente:

D* (Ec. 16)

dependiendo esta posibilidad del comportamiento cinético del medica· mento que se estudia. En general, la simplificación es válida si el valor de las constantes k12 y k21 es muy superior al de k13.

ESQUEMAS SIMPLIFICADOS Y ADAPTACIONES.- Para regímenes po­sológicos intravenosos, el clínico debería ceñirse a las pautas expuestas en los apartados precedentes. Por el contrario, cuando se trata de regí­menes de dosificación extravasales, es posible introducir en las reglas expuestas algunas modificaciones y adaptaciones interesantes, basadas, en la mayor parte de los casos, en la reducción de las pautas bicom­partimentales a monocompartimentales, con la enorme simplificación en los cálculos que ello representa.

En efecto, muchos medicamentos que, administrados por vía in tra­venosa, presentan curvas de nivel plasmático claramente biexponencia­les, pueden perder aparentemente este carácter cuando se administran por vías extravasales, principalmente por vía oral. Se produce frecuen­temente la reducción de una exponencial, es decir, la fase ráplda de disposición desaparece y, en la práctica, las curvas pueden tratarse como monocompartimentales o se acercan mucho a esta configuración cinética. Este fenómeno es perfectamente explicable en términos farma­cocinéticos; entre otras, cabe citar la posibilidad de que el máxlmo de Ja curva extravasal se produzca cuando se ha alcanzado ya el equilibrio de distribución, es decir, en plena fase beta, con lo cual se enmascaran mutuamente las exponenciales de alfa y de ko, (ka) y se cuantifica una única exponencial de ganancia inicial y otra terminal de desaparición. En estos casos, es posible hacer un tratamiento simplificado, conside­rando tan sólo las fases de incorporación y desaparición mediante dos constantes aparentes k., y kc1, que son las que se utilizan para los cálcu­los junto con el intervalo • = 0,693/keJ.

Adaptaciones muy frecuentes son también el aumento de • y el redondeo del mismo con relación a la semi vida biológica t 1h; la pri­mera es una modificación necesaria para medicamentos de semivida

J. ¡"1. PLÁ y COL. PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS 1121

biológica muy corta y la segunda es una. a.daptación g~nera~, ya que muy pocos medicamentos poseen una semtvtda no fr~cc~onana.

Para ello es preciso modificar la dosis de manterumtento D, ad~p­tándola a la ecuación correspondiente, expuesta en la figura 6, es decu:

C;::in ·Vd DI = (Ec. 17

k. -k.,¡'t -k.-r e e

ku-ket 1-e -ket't

1-e -ka't

para el antiguo c;;;in y el nuevo intervalo de dosificación que desea utilizarse. Ulteriormente, habrá que modificar también la dosis de ata­que D* de acuerdo con la ecuación 14, adaptada a la nueva dosis D1 de mantenimiento y al nuevo intervalo. En la figura 11 se expone un ejemplo gráfico que ilustra sobre la mencionada pauta de adaptación.

El mismo criterio es aplicable a la modificación de D y de -r para su intercalación en tratamientos o regímenes preestablecidos con el fin de prevenir caídas del nivel plasmático durante el descanso nocturno. La figura 12 ilustra sobre un caso hipotético; para el régimen diurno, -r equivale a 4 horas, pero durante la noche debe utilizarse un inter­valo 't = 8 horas. La nueva dosis D1 para este intervalo está calculada mediante la ecuación 17, manteniendo el valor de c;;;in y para 't = 8. Después de esta dosis, se sigue con la pauta diurna .

En todos los casos citados debe cuidarse de que el valor Coo alcan-max

zado después de la modificación del régimen posológico no alcance límites tóxicos, en cuyo caso habría que reanudar las pautas clásicas aunque resultaran engorrosas o incómodas.

Un procedimiento simplificado simple, gráfico y extraotdinariamen­te sencillo para el establecimiento de regímenes de dosificación consiste en la utilización de tablas aditivas, recomendado por WAGNER.

Se basa en los niveles plasmáticos - reales y teóricos- obtenidos tras la administración de una dosis eficaz de medicamento y, en gene­ral, por vía extravasal. Sirve para averiguar a priori cuáles serán los niveles que se alcanzarán tras la repetición de la dosis a intervalos predeterminados.

Los niveles plasmáticos hallados tras la administración única deben determinarse experimentalmente en las fases en las que la absorción y la distribución resultan prevalentes, pero, en los estadios posteriores, la desaparición del medicamento se produce según una cinética mono­exponencial, regida por la constante ket o beta (según se trate de un medicamento J;Jonocompartimenta1 o bicompartimental); en cualejuíer

1122 ANNALS DE MEDICINA

0.07

0.06

0.05 ~

Cl

0.04

o ~ 0.03 :; E V!

0.02 "' a.

o; 0.01 > z

0~--~~---L--~--~~---L--~--~~---L--~--~~~ o 4 8 12 16 20 24 23

T1empo ( h or~;~sl

F!G. 11. - Esquema de un régimen posológico para el cual el intervalo de dosificación es doble que Ja semividn. Se trata de un medicamento monocompartimental hipotético de semivida igual a 4 horas y In dosis se ha calculado mediante la ecuación 17 para -. = 8 y

manteniendo el Cmi n previsto, indicado en la figura.

clv• 120 !)¡ !)¡

1 1

c~ .. . 100 - y~ 21!. ~ ' "' 80 E

o D" D 1) D D D D

'- 60 ! 1 1 ·t c., .. . -:-./) r '• 1\0 . <(

·' r. ..J c., ... 2o-/

o o 4 8 12 16 20 24 28· 32 36 •10 44 1\8 f i FMflO {ll('t.t> )

/oOMINISHiACION - 8 12 4 B 12 B 12 4 B 12 8 a m pm a m p on n n1

.._~ -----)t.! clttl 2q, d•-a 3'1!. el id

FIG. 12. - Esquema de un reg1men posológico normalizado durante el día ('r = t 1/2 = -1 horas), con intercalación de una dosis Dt válida para -. = 2 tl/2, calculada mediante In

ecuación 17 para el C.,1• previsto y para -. = 8 h., que salva la caída del nivel plasmático durante el dsecanso nocturno.

.1. ~1. PL.,\ Y COL. t>AR,\~IETROS FAR \1 ,\ COCTKÉTICOS 1123

caso, es posible calcular las concentraciones que se obtendrán a tiem­pos posteriores si se disponen los últimos niveles experimentale;; en una gráfica semilogarítmica, dado que la desaparición dará origen a una línea recta.

Así, pues, disponiendo, en una columna, de los niveles experimen­tales y de los calculados frente al tiempo tras una dosis única y de los mismos valores en columnas adyacentes (correspondientes a otras tan­tas dosis) pero desplazados en cuanto a los tiempos según el intervalo de dosificación deseado, obtendremos un tabulado parecido al que se muestra en la figura 13. Evidentemente, para cada tiempo indicado en la primera columna, el nivel de medicamento en el plasma correspon­derá a la aportación de cada una de las dosis administradas hasta aquel momento, con un ejemplo de seis dosis y un intervalo de dosificación de seis horas. Gráficamente, la suma de estos valores para cada tiempo dada origen a la curva representada en la misma figura.

Obviamente, tanto los niveles como la gráfica variarán si el inter­valo de dosificación se modifica a voluntad, lo cual permite establecer el valor más apropiado para este parámetro con el fin de alcanzar valo­res Cmax y Cmin lo más adecuados posible, en especial si se conocen los valores del mínimo eficaz y del máximo tolerado.

Este método, basado en la tabulación, permite, a su vez, el cálculo de la dosis de choque D* que hay que utilizar respecto a la dosis D de mantenimiento, que es la empleada en el caso precedente. En efecto, el factor f por el cual cabe multiplicar esta última viene determinado por el cociente entre el valor CmAx obtenido tras la administración de la enésima dosis y el valor Cmox hallado después de la primera admi· nistración. Puede comprobarse en la figura 14 que esta relación equi­vale, en el ejemplo elegido, a f = 1.65. Por consiguiente, haciendo que la primera dosis sea la de choque, es decir, administrando 1.65D, obtendremos los niveles plasmáticos que ahora figuran para la primera dosis y continuaríamos obteniendo los mismos niveles plasmáticos que anteriormente para cada una de las restantes dosis administradas. Ello se traduce gráficamente, como puede observarse, en la consecución de los valores Cmax y Cmin asintóticos desde el primer momento, es decir, consecutivamente a la primera administración del medicamento.

Este método, si bien algo lento y engorroso en cuanto a realiza­ción, es limpio en su manejo y está exento de cálculos complejos.

CÁLCULOS BASADOS EN EL ACLARAMIENTO TOTAL. -Al margen de los métodos más o menos sofisticados - y, a la vez, más exactos- des­critos en la última parte de esta exposición, existe un procedimiento relativamente sencillo, asimilable al expuesto en el grupo (2) (fig. 2), que permite hallar el parámetro fundamental ..-, es decir, el intervalo

DOSIS TI.EKPO D01h a• (hr) l

1 o 0.00 0.5 )0.52 1 47 ,}2 2 59.59 ) 59.)2

• 55.41 5 50. :6

2 6 1$.12 6.5 >42.67 7 40.)) 8 36.00 9 )2.10

10 28.62 11 25.51

3 12 2.2.74 12.5 21.47 1) 20.27 14 18 .07 15 16.11 16 l<C .)6 17 12.80

• 18 11.41 18. 5 10.77 19 10.17 20 9.06 21 8.08 22 7.20 23 6 . >42

5 24 5.72 2>4,'5 5 .40 25 5.10 26 4.55 27 •. os 28 3.61 29 ) .22

6 )() 2 . 157 )().5 2 . 71 31 2.56 )2 2.28 )) 2. 03 H 1.81 35 1.61 )6 l .....

Do ah 2

0.00 30.52 47.)2 59.59 59.52 55.·41 50.26 45.U >42 .67 40. )) 36.00 32.10 28.62 25 . 51 22. 74 21 . 47 20. 27 18.07 16.11 14.)6 12.8:) 11 . .41 10.77 10 . 17 9.0<; s.oa 7. 20 6.42 5.72 5.40 5.10 4. 55 4 .05 3 .61 3 . 22 2.87

Do ah )

0.00 )0.52 47 .)2 59.59 59.52 ''·"1 50.26 .. ,.u 42.67 40.)) 36.00 32 .10 28.62 25.,. 22. 7.4 21 .>47 20.27 18.07 16.11 1 ... )6

12. 80 11.41 10.77 10.17 9.06 8.08 7.20 6 ... 2 5.72

Doaia

•

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0.00 :10. 52 47.)~

59.59 59.52 55 . 41 50. 26 •s. u 73.19 87.65 95.59 91.62 84.03 75.77 67.86 9-4.66

107. 92 11 ) . 66 107,63 o 98.)9 &S.H 79.27

lOS.•> 118.09 122.72 115.&1 105.59 94,99 84.99

110 . 8) 123.19 127.27 119.80 109.20 98.21 87.86

lU.S.c 125. 75 129.55 121.89 111.01 ~.82 89.)0

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IIORJ\S ( 't" • 6)

12 18 24 30 36

FIG. 13.- Cálculo de un régimen de dosificación mediante tabulación. El intervalo de dosificación se ha elegido de acuerdo con la semivida (en este caso, 6.03 horas, redon· deado a 6.0). Las concentraciones finales de cada columna se han calculado según la ecuación de la recta representativa de la eliminación a dosis única (recuadro superior).

DOSIS TttHPO Dot:ü Dos h. at (hT) 1

1 o 0 .00 0 .5 66.2) 1 102. 68 2 129.)1 3 129 . 16 • 120.24 S 109.06

2 6 97 . 9 1 0 .00 6 .5 92. 59 )0.52 7 87 . 52 ~7. )2 a 78.12 59.59 9 69.66 59. 52

10 62. 11 ,, ... ll 55.36 50.26

) 12 <9 .)5 .cS.l2 12.5 46.59 42.67 1) 4) . 99 40. )) 14 19 . 21 )6 . 00 H 34 .96 )2.10 16 )}.16 28. 62 17 27.78 25:51

• 18 24.76 22.74 18.5 23.)7 ;n . .c¡ 19 22:.07 zo.:n 20 19. 66 18 . 07 21 l i .5) 16.11 22 15 . 62 14.)6 23 1) . 93 12. 80

5 ,, 12 . 41 ll.41

24.~ 11.72 10.77 25 11 .07 10.,; 26 9.87 9.06 27 8 . 79 8 . 08 28 7.8) 7.20 29 6.99 6 . 42

6 30 6.;!) 5.72 )0. 5 5. 88 5 . 40 31 5 . 56 5.10 32 4.95 <.55 33 4 . •11 4 .05 34 3 . 93 3.61 )5 ).49 3.22 36 1.1z 2.87

Doaia

o.oo )0. 52 47 . )2 59.59 59.52 55.41 50.26 45 .12 42.67 40.)) 36.00 )2. 10 28 .62 25.51 2~. 74 21.47 :::!0 . 27 18.07 16 . 11 14.)6 12.80 ll.<Cl 10. 77 10.17 9.06 8 . 08 7.20 6.42 5.12

Dosh

•

0.00 )0.52 47 . )2 59.59 59.52 55 . 41 50.26 45.12 ••• 67 40. )) )6 .00 )2.10 28.62 25.51 22.7<4 21.47 20.27 18.07 16.11 14.}6 12. 80 11.·41

lkld• 5

0 .00 )0.5~ 47.32 59 . 59 59.5-Z 55.41 50.26 45.12 42.67 40. 13 36. 00 32.10 21.62 25 . 51 22. 74

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o.oo 30.52 47. 32

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l<ML PlN4L

o.oo 66 . 2)

102. 68 129.)1 129 .1 6 120.2<4 1~.06 97. 91

12).11 1)< . 1H 1)7. 71 129.18 ll7 . 52 105 . 62 94.47

119.78 1)1.64 1)4.80 126 . 58 ll5.19 10) . 55 92.62

118.03 129 . 99 1)).32 125 . 26 114.01 102.50 91.68

117.15 129.16 ll2.59 124.60 11).42 101.96 91.22

116.71 ua.n 1)2.22 12<4.27 113.1) 101.70 '10. 98

lOO

l OO

-80

11 60 ~ ] 40

! 20

j,'j (o S

0 CIMx( 6) 129.55 D • - - - ~ - - - • 2.17

Cmax( 1 ) 5 9 . 59

/,.-............... / .... ---................ / .... -........... ...... / .... --.......... ¡,.--............... /~- ................... 1 'J 'J .......... / .......... J ...... ..¡ .......... 1 ',

1 ', , ' 1 1 1 1 1

o - 6

llORAS ( ~ • 6)

12 18 24 lO l6

F1c. 14.- Cálculo de un régimen de dosi6cacíón mediante tablas hacíendo uso de una dosis de choque o carga. Los datos cinéticos son los mismos que los de la fJgU.ra 13.

1126 AI\N!\LS DE .\IEOICI:"'A

de dosificación, sin precisar de ningún parámetro o constante farmaco­cinética, tras una administración única de medicamento.

Se basa en la suposición de que se conoce el aclaramiento (depura­ción o «clearance») total del medicamento, valor hallado para una po­blación homogénea haciendo uso de algunos de los varios métodos que en la actualidad se poseen.

Parte el procedimiento de las ecuaciones establecidas por WAGNER,

ya citadas, que hacen uso del concepto de e~' es decir, del valor pro­medio asintótico de la concentración plasmática.

Ello supone, evidentemente, que se conoce cuál es el valor conve­niente de este parámetro, para alcanzarlo rápidamente y conservarlo durante todo el tratamiento.

Como se recordará, el valor C oo' en el caso de un medicamento que se ciña a un modelo monocompartimental, equivale a:

e F ·D (Ec. 18) =-- - -

Vd · kel · 1:

donde Vd = Q/C, único volumen de distribución del medicamento para este modelo.

Por otro lado, en el caso de que el medicamento se ajuste a un

modelo bicompartimental, el valor e~ corresponde a la expresión:

e F·D (Ec. 19)

donde Vc~<••·cu) = FD/AUC · ~. expresión equivalente a Ve~ en el ante­

rior modelo. Considerando la expresión matemática que define el aclaramiento

total (Ch) como la relación existente en cualquier instante entre la velocidad de eliminación y la concentración de medicamento en plasma, puede escribirse:

Ch = dQet/dt e

(Ec. 20)

pero, en el caso general, en el que la velocidad de eliminación puede considerarse como un proceso cinético de primer orden, se cumplirá:

dQc~/dt = kcl · Q

J. ~\. 1'1.¡\ Y COt. PARÁMETROS FAR~IACOCTNilTICOS 1127

para un medicamento monocompartimental, de lo que se deduce que:

Ch = kel' O. e ,

o Ch = kel ­e

y: Cl:r = kcJ · Vd

Análogamente, para un medicamento bicompartimental:

Ch = kJ3 · Ve

puesto que, en ambos tipos de medicamentos, el aclaramiento total equivale al volumen del compartimiento a partir del cual tiene lugar el proceso por la constante de velocidad del mismo.

En el primer caso (medicamentos monocompartimentales), resulta evidente que puede sustituirse el producto Vd · kc~ por el valor Ch en la ecuación 18, con lo que, si se conoce F · D, puede determinarse 't

sin más que cambiad o de miembro en la igualdad, con lo que tenemos:

e F·D

Ch (Ec. 21) y:

F · D 't = -----

Ch · C .. (Ec. 22)

En el caso de que se trate de un medicamento bicompartimental, partiendo de la ecuación 20, pueden realizarse las siguientes opera­ciones:

Ch . C = dOel dt

d0.1 = Ch · e · dt

Integrando la di ferencia l para los valores extremos cero e infinito, se tiene:

f o .. dOc~ = Clr Jo .. C · dt

Oe~ .. - Ocio= Ch f o .. C . dt

Pero, puesto que f .. C · dt equivale al área bajo la curva (AUC) • o y, por otra parte, O el"= O y O el .. = F · D, se cumplirá:

F · D = Ch · AUC y: Cl = F. D T AUC

De la expresión equivalente a Vd<•rea> (ecuación 3 ), se deduce, por fin, que:

Ch = Vd < > • -. area

1128 At\NALS DE MEDICl:--!A

Sustituyendo esta expresión, que figura en el denominador de la ecua­

ción 2, por su equivalente Ch, se obtiene un valor para C.. y para 't

respectivamente, idénticos a los obtenidos en el caso del modelo mono­compartimenta!. Por consiguiente, las ecuaciones 21 y 22 son aplicables a cualquier medicamento, independientemente del modelo cinético al que se ajuste, por lo que no es preciso conocer el carácter del mismo para hacer uso de ellas.

El valor Clr para un determinado individuo puede determinarse exactamente administrándole diferentes dosis de aquél por vía intra­venosa, calculando ulteriormente las correspondientes áreas bajo las curvas. En efecto, de la expresión:

F·D Ch = AUC

que es válida para los medicamentos monocompartimentales, se deduce que, conociendo los valores de F · D (que serán equivalentes a D por ser intravenosa la administración) y los correspondientes de AUC, puede determinarse el valor Ch para cada dosis y, más exactamente, estable­ciendo la ecuación de la recta de regresión que relaciona ambos pará­metros, cuya pendie11te es Ch y su ordenada en el origen, cero, puesto que:

F · D = Ch · AUC (es decir: y = b · x)

Ello se observa claramente SJ se disponen los valores AUC en abscisas y los valores F · D en ordenadas, como indica la figura 15.

La determinación de AUC con cierta exactitud es, pues, impor­tante, no sólo para conocer el valor de Ch, sino también para conocer el valor de 't, ya que, como antes se ha indicado:

C = AUC "" "t'

ecuación que se deduce oerfectamente si se considera aue Ch = F . D AUC

puesto que, entonces:

=---Ch · 't

e F·D F·D F·D' -- '"t'

AUC

e AUC

Para conocer con exactitud el valor de AUC habrá que determinar bastantes concentraciones o niveles plasmáticos de medicamento tras una administración única. Ello supone disponer de elementos suficien-

J. M . PLÁ Y COL. PARÁMETROS FARMACOClNÉTlCOS 1129

10 - DO DO

/ 8 ••••

DOSIS / 6 OO()(X)O

o /( FRACCIÓN

DE DOSIS 4 /M\ (FD)

( mg / Kg) 2 1/wv a (ClT )

o 1

o 200 400 600 800 1000

ÁREA (AUC) ( mg . hr)

L

Ecuación de la recta de regresión: y a . x

Es decir: 1 FD = ClT . AUC 1

Mediante estos datos se conoce el aclaramiento, es decir :

(L /Kg . hr)

Conocido el aclaramiento, puede calcularse ~ en func i ón de éste y del nivel asintótico C00 que se desea obtener :

Puesto que: Ceo F. D . á ~~~, se cumpl1r : ~ ClT .~

F . D ClT . Ceo

FIG. 15. - Cálculo del aclaramiento total (Cl,) a partir de la administración de distintas dosis intravenosas y de la determinación ulterior de las correspondientes áreas bajo

las curvas.

i 130 AKKALS DE ~IEOICI:>IA

les para haUar el valor de ke1 (o de beta) y, en ambos casos, se sabrá, en consecuencia, el mejor valor de 't, ya que éste equivale, como ya se ha indicado, a la semivida, valor fácil de obtener a partir de las constantes de velocidad mencionadas. Además, en el caso de disponer de suficientes datos en relación con los niveles plasmáticos, será posible determinar los parámetros farmacocinéticos para aplicarlos a las expresiones complejas expuestas anteriormente.

BIBLIOGRAFIA

l. WAGNER, J. G.: Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinelics. Drug Intelligcncc Publication, págs. 270-277 y 292-296. Hamilton {USA) {1971).

2. WAGNER, J. G.: Drug Acummulation. ]. Clin. Pharmacol. 7, 84-88 (1967). 3. WAGNER, J. G., NoRTRAM, ]. I., ALWAY, C. D., CARPENTER, O. S.: Blood levels of

drugs at the equilibrium state after multiple dosing. Nature, 207, 1391-1402 (1965). 4. WAGNER, J. G.: Use of computers in Phat·macokinetics. Clin. Pharmncol. Therap. 8,

201-218 {1967). 5. WAGNER, J. G.: Relevant pharmacokinetics of antimicrobial drugs. Med. Clin. North

Amer. 58, 479-492 {1974). 6. WAGNER, J. G.: Fundamentals of Clinical Pharmacokinerics, págs. 129-172. Drug

I ntelligence Publications. Hamilton {USA) (1975). 7 . KRÜGER, M .. PllRRlER, D.: Pharmacokinetics, págs. 97-128. Marcel Dckker Inc. Nuev:1

York (1975). 9. PLÁ DELFINA, J. M., DEL Pozo, A.: Manual de iniciación a la Biofarmacia. Farmaco­cinética aplicada, págs. 213-2.j9. Romargrnf Ediwr. Barcelona {1974).