Parmetros Farmacocinticos

Indice

PARMETROS FARMACOCINTICOS.2BIODISPONIBILIDAD2La biodisponibilidad absoluta2La biodisponibilidad relativa y bioequivalencia3Forma de calcular la Biodisponibilidad4DISTRIBUCIN DEL FRMACO4VOLUMEN DE DISTRIBUCIN8Volumen de distribucin aparente.10VIDA MEDIA DE LOS FRMACOS (T1/2).13Equilibrio Dinmico14AREA BAJO LA CURVA (AUC).16Clculo del rea bajo la curva(ABC)16Aplicacin de la ecuacin de Wagner y Nelson18EXCRECIN (ELIMINACIN) DEL FRMACO191)EXCRECIN RENAL:202)EXCRECIN POR BILIS Y HECES:213)EXCRECIN FECAL:224)EXCRECIN PULMONAR:225)EXCRECIN POR OTRAS VAS:22Bibliografa.23

PARMETROS FARMACOCINTICOS.

BIODISPONIBILIDAD

Es una subcategora de absorcin y es la fraccin de una dosis administrada de frmaco no modificado que llega a la circulacin sistmica, una de las principales propiedades farmacocinticas de los frmacos. Por definicin, cuando un medicamento se administra por va intravenosa, la biodisponibilidad es del 100%. Sin embargo, cuando un medicamento se administra a travs de otras rutas, generalmente su biodisponibilidad disminuye o puede variar de paciente a paciente. La biodisponibilidad es una de las herramientas esenciales en la farmacocintica, como biodisponibilidad debe ser considerado en el clculo de las dosis para las rutas no por va intravenosa de administracin.Para los suplementos dietticos, hierbas y otros nutrientes en la que la va de administracin es casi siempre oral, la biodisponibilidad generalmente designa simplemente la cantidad o la fraccin de la dosis ingerida se absorbe.La biodisponibilidad se define ligeramente diferente para las drogas en comparacin con los suplementos dietticos principalmente debido a la forma de administracin y la Alimentacin y regulaciones de la Administracin de drogas.Bioaccesibilidad es un concepto relacionado con la biodisponibilidad en el contexto de la biodegradacin y la contaminacin del medio ambiente. Una molcula se dice que es biodisponible cuando "est disponible para cruzar una membrana celular organismos del entorno, si el organismo tiene acceso a la sustancia qumica."La biodisponibilidad absolutaLa biodisponibilidad absoluta se compara la biodisponibilidad del frmaco activo en la circulacin sistmica despus de la administracin no intravenosa, con la biodisponibilidad del mismo frmaco despus de la administracin intravenosa. Es la fraccin de frmaco absorbido a travs de la administracin no intravenosa en comparacin con la administracin intravenosa correspondiente de la misma droga. La comparacin debe ser dosis normalizada y, en consecuencia, la cantidad absorbida se corrige dividiendo la dosis administrada correspondiente.En farmacologa, con el fin de determinar la biodisponibilidad absoluta de un frmaco, un estudio farmacocintico se debe hacer para obtener un medicamento frente a la concentracin de plasma grfico de tiempo para el frmaco despus de la administracin tanto intravenosa y extravascular. La biodisponibilidad absoluta es el rea de la dosis corregida bajo la curva no-intravenosa dividido por el AUC intravenosa. Por ejemplo, la frmula para el clculo de F para un frmaco administrado por va oral es la siguiente.Por lo tanto, un frmaco se administra por va intravenosa tendr una biodisponibilidad absoluta del 100%, mientras que los medicamentos que se administran por otras vas por lo general tienen una biodisponibilidad absoluta de menos de uno. Si comparamos las dos formas de dosificacin diferentes que tienen mismos ingredientes activos y comparar los dos biodisponibilidad del frmaco se llama biodisponibilidad comparativa.La administracin intravenosa de un frmaco de desarrollo puede proporcionar informacin valiosa sobre los parmetros farmacocinticos fundamentales del volumen de distribucin y el aclaramiento.La biodisponibilidad relativa y bioequivalenciaEn farmacologa, la biodisponibilidad relativa mide la biodisponibilidad de una formulacin de un determinado frmaco en comparacin con otra formulacin de la misma droga, por lo general un estndar establecido, o por medio de la administracin a travs de una ruta diferente. Cuando el estndar consta de frmaco administrado por va intravenosa, esto se conoce como la biodisponibilidad absoluta.La biodisponibilidad relativa es una de las medidas utilizadas para evaluar la bioequivalencia entre dos productos farmacuticos. Para la aprobacin de la FDA, un fabricante genrico debe demostrar que el intervalo de confianza del 90% para la proporcin de las respuestas medias de su producto a la de la "Marca de drogas" OB est dentro de los lmites del 80% al 125%. Mientras AUC se refiere a la medida de la biodisponibilidad, la Cmax se refiere a la tasa de biodisponibilidad. Cuando se da Tmax, se refiere al tiempo necesario para que un frmaco para alcanzar la Cmax.Si bien los mecanismos por los que una formulacin afecta a la biodisponibilidad y bioequivalencia se han estudiado ampliamente en los frmacos, factores de formulacin que influyen en la biodisponibilidad y bioequivalencia en los suplementos nutricionales son en gran parte desconocidos. Como resultado, en las ciencias nutricionales, biodisponibilidad relativa o bioequivalencia es la medida ms comn de la biodisponibilidad, la comparacin de la biodisponibilidad de una formulacin de la misma ingrediente diettico a otro.Forma de calcular la BiodisponibilidadLa biodisponibilidad es un parmetro que se calcula siempre cuando se administra un frmaco por cualquier va extravasal (extravenosa).

Indica la parte de la dosis administrada que se ha absorbido. Ej: 100 mg de frmaco con problemas de solubilidad, puede que no se disuelvan y se expulse por las heces sin ser absorbido.La biodisponibilidad indica la parte de frmaco absorbida. El factor de biodisponibilidad se puede expresar en % o en tanto por 1.El clculo se basa en las reas bajo la curva y en la cantidad de frmaco presente en el organismo.Cuando se administra un frmaco de forma IV, el rea bajo la curva es del 100 %.Si se administra esta misma dosis por va oral, en funcin de si se absorbe ms o menos, dar diferentes grficas. AUCoralAUCIV.La biodisponibilidad se calcula dando un frmaco con la misma dosis en la va IV y oral:BD =AUCoral.100 = 75 % del frmacoque va a la sangre.AUCIVCuando se trata del factor de biodisponibilidad, el resto se pierde. Se calcula igual:F =AUCoral= 075AUCIVDISTRIBUCIN DEL FRMACO

El frmaco se encuentra en sangre y se debe distribuir por todo el organismo y acceder a donde debe dar la actividad farmacolgica. El frmaco se encuentra en sangre y debe disolverse con los componentes de la sangre (pH = 7). El frmaco sale de los capilares atravesando losepitelios y llega a los tejidos por transporte pasivo. Tambin puede hacerlo por transporte activo, difusin facilitada o pinocitosis.

En las zonas con los tejidos ms irrigados el frmaco tiene un acceso ms fcil. Migra del capilar a las clulas de los tejidos. Se puede clasificar el organismo en 2 grandes bloques:

-Muy bien irrigadosdecorazn, pulmn, rin... donde el frmaco llega muy rpidamente.

-Tejidos perifricosdepiel, SC, zonas lejanas (manos, odos...).

Hay tres compartimentos:

Centraldela sangre es la distribuidora. Agua plasmtica, intersticial e intracelular accesible (tejidos bien irrigados). Migra hacia los tejidos por los epitelios. Tambin hay tejidos muy bien irrigados.

Perifrico superficialagua intracelular de la piel, grasa, msculo y mdula sea, cerebro. El frmaco llega ms lento y en menos cantidad.

Perifrico profundodepsitos tisulares en los que el frmaco se une fuertemente.Los tejidos bien irrigadosms la sangre forman un bloque central.

El resto de bloques son los tejidos perifricos.

El frmaco cuando est en sangre y migra a los tejidos, segn las caractersticas del tejido, se puede encontrar ms o menos frmaco (pueden tener ms o menos efectos teraputicos, efectos txicos...).

Cada tejido tiene caractersticas propias que hace que el frmaco acte de forma diferente segn el frmaco y el medio.El transporte del frmaco a travs de las membranas es sobretodo transporte pasivo. Aunque tambin hay de los otros tipos de transporte.

El pH de la sangre es de 72 74 y el frmaco cido se encuentra disociado y el frmaco bsico, no disociado. El frmaco no disociado tarda menos en salir a los tejidos.

Las protenas plasmticas (sobretodo albmina) tienen un comportamiento especial respecto a los frmacos. Pueden establecer enlaces dbiles, fuerzas de Van der Waals... que unen el frmaco a las protenas plasmticas. Cuando se une el frmaco a las protenas, no pueden atravesar la membrana y no pueden salir. Este enlace puede romperse y el frmaco consigue salir. Es un enlace reversible:

Frmaco + ProtenaFrmaco-Protena

Como el organismo es siempre un sistema en continuo movimiento, hace que el frmaco no unidoy no disociado emigre hacia otras zonas. Hace que este frmaco vaya disminuyendo. Segn la ley de accin de masa, cuando 1 componente de la frmula se mueve, la resta de los componentes tambin se mueven para dar equilibrio.

Hay dos equilibrios: Frmaco + Protena y Frmaco Disociado y Frmaco No Disociado. No se da el enlace en proporcin 1 Frmaco: 1 molcula de protena. La protena tiene diferentes lugares de unin. 1 protena puede transportar 3 molculas de frmaco. Puede que haya varias molculas de frmaco por protena.

Hay lugares especficos de unin para el frmaco en las protenas, segn el tipo de frmaco.Tipo I: anlogos de la Warfarina (anticoagulante): se usa en el tratamiento crnico de pacientes con infarto, trombosis... Inhibe la sntesis de los factores de coagulacin. Hasta las 36 h despus de administrarlo, no se queda sin anticoagulantes.Tipo II: anlogos del Diacepn.Tipo III: anlogos de la Digoxina.Tipo IV: anlogos del Tamoxifeno.

El tipo I y II son los ms importantes porque cuando los frmacos se unen a las protenas plasmticas, lo hacen segn si son del tipo I o II. Una protena puede aportar molculas de diferentes frmacos y llevarlas a la vez.

Es importante porque al poder llevar ms de 1 frmaco, segn el frmaco que administremos, no tendr ningn problema para circular. Si se administran dos frmacos del mismo tipo, hay competencia por la unin. Habr siempre ms frmaco del que tenga menos afinidad para la protena. Siempre habr circulando por el organismo ms frmaco libre de los 2 que competan: hay ms frmacos que pueden salir de la sangre al tejido y pueden dar ms efectos biolgicos.

Tipo ITipo II

WarfarinaBenzodiacepinas

DicumarolNapruxeno (analgsico)

ClortiazidaCloxacilina

SulfonamidasDicloxacilina

Fenitonacido Etacrlico

cido ValproicoIbuprofeno

cido SaliclicoTriptfano

Fenilbutazona

Bilirrubina

Es una interaccin farmacolgica de tipo cintica que implica la competicin de 2 frmacos a nivel de las protenas plasmticas.

La accin alostrica hace que uno de los dos frmacos pueda desplazar el otro frmaco porque un nico frmaco incrementar la cantidad de un frmaco libre circulante en sangre. Se espera un aumento del efecto farmacolgico.

La interaccin proteica es la competitividad o alosterismo. Cuando se piensa en la distribucin del frmaco en el organismo:

A medida que se metabolizan frmacos, todo el resto de reacciones se van equilibrando. Las globulinas tambin transportan frmacos. La protena ms importante es la albmina. La especificidad es que los frmacos cidos se unen ms a la albmina y los frmacos bsicos se unen mslas globulinas. No son excluyentes. Los frmacos neutros se unen ms a la albmina. Sobretodo es importante por la cantidad de frmaco que se una.

En las molculas que se unan mucho a las protenas plasmticas puede haber problemas. La Warfarina se une en el 98%. La Fenilbutazona tambin se une del 90 al 95%. Se consigue una descoagulacin en un nivel que no provoque hemorragias con 2% de frmaco libre.

Si se pasa de un 2% a un 4%, se duplica la dosis. El efecto puede ser el doble del que tena antes. Puede comportar un riesgo de toxicidad grave.

El proceso de compatibilidad ms grave se encuentra en los frmacos que se unen mucho porque los mrgenes de seguridad son muy bajos y tienen ms riesgo de toxicidad.

Las uniones constantes no implican unos porcentajes. Cuando haya 100 en el organismo, habr 90 libres y 10 unidas. Los porcentajes siempre deben ser iguales porque hay un equilibrio. Si aumenta o disminuye uno, lo har el otro. Siempre se mantienen los porcentajes. Este comportamiento vara de una especie a otra y entre animales.

Las diferentes especies tienen diferentes concentraciones protenicas. La oveja tiene aproximadamente 3 g/l de albmina y 23 g/l de globulinas. El cerdo tiene 2 g/l de albmina y 3 g/l de globulinas.

Un frmaco cido en la oveja tendr ms proporcin de unido que en el cerdo. Un frmaco bsico tendr ms frmaco unido en el cerdo que en las ovejas. Los cidos grasos unidosinteraccionan y aumentan o disminuyen las protenas plasmticas. Pueden modificar las composiciones en protenas y cidos grasos.

En los animales neonatos hay muy pocas globulinas circulantes. Implica que un frmaco que se una a protenas plasmticas, si se suministra a un beb sin globulinas, debe rebajarse la dosis.

Hay momentos en la vida en que cambian las uniones con las protenas. La protena srica en gallinas ponedoras o no ponedoras tiene diferentes concentraciones.

Estas condiciones cambian por la edad, sexo, patologas, diferencias entre raza, especies e individuos...

Cuando el frmaco pasa a los tejidos, se todo esto mejor. Si un frmaco se une en el98% a las protenas plasmticas, es esperable que se distribuya poco (poco volumen de distribucin del frmaco).

VOLUMEN DE DISTRIBUCIN

Las protenas actan apresando el frmaco dentro de la sangre. El volumen de distribucin es un parmetro inventado por los farmaclogos para definir algo que no es volumen. Es un volumen aparente que indica si el frmaco se distribuye mucho o poco a poco por el organismo: no puede decir nada ms. La forma de calcularlo y la forma de darle un valor numrico, implica un concepto de volumen. Tiene una forma de calcularlo aparentemente. Se parte del frmaco en la sangre y de lo que se ha dado:

Volumen de distribucin =Cantidad (DOSIS).Concentracin plasmtica inicial

Slo se basa en la parte que ha salido de la sangre. No se sabe donde est el frmaco. Es una cuerdo para determinarlo, que indica que el frmaco ha salido de la sangre.

El volumen de distribucin es un concepto aparente. Es un parmetro que mide la capacidad del frmaco para distribuirse ms all de la sangre.

No hay sistemas de medida de los lugares donde est el frmaco. Slo se puede sacrificar el animal o aadir sustancias de contraste con radiaciones en animales de experimentacin. Se observa cuando el frmaco ha salido de la sangre.Ej: si se administran 400 mg de frmaco, al cabo de unos minutos se determina la concentracin inicial (CO). La concentracin inicial es la concentracin del frmaco que hay en sangre sin que se haya eliminado nada de frmaco. Si la CO= 10mg/ml y el 7% del peso es sangre y tiene 10 l de sangre:

Si ha salido mucho frmaco de la sangre, seguramente habr llegado a tejidos muy irrigados y circular fcilmente hacia los tejidos perifricos segn las caractersticas fsico-qumicas del frmaco.

Para evaluar el volumen de distribucin (volumen aparente) slo se puede calcular por el que hay en sangre.VD=Qx=Dosis administrada= VDACPxConcentracin inicial a t=0 Ci

Concentracin plasmtica en el tiempo x

Se debe calcular slo administrndolo por la va IV.

El volumen real es realmente donde el frmaco se puede distribuir. Slo puede ser como mximo disuelto en el agua corporal. Los individuos tienen una cantidad de agua corporal. 1 individuo con 1 frmaco slo puede ocupar como mximo el 55-70% segn la especie y edad.

Agua plasmtica45%Agua transcelular25%Agua intersticial9%Agua intracelular33%Agua inaccesible12%

Los animales gestantes tienen incrementada el agua corporal. Tambin ocurre en los animales jvenes.

El agua corporal es aproximadamente el 70 % del peso:

Agua plasmtica5 % peso (45 ml/kg).Agua intersticial 15 % peso.Agua intracelular 50 % peso.

Volumen plasmtico (ml/kg peso)Volumen total (ml/kg)

Gato4766

Bovino3957

Aves6595

Perro5194

Caballo5278

Ej:VD=Dosis administrada=400 mg= 40 lNuestro animal debe tener 6-7 l de aguaC inicial10 mg/lporque el perro pesa 10-12 Kg.mg/ml

Si el Volumen de distribucin es mucho mayor que el volumen real, el frmaco debe haber salido de la sangre porque hay un volumen de distribucin muy grande. Es un frmaco liposoluble, no queda en lasangre y, por tanto, no se une a protenas y estar no disociado.

Si tiene un VD= 4 l y un VR= 65 l, significa que el frmaco se ha distribuido poco porque se ha quedado atrapado en la sangre.

A volmenes de distribucin aparentes mucho ms grandes que al agua real, tiene un volumen de distribucinelevado, la concentracin en sangre baja y se ha distribuido mucho por los tejidos perifricos y todos los tejidos.

A volmenes de distribucin mucho ms pequeos que los volmenes de agua corporal, el frmaco queda muy atrapado en la sangre, las concentraciones son grandes en la sangre y el frmaco no tiene acceso a los tejidos perifricos. No tiene capacidad de acceder a muchos tejidos.

Ej: 100 kg de peso60 l de agua. Presenta infeccin en el odo (tejido perifrico):Frmaco A: VD= 100 lsera el elegido porque se puede garantizar que el frmaco llega al tejido perifrico.

Frmaco B: VD= 40 l.

En los tejidos bien irrigados, normalmente, los frmacos llegan todos.A volmenes pequeos frente a los reales, el frmaco sale muy poco.A volmenes idnticos que los plasmticos, el frmaco sale de la sangre pero slo en los tejidos bien irrigados.A volmenes grandes frente a los reales, el frmaco sale mucho.Volumen de distribucin aparente.El concepto de volumen de distribucin fue introducido por Domnguez (4) para establecer un parmetro matemtico que relacione la cantidad de frmaco en el cuerpo con la concentracin plasmtica. Se define habitualmente como elvolumen de lquido del cuerpo en el cual el frmaco aparentemente se disuelve.Representa un factor que debe tomarse en cuenta para estimar la cantidad de frmaco en el cuerpo a partir de la concentracin de ste en la sangre u otro compartimento de distribucin.Generalmente se supone que el frmaco se equilibra rpidamente en el cuerpo, lo cual es real para la mayora de los frmacos. Sin embargo, cada tejido individual puede contener una diferente concentracin del frmaco debido a diferente afinidad de ste por aquel tejido. Como el volumen de distribucin no tiene un significado verdaderamente fisiolgico, en trminos de espacioanatmico, se emplea el trmino de volumen de distribucin aparente. (Vd).La cantidad de frmaco en el cuerpo no se determina directamente. Lo que se hace es sacar una muestra de sangre a intervalos peridicos y se analiza la concentracin del frmaco (C). Si conocemos el Vd, podremos conocer la cantidad de frmaco en el cuerpo (Q) mediante la relacin siguiente:Q = C VdSi administramos un frmaco por va intravenosa, ste se distribuye y se equilibra con todos los tejidos. Una vez que se logra el equilibrio esta relacin no cambia, de modo que el volumen de distribucin puede obtenerse de la relacin:Vd =Q=Cantidad de frmaco en el cuerpo-------C---------Concentracin PlasmticaRespecto a aquellos frmacos con los cuales el equilibrio se alcanza en forma muy rpida, slo puede definirse un volumen de distribucin, pero si la distribucin depende del tiempo, como cuando se realiza en rganos y tejidos de difcil acceso para el frmaco, el volumen de distribucin es funcin del tiempo que tarda en obtenerse el equilibrio. Por lo general, en estos casos es posible definir dos volumenes de distribucin: uno cuando el frmaco alcanza el equilibrio con los tejidos altamente irrigados y otro para el equilibrio total.La relacin antes sealada, que da el valor del volumen de distribucin, en la prctica no puede ser aplicada a la mayora de los frmacos ya que en el organismo, considerado como un compartimento abierto, el frmaco apenas ingresa al torrente circulatorio y a los tejidos de distribucin, empieza a eliminarse. En consecuencia, la concentracin plasmtica va cambiando con el tiempo. Slo aquellas substancias que son eliminadas del plasma con mucha lentitud pueden ser tratadas de esta manera, como sucede con el Azul de Evans. Este colorante no se distribuye a otros tejidos u rganos y queda confino solamente en el volumen plasmtico, de modo que, si se conoce la cantidad de frmaco inyectado por va intravenosa y la concentracin plasmtica, al cabo de un tiempo prudencial para permitir la distribucin homognea en el torrente circulatorio, puede determinarse el volumen de distribucin de esta substancia, el cual, en este caso, es igual al volumen plasmtico. Si adems se conoce el valor del hematocrito, puede calcularse el volumen sanguneo.En la prctica, el Vd de un frmaco puede calcularse administrando una inyeccin intravenosa de ste; luego se determina la concentracin plasmtica a diferentes tiempos despus de la inyeccin y la serie de concentraciones se representa grficamente en funcin del tiempo en papel semilogartmico o bien se elabora un grfico de coordenadas cartesianas que exprese el logaritmo de la concentracin plasmtica, como se ilustra en la figura 2.1.

Figura 2.1. Grfico semilogartmico de concentracin plasmtica en funcin del tiempo.La extrapolacin de la recta obtenida hasta tiempo inicial nos proporciona la concentracin inicial (CJ. Finalmente, basta dividir la dosis administrada por el valor C0:Vd =Dosis C0Sin embargo, como lo ha hecho notar Nelson (5), el valor del volumen de distribucin determinado de esta forma, puede ser muy distinto del volumen real si, existen dos compartimentos de distribucin con volmenes diferentes y ms an si el volumen del compartimento perifrico o extravascular es grande y la velocidad para alcanzar el equilibrio es baja. El error depende de los valores relativos de los volmenes de ambos compartimentos y de las velocidades de intercambio entre ellos.El volumen de distribucin aparente tambin puede calcularse si se conocen otros parmetros farmacocinticos como la constante de velocidad de eliminacin (K) y el rea bajo la curva de concentracin plasmtica en funcin del tiempo desde tiempo cero hasta infinito (ABC).Vd =_ Dosis_-------K(ABC)Como habamos indicado antes, el volumen de distribucin aparente no tiene significado fisiolgico directo y no se refiere al volumen real de algn compartimento. Depende de muchos factores, entre otros, del flujo sanguneo en los diferentes tejidos, el coeficiente de particin lpido/agua del frmaco, de la afinidad de ste con las protenas plasmticas o las protenas tisulares, etc. Es por esto que el volumen de distribucin aparente es una constante tpica del frmaco y su accesibilidad a los compartimentos depende de las caractersticas fisicoqumicas de stos. Ya habamos visto que si el frmaco queda confinado en cierto sector del cuerpo, el volumen de distribucin es igual al volumen de ese espacio, como sucede con el Azul de Evans. En cambio, la antipirina se distribuye en toda el agua del organismo, por lo que el volumen de distribucin de este frmaco indicar la cantidad de lquido corporal, propiedad que se aprovecha para determinar la retencin de agua en el cuerpo o el estado de deshidratacin del individuo.La fijacin del frmaco a las protenas del plasma no tiene tanto efecto en el Vd como la fijacin a las .protenas tisulares, ms bien por la manera dedeterminar esta constante pues, como hemos visto, la determinacin se realiza mediante la concentracin plasmtica del principio activo, incluyendo aquel fijado en las protenas.Si el frmaco posee una constante de afinidad a las protenas tisulares mayor que la constante de afinidad por las protenas plasmticas, el Vd ser alto. Es lo que sucede por ejemplo con la digoxina que tiene un Vd de alrededor de 600 litros (6) y a la vez explica el hecho de encontrar concentraciones plasmticas bajas luego de una administracin de este frmaco, ya que es fijado, principalmente, por el tejido cardaco. Los antidepresivos tricclicos tienen una alta afinidad por los tejidos y el Vd puede llegar a ser de alrededor de 12.000 litros (7).Si el volumen de distribucin se divide por el peso corporal del individuo adulto, de estatura y peso normales, se obtiene el coeficiente de distribucin,=_ _ _Vd_ _ _---------Peso corporalEste coeficiente tiene la ventaja de que si se multiplica por el peso corporal de determinado paciente, se obtiene el volumen de distribucin del frmaco respecto a ese paciente. Es tambin til para determinar las dosis individuales para una concentracin sangunea particular ya que Dosis = Vd x C.

VIDA MEDIA DE LOS FRMACOS (T1/2).

Tambin llamada Perodo de semieliminacin Semivida.Es el tiempo necesario que necesita la concentracin plasmtica mxima o la cantidad del frmaco en el cuerpo para disminuir a al mitad. La relacin matemtica entre tiempo de vida media y constante de eliminacin de un frmaco es:El tiempo de vida media vara de un individuo a otro, y depende de:1. Frmacos que no se metabolizan: son excretados en forma inalterada, la T1/2 depende del funcionalismo renal.1. Frmacos que se metabolizan (biotransforman), depende de la velocidad de metabolizacin del frmaco.En el caso de frmacos con modelo de distribucin monocompartimental, la T1/2 es simple de calcular, y es fcil tomar decisiones en cuanto a la dosificacin del frmaco. Pero debemos recordar que las concentraciones de frmaco en el plasma siguen un patrn de distribucin multicompartimental., lo que hace posible calcular dos o ms trminos para la vida media, en estos modelos el intercambio entre los distintos tejidos, rganos o fluidos es ms lento y/o sigue distintas velocidades; en la propia sangre se pueden distinguir dos compartimientos:0. El de las protenas plasmticas.0. Otro formado por el agua.Las protenas plasmticas son capaces de fijar ciertos frmacos, que se irn liberando lentamente posteriormente (acta como un verdadero reservorio). En algunos casos podemos distinguir un tercer compartimiento que est formado por las clulas circulantes (Ej: aspirina).En el caso de los modelos multicompartimentales, se puede decir que hay tantas k el como T1/2, dependiendo del compartimiento que consideremos.La importancia de la vida media puede definirse en trminos de la fraccin de depuracin y el Vd que se relaciona con cada vida media, y de si las concentraciones plasmticas o las cantidades del medicamento en el cuerpo se relacionan mejor con los ndices o medidas de respuesta.La vida media es un parmetro derivado que cambia en funcin de la depuracin y del Vd.La depuracin es la medida de la capacidad que tiene el organismo para eliminar el frmaco. Sin embargo, los rganos de eliminacin slo captan y expulsan de la sangre o del plasma sustancias con las que entran en contacto directo. Al disminuir la capacidad de depuracin por algn proceso patolgico, cabra de esperar que aumentara la T1/2 del frmaco en el organismo. No obstante, esta relacin recproca es exacta slo cuando la enfermedad no modifica el Vd, si el Vd es afectado vara la T1/2.De igual modo, los cambios en la unin del frmaco a protenas puede alterar su depuracin y tambin su Vd, y ocasionar cambios impredecibles en la T1/2, en funcin de la enfermedad; as, una patologa que modifique la unin del frmaco a las protenas plasmticas y tisulares, no produce un cambio en el Vd, pero la depuracin total aumenta porque existen mayores concentraciones del frmaco libre.La vida media seala adecuadamente el tiempo necesario para llegar a un estado de equilibrio dinmico despus de iniciar el rgimen de dosificacin (Ej: 4 T1/2 son necesarias para llegar aproximadamente al 94% de un nuevo estado de equilibrio), as como el tiempo necesario para que el frmaco sea eliminado del cuerpo; adems, es una manera de calcular el intervalo adecuado entre una dosis y otra.Equilibrio Dinmico:se alcanzar una concentracin de equilibrio dinmico si el frmaco se administra a ritmo constante. En este punto, la eliminacin (producto de la depuracin y la concentracin) igualar al ndice de actividad o disponibilidad del frmaco. El concepto anterior tambin es vlido con las dosis intermitentes. Durante cada intervalo entre una y otra dosis la concentracin del frmaco aumenta y disminuye. En el estado de equilibrio dinmico, todo el ciclo se repite en forma idntica en cada intervalo.Hay distintostipos de vida media, que se mencionarn a continuacin:a)Vida media plasmtica:tiempo necesario para que la concentracin plasmtica mxima disminuya a la mitad. Es til para los clculos de las dems constantes cinticas. Los factores que la condicionan son:1. Fijacin (magnitud) a las protenas plasmticas.1. La velocidad de metabolizacin del frmaco.1. La velocidad y vas de eliminacin del frmaco.1. La forma en que se distribuye el frmaco fuera del plasma.b)Vida media farmacodinmica o de la eficacia:es el tiempo que se requiere para que la actividad farmacolgica de un frmaco caiga a la mitad. Se la puede prever y demostrar, pero a menudo no es posible.c)Vida media biolgica:es el tiempo durante el cual la cantidad total de un frmaco en el organismo cae a la mitad, despus de haberse equilibrado entre el plasma y los otros tejidos. Se la obtiene mediante radioistopos. Suele ser similar a la T1/2 plasmtica. Esto acontece en funcin de los siguientes factores:1. Vd.1. Liposolubilidad.1. Acumulacin.1. Redistribucin.1. Velocidad de excrecin.d)Vida media tisular:es el tiempo requerido para que la concentracin mxima alcanzada en un tejido caiga a la mitad.e)Vida media de los metabolitos activos:hace referencia a stos en comparacin con la droga madre. Tiene importancia en la administracin de prodrogas, y en aquellos donde persisten sus efectos por sus metabolitos activos mucho tiempo despus de que el frmaco original ha desaparecido por metabolizacin (biotransformacin en metabolitos activos).f)Vida media metablica:indica el tiempo necesario para inactivar el 50% de la tasa metabolizable de la droga.g)Vida media de eliminacin o hemicrisis:indica el momento que en un grfico combinado de absorcin y de eliminacin, la curva de absorcin corta a la de la disminucin progresiva de concentracin del frmaco. Esta curva implica una velocidad inicial de eliminacin (la protorrea). La vida media de eliminacin vara de un individuo a otro.Para frmacos que se excretan inalterados, la T1/2 de eliminacin depende de la funcin renal. Muchos de los frmacos son metabolizados en el organismo y sus T1/2 reflejan su velocidad de biotransformacin.h)Vida media de acumulacin:es el tiempo en que un frmaco persiste en el organismo, dependiendo de su retencin en los reservorios. Tiene importancia en el caso de la anestesia general, para lo cual se debe saturar los reservorios en primer lugar, para poder alcanzar recin una concentracin til. Una segunda dosis, para mantener la accin del frmaco, debe ser inferior a la primera dosis, ya que hay reservorios saturados previamente.i)Vida media de las reacciones adversas:es el tiempo medio que subsiste una reaccin txica o un efecto colateral indeseable. Es de gran importancia para la conducta mdica.j)Vida media isotpica:es la que tienen los istopos radiactivos que se emplean en medicina para el farmacodiagnstico, cada radioistopo tiene un ndice de desintegracin propio que es su semiperodo (T1/2): que es el tiempo necesario para que pierda la mitad de su radiactividad inicial.k)Vida media de los preparados (tiempo de vencimiento):es el tiempo til del preparado en funcin de las caractersticas que se le han asignado. Para los modelos de distribucin monocompartimental es necesario conocer la concentracin plasmtica o concentracin en el tiempo 0 del frmaco.Para los modelos de distribucin bi- o multicompartimental, la concentracin plasmtica de la droga se calcula mediante la medida de superficie que se encuentra debajo de la curva en un grfico logartmico de la concentracin en funcin del tiempo, esta magnitud se denominaAREA BAJO LA CURVA (ABC AUC).

AREA BAJO LA CURVA (AUC).

1. Es la concentracin plasmtica de un frmaco para modelos de distribucin bi- o multicompartimental. Se calcula mediante la medida de la superficie que se encuentra debajo de la curva en un grfico logartmico de la [fco] en base al tiempo.

Se la estudia por sucesivas extracciones de muestras sanguneas realizadas a intervalos de tiempos fijos, donde evaluamos las variaciones de la concentracin del frmaco.

1. rea bajo la curva de concentraciones plasmticas (ABC, AUC en ingls), parmetro farmacocintico que refleja la cantidad total de frmaco que alcanza la circulacin sistmica. Constituye la medida ms importante de la biodisponibilidad y relaciona las variaciones de la concentracin plasmtica de un frmaco en funcin del tiempo. Expresa muy bien la cintica de absorcin y cuantitativamente engloba los trminos de velocidad de absorcin y cantidad de frmaco que llega a la sangre.Clculo del rea bajo la curva(ABC)La ecuacin de Wagner y Nelson est basada en el clculo de las reas bajo la curva de absorcin, es decir, aquella rea delimitada por el grfico obtenida al representar la concentracin plasmtica en funcin del tiempo. En los estudios de biodisponibilidad es importante determinar exactamente estas reas ya que, en virtud de la ley de Dost,(19)"la relacin del rea bajo la curva deconcentracin sangunea en funcin del tiempo, luego de una administracin oral, y la que se obtiene despus de una inyeccin intravenosa de la misma dosis del frmaco es una medida de la absorcin del frmaco administrado".Para la determinacin del rea bajo la curva pueden utilizarse varios mtodos:i)Los niveles sanguneos o plasmticos se representan en funcin del tiempo en papel milimtrico. Las curvas se cortan y se pesan en balanza analtica.ii)Se determina mediante un planmetro, el rea de las curvas dibujadas en papel milimtrico.iii)El mtodo de la "regla trapezoidal": la curva se divide en secciones que se aproximan a trapecios en su forma (Fig. 17) y se calcula el rea de cada una de ellas mediante la frmula siguiente:

Fig. 17. Clculo del rea bajo la curva por el mtodo de los trapecios.En el caso d la figura 17, el rea bajo la curva hasta tiemposeria:

El rea bajo la curva se expresa mediante la concentracin indicada en la ordenada multiplicada por el tiempo. En la figura 17 se ha expresado la concentracin plasmtica en mg/1 y el tiempo en horas, por lo que la dimensin del rea bajo la curva ser de mg/l X h.Para una correcta interpretacin de la cantidad absorbida, elABCdebe calcularse hasta tiempo infinito, ya que la fase de eliminacin puede representar un valor importante del rea total, especialmente en aquellos frmacos que poseen vidas medias de eliminacin muy largas. Por lo general, los experimentos se detienen a tiempos anteriores a la desaparicin total del frmaco de la sangre, por lo cual es preciso calcular el rea desde el tiempo final del experimento hasta t = oo. Para realizar el clculo hay que conocer el valor de la constante de velocidad de eliminacin del frmaco. En el caso de una inyeccin intravenosa, el rea bajo la curva se obtiene de la integracin de la ecuacin que describe la evolucin de concentracin plasmtica en funcin del tiempo:

Esto significa que el rea total bajo la curva, en una administracin intravenosa rpida, se determina dividiendo la concentracin inicial por la constante de velocidad de eliminacin. Del mismo modo, al dividir cualquier valor de concentracin plasmtica en la fase de eliminacin, tras una administracin oral, se obtiene el ABC desde ese punto hasta infinito. Por lo general, se utiliza el ltimo punto experimental de la curva,, de modo que el reaaes:

Aplicacin de la ecuacin de Wagner y NelsonLa ecuacin de Wagner y Nelson puede aplicarse a los datos sobre concentracin sangunea de un frmaco administrado por cualquier va extravascular. En el ejemplo presentado a continuacin se han tomado los valores de concentracin plasmtica de salicilatos totales despus de la administracin rectal de aspirina a conejos. Los datos tabulados conforme a la ecuaci6nde Wagner y Nelson se consignan en la Tabla 1.Tabla I

(a)Tiempo(h)(b)(g/ml)(c)(ABC)(g/ml)x h(d)K(ABC)(g/ml)

0, 254, 4970, 5620, 0534, 550

0, 508, 2672, 1580, 2028, 469

1, 09, 7056, 6510, 62310, 328

2, 010, 56816, 7881, 15712, 139

3, 09, 69326, 9192, 52012, 213

4, 08, 77836, 1553, 38412, 162

5, 07, 99144, 5394, 16912, 160

7, 06, 63559, 1655,53812, 173

En estatabla, la columna (b) representa la concentracin plasmtica medida a los tiempos indicados en (a); la columna (c) agrupa las reas bajo la curva en forma acumulativa, calculadas por el mtodo de los trapecios; y la columna (e) contiene la cantidad absorbida (b + d).De acuerdo con los valores representados en la Tabla I, se puede concluir que a las dos horas el frmaco se absorbi totalmente o, porlo menos, ya no se absorbe ms. El promedio de las 5 ltimas horas paraes de 12, 169. Sin embargo, la manera correcta de obtener el valor de la cantidad total absorbida es recurriendo al mtodo de los mnimos cuadrados de los valores asintoticos, con el cual se consigue un valor de 12, 164. Si se representan los valores logartmicos de ()versustiempo, resulta una recta como se indica en la figura 18, de cuya pendiente se obtiene el valor de la constante de velocidad de absorcin del frmaco en estudio.

El rea bajo la curva desde tiempo inicial hasta 7 h est dada por la columna (c): 59, 165g / ml X h. El rea desde 7 h hasta tiempo infinito se obtiene dividiendo 6, 635g / ml, la concentracin plasmtica a las 7 h, por la constante de velocidad de eliminacin calculada de la recta exponencial obtenida a partir de las 3 h en un grfico de logversust, cuyo valor es de 0, 0936:

De modo que el rea total bajo la curva es de 130, 051g / ml x h.

EXCRECIN (ELIMINACIN) DEL FRMACO

Los frmacos se eliminan del organismo:1. En forma inalterada (frmaco original).1. Despus de ser biotransformado, se elimina como metabolito.Los rganos de excrecin, excepto los pulmones, eliminan ms esficazmente compuestos polares, que sustancias liposolubles. As, los frmacos liposolubles no se eliminan con rapidez hasta ser metabolizados en compuestos ms polares.LosRIONESson los rganos de excrecin ms importantes para la eliminacin de frmacos y sus metabolitos. Las sustancias excretadas por heces son frmacos que no se absorbieron por va oral o sus metabolitos excretados por la bilis y que reingresaron al ciclo enteroheptico, para reabsorberse por va gastrointestinal. La excrecin por leche es importante, no tanto por la cantidad eliminada como por que los productos excretados son fuentes potenciales de efectos indeseables en el lactante. La excrecin pulmonar es importante para la eliminacin de gases y vapores anestsicos, a veces se pueden excretar otros frmacos o metabolitos.1)EXCRECIN RENAL:la excrecin de frmacos y sus metabolitos por orina comprende 3 procesos: Filtracin Glomerular (FG). Secrecin Tubular activa (STa). Resorcin Tubular pasiva (RTp).La cantidad de frmaco que llega al tbulo por filtracin depende de: Unin fraccionaria del frmaco a las protenas plasmticas. Filtracin glomerular de la sangre.De esto se ve que:1. ANIONES Y CATIONES ORGNICOS:se agregan al filtrado en el t.c.p (tbulo contorneado proximal), por medio de Sta, mediado por portadores.1. CIDOS ORGNICOS (penicilinas) Y METABOLITOS (glucuronidos):son transportados por el sistema que secreta sustancias naturales como el cido rico.1. BASES ORGNICAS (tetraetilamonio):son transportados por otro sistema que secreta colina, histamina y otras bases endgenas.Los sistemas de portador son relativamente poco selectivos y establecen competencia por el transporte de iones orgnicos con carga semejante. Ambos sistemas son bidireccionales, y cuanto al menos algunos frmacos se secretan y reabsorben de manera activa.El transporte de casi todos los iones exgenos es predominantemente secretor.En los tcp y tcd (tbulo contorneado distal), las formas no ionizadas de cidos y bases dbiles experimentan resorcin pasiva neta.El C para la difusin retrgrada es generado por la rsorcin del agua con Na+ y otros iones inorgnicos.Las clulas tubulares son menos permeables a las formas ionizadas de electrolitos dbiles, de modo que la resorcin pasiva de estas sustancias depende del pH.Si la orina tubular es ms alcalina, se excretan con mayor rapidez los CIDOS DBILES, sobretodo si estn ionizados y disminuyen la resorcin pasiva.Si la orina tubular es ms cida, disminuye la excrecin de los cidos dbiles.La alcalinizacin y la acidificacin de la orina ejerce efectos contrarios en la excrecin de bases dbiles. En el tratamiento de intoxicaciones medicamentosas, la excrecin de algunos frmacos puede acelerar a travs de la alcalinizacin o acidificacin de la orina.La alteracin del pH urinario produce un cambio en la eliminacin:1. Grado y persistencia del cambio del pH.1. Contribucin de la resorcin pasiva dependiente del pH a la eliminacin total del frmacoEl efecto alcanza su mxima expresin en el caso de cidos y bases dbiles, con cifras de pka dentro de los lmites del pH urinario (5-8). Sin embargo, la alcalinizacin de la orina produce un incremento de 4-6 tantos en la excrecin de un cido fuerte, cuando el pH urinario cambia de 6.4 a 8. La fraccin del frmaco no ionizado disminuira as de 1 a 0.04%.ElCLEARENCE DEPURACIN RENAL (Cl),es el resultados de la sumatoria del filtrado glomerular mas la secrecin tubular mas la resorcin tubular.Los frmacos que no se fijan a las protenas plasmticas, y que tienen un Cl menor que la FG (que es igual al Cl de la creatinina), sugiere que el frmaco se reabsorbe.Si el Cl renal es mayor que el FG, la eliminacin renal es la suma de FG y STa.Es factible modificar el pH urinario y usar competidores tubulares (probenecid o cimetidina), para caracterizar los procesos especficos de excrecin renal.2)EXCRECIN POR BILIS Y HECES:muchos metabolitos que se forman en hgado, son excretados en el tubo digestivo a travs de la bilis (sales biliares). Etos compuestos pueden:1. Eliminarse por heces.1. Reingresar al organismo gracias al ciclo heteroheptico (C E-H), para ser excretados finalmente por orina.Los aniones orgnicos (glucurnidos) y los cationes orgnicos, son transportados de manera activa a la bilis, a travs de sistemas portadores. Estos sistemas no son selectivos, tal que los iones con cargas similares pueden competir por el transportador.Los esteriodes y sustancias similares son llevados a la bilis por un tercer sistema portador.La eficacia del hgado, como rgano de excrecin, se ve limitad por la hidrlisis enzimtica que experimentan en el intestino los compuestos biliares excretados, al mezclarse con el jugo yeyuno-ilear; y el frmaco original liberado nuevamente se reabsorbe en el intestino. Dichos compuestos pueden someterse a un reciclaje biliar extenso, para ser excretados finalmente por los riones.La excrecin biliar puede ser una va alternativa de excrecin para frmacos polares en pacientes con insuficiencia renal.Son tres los grupos de frmacos excretados por el hgado:1- Frmacos que adquieren en bilis una concentracin inferior a la plasmtica (testosterona, corticoides, penicilinas).2- Frmacos cuyas concentraciones plasmticas y biliares son similares (cumarina, atropina, estradiol).3- Frmacos que adquieren mayor concentracin en bilis (rifamicina, hidrocortisona, tioridazina).3)EXCRECIN FECAL:es empleada por frmacos insolubles, que no se absorben por mucosa digestiva (ejercen su accin a nivel del lumen gastrointestinal solamente, no ingresan al sistema orgnico). Pueden ser frmacos administrados por va oral para que acten a nivel de la luz intestinal (sulfato de Ba, neomicina, etc.). Pueden ser metabolitos que arriban por bilis y no sufren C E-H, u otros que se excretan por saliva, mucosa gstrica y mucosa intestinal (morfnicos, quinina).4)EXCRECIN PULMONAR:se reserva para:a) Frmacos gaseosos: anestsicos voltiles u otros gases (ON), esto depende de modificaciones del sentido de las presiones parciales (Pp).b) Compuestos halogenados: como bromuros, penicilinas y expectorantes iodados, que son excretados por esta va.c) Frmacos excretados por glndulas bronquiales: como ATB, corticoides o frmacos autonmicos.5)EXCRECIN POR OTRAS VAS:a) Excrecin por sudor, saliva y lgrimas:es poco importante. Depende de la difusin de la forma no ionizada liposoluble del frmaco por las clulas de las glndulas, y del pH. Los medicamentos excretados por la saliva entran en la boca y terminan siendo deglutidos. La [fco] en saliva puede ser similar a la plasmtica.b) Excrecin por leche materna:sta es ms cida que el plasma, por lo que la [fco] alcalinos puede ser levemente mayor que en el plasma; y la de compuestos cidos es menor. Compuestos no electrolitos (etanol y urea), llegan con facilidad a la leche, donde alcanzan igual concentracin plasmtica, independientemente del Ph.c) Excrecin por cabellos y piel:es desdeable, pero tiene importancia en la medicina forense.

Bibliografa.

1. http://canalh.net/webs/sgonzalez002/Farmaco/MONOCOMPARTIMENTAL.htm1. http://glosario.sld.cu/terminos-farmacologicos/2011/04/29/area-bajo-la-curva-abc/1. http://docsetools.com/articulos-de-todos-los-temas/article_39930.html1. Joel G. Hardman, Lee E. Limbird y col. (2000). Goodman & Gilman Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica (pp 1-29). Edit. McGraw-Hill Interamericana.1. Carlos Meirovich, Hilda Montrull y col. (2000). Farmacologa Clnica (pp 1-28). Edit. Eudecor.1. www.iuphar.org/sections/teaching/docs/adme1span.ppt1. " Liposolubilidad: capacidad del sustancia de disolverse o atravesar porciones lipdicas, hidrosolubilidad: capacidad de una sustancia de disolverse en un medio acuoso.1. pH: logaritmo inverso de la concentracin de hidrogeniones o canstante de disolucin de los hidrogeniones1. & pka: constante de disociacin del frmaco, es caracterstica para cada frmaco.1. " PM: peso molecular.1