Revista Méxicocmica.info/wp-content/uploads/2018/01/REVISTA-2-2012.pdfYolanda Carcaño-Pérez,...

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CONTENIDO CONTENTS

Volumen 59, número 2, abril-junio, 2012

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Revista Alergia México Volumen 59, Núm. 2, abril-junio, 2012

ARTÍCULOS ORIGINALES

47 Evaluacióndelaeficaciadeunextractoalergénicodesoya para el diagnóstico de hipersensibilidad inmediata

Iglermys Figueroa-García, Ilonka Maria Estruch-Fajardo, Aléxis Labrada-Rosado, Marilys León-Rivero

56 Prevalencia de reactividad cutánea a un extracto alergénico de Mus musculus en pacientes con rinitis alérgica y asma

Chrystopherson Gengyny Caballero-López, Aida Inés López-García, Oswaldo Arana-Muñoz, María del Socorro Yolanda Carcaño-Pérez, Sergio Papaqui-Tapia, Erica Marisol Martínez-Villegas, Guadalupe Morales-de-León

60 Rinosinusitis y su impacto en la calidad de vida en pacientesconinmunodeficienciacomúnvariable

Elizabeth Mendieta-Flores, Leonel Gerardo Del-Rivero-Hernández, Miriam Zavala-Pérez,

Nora Hilda Segura-Méndez 65 Sensibilizaciónydesafíooralconovoalbúminaenun

modelo animal de alergia alimentaria Miguel Angel Vinuesa, Norberto David Bassan, Soledad

Chaparro, Adriel Martinez, Rocío Batle, Florencia Giaco-mozzi, Valentín Torres

ARTÍCULO DE REVISIÓN

72 Síndromes reumáticos paraneoplásicos Abraham Edgar Gracia-Ramos, Olga Lidia Vera-Lastra

CASOS CLÍNICOS

79 Alergia a látex en pacientes sometidos a procedimien-tosquirúrgicos.Seriedecasos

Freya Helena Campos-Romero, Laura Dafne Mendoza-Reyna, Nelva Lizbeth Guillen-Rocha, Nora Hilda Segura-Méndez

86 Tuberculosis diseminada en un lactante con defecto innato del eje IFNg-IL 12/IL 23

Eunice Sandoval-Ramírez, Dino Roberto Pietropaolo-Cienfuegos, Antonio Zamora-Chávez, Noé Ramírez-Alejo, Leopoldo Santos-Argumedo, Lizbeth Blancas-Galicia, Blanca Estela del-Río-Navarro

PERSPECTIVA

93 ¿ElsíndromedeDownesunainmunodeficienciapri-maria?

Luisa Berenise Gámez-González, Marco Antonio Yamazaki-Nakashimada

ORIGINAL ARTICLES

47 Evaluation of the efficacy of a SoybeanAllergenicExtract in the Diagnosis of Immediate Hypersensitivity

Iglermys Figueroa-García, Ilonka Maria Estruch-Fajardo, Aléxis Labrada-Rosado, Marilys León-Rivero

56 Prevalence of Cutaneous Reactivity to an Allergenic Extract of Mus musculus in Patients with Allergic Rhi-nitis and Asthma

Chrystopherson Gengyny Caballero-López, Aida Inés López-García, Oswaldo Arana-Muñoz, María del Socorro Yolanda Carcaño-Pérez, Sergio Papaqui-Tapia, Erica Marisol Martínez-Villegas, Guadalupe Morales-de-León

60 Rhinosinusitis and its Impact on the Quality of Life in PatientswithCommonVariableImmunodeficiency

Elizabeth Mendieta-Flores, Leonel Gerardo Del-Rivero-Hernández, Miriam Zavala-Pérez,

Nora Hilda Segura-Méndez 65 Sensitization and Oral Challenge with Ovoalbumin in

an Animal Model of Food Allergy Miguel Angel Vinuesa, Norberto David Bassan, Soledad

Chaparro, Adriel Martinez, Rocío Batle, Florencia Giaco-mozzi, Valentín Torres

REVIEW ARTICLES 72 Paraneoplastic Rheumatic Syndromes Abraham Edgar Gracia-Ramos, Olga Lidia Vera-Lastra

CASE REPORTS

79 Latex Allergy in Patients Who Underwent Surgical Treatment. Case series

Freya Helena Campos-Romero, Laura Dafne Mendoza-Reyna, Nelva Lizbeth Guillen-Rocha, Nora Hilda Segura-Méndez

86 Disseminated Tuberculosis in an Infant with IFNg-IL-12/IL 23 Axis Defect

Eunice Sandoval-Ramírez, Dino Roberto Pietropaolo-Cienfuegos, Antonio Zamora-Chávez, Noé Ramírez-Alejo, Leopoldo Santos-Argumedo, Lizbeth Blancas-Galicia, Blanca Estela del-Río-Navarro

PERSPECTIVE

93 IstheDownsyndromeaprimaryimmunodeficiency? Luisa Berenise Gámez-González, Marco Antonio Yamazaki-

Nakashimada

47Revista Alergia México Volumen 59, Núm. 2, abril-junio, 2012

RReevviissttaa

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Artículo original

Revista Alergia México 2012;59(2):47-55

Evaluacióndelaeficaciadeunextractoalergénicodesoyaparaeldiagnóstico de hipersensibilidad inmediataIglermys Figueroa-García,* Ilonka Maria Estruch-Fajardo,* Aléxis Labrada-Rosado,** Marilys León-Rivero***

RESUMEN

Antecedentes: la alergia a la soya tiende a incrementarse por ser fuente básica de alimentación en países subdesarrollados y de amplio uso industrial, lo que demanda la disponibilidad de extractos alergénicos con adecuada exactitud diagnóstica, seguros y económicos para pruebas cutáneas. Objetivo: evaluar la exactitud y seguridad diagnóstica de un extracto cubano de soja para diagnóstico por punción de alergia alimentaria. Método: estudio prospectivo y observacional efectuado en una muestra de 60 individuos; 30 con diagnóstico clínico de alergia a la soya que acudieron, de enero a julio de 2007, a la consulta externa de Alergia del Hospital CQ Hermanos Ameijeiras y 30 controles del Banco de Sangre del mismo hospital. A los dos grupos se les hicieron pruebas cutáneas por punción (prick) con extractos de cáscara y grano de soya (a concentraciones de 0.1 mg/mL y 1 mg/mL) elaborados por la Planta de Alergenos del Centro Nacional de Biopreparados de la Habana, Cuba. Resultados: en las pruebas cutáneas los extractos de grano y cáscara de soya con la mayor concentración tuvieron mayor sensibilidad (60 y 40%, respectivamente) que a menor concentración (20 y 3%). La especificidad fue de 100% para todos los extractos. La eficacia fue mayor con la concentración más alta del extracto (80 y 70%, respectivamente) que con la menor (60 y 50%). A mayor concentración los valores predictivos positivos fueron: 1.67 y 2.31%, respectivamente, y a menor concentración de 6 y 30%. El valor predictivo negativo para todos los extractos fue de 1.Conclusión: el extracto del grano de soya a la mayor concentración tiene exactitud diagnóstica y es seguro en las pruebas cutáneas de pacientes con alergia alimentaria.Palabras clave: pruebas cutáneas, alergia alimentaria, extracto alergénico, soya.

ABSTRACT

Background: Allergy to soybean has an increasing tendency due to the high consumption of soybean as a basic food resource available in poor countries, and also for being so widely used for commercial purposes. This fact demands the development of safer and cheaper allergenic extracts for skin prick tests, with better diagnostic accuracy. Objective: To evaluate the safety and diagnostic accuracy of a soybean´s extract for skin prick test to diagnose food allergy. Methods: In this observational and prospective research 60 individuals were studied, 30 of them with the clinical diagnosis of soybean´s allergy and 30 controls. Skin prick tests were performed with both, shell and soybean grain extracts (0,1mg/mL and 1mg/mL), and specificity, sensitivity and accuracy were calculated.Results: Sixty percent of all patients with soybean allergy showed a positive result to soybean grain extract. On the other hand, the patients in the control group had all negative results for both allergen extract concentrations (p <0.05). All extracts´ dilutions have 100% specificity. We observed that the soybean grain extract at 1 mg/mL was sensitive in 60%, specific in 100% and effective in 80% for soybean allergy diagnosis.Conclusions: The soybean grain extract has both safety and diagnostic accuracy for the diagnosis of food allergy to soybean at the higher concentration.Key words: skin prick test, food allergy, allergenic extract, soybean.


Figueroa-García I y col.

Las leguminosas son una fuente barata de proteínas que se cultivan prácticamente en todo el mundo y son base de alimentación en muchos países en vías de desarrollo. En parti-

cular, el cultivo y consumo de soya ha experimentado un crecimiento exponencial en los últimos años, motivado fundamentalmente por su elevada calidad nutricional.1

La creciente importancia que ha tomado el cultivo de soya en las últimas décadas ha condicionado que mayor número de individuos estén expuestos a antígenos derivados de su cáscara, haciendo que el riesgo de sensi-bilización y síntomas en personas atópicas sea mayor.2,3

La alergia alimentaría se ha incrementado en las últimas décadas, y actualmente es tan común como la respiratoria. La prevalencia de la alergia alimentaria alcanza 8% en niños y 3% en adultos en los países industrializados.4-7

La incidencia de alergia a la soya en adultos no está debidamente estudiada. Se ha observado que el número de individuos diagnosticados se incrementa continuamente, debido, sobre todo, al consumo cada vez más extendido de derivados de la soya en la elaboración de alimentos.6

Aunque la prueba de provocación a doble ciego constituya el perfil de referencia, la prueba cutánea de punción es una herramienta importante para el diagnós-tico de la alergia a alimentos, por su alta especificidad. Los extractos de alergenos de alimentos estandarizados son costosos y los no estandarizados pueden conducir a una gran variabilidad en la exactitud de las pruebas cutáneas.10-14

* Servicio de Alergología, Hospital CQ Hermanos Ameijeiras. La Habana, Cuba.

** Centro Nacional de Biopreparados. Departamento de Aler- genos, Mayabeque, Cuba.*** Policlínico docente Santa Cruz del Norte. Mayabeque, Cuba.

Correspondencia: Iglermys Figueroa García: [email protected]

Recibido: diciembre 21 2011. Aceptado: marzo 2012.Los autores declaran no tener conflicto de intereses en este artículo.

Este artículo debe citarse como: Figueroa-García I, Estruch-Fajardo IM, Labrada-Rosado A, León-Rivero M. Evaluación de la eficacia de un extracto alergénico de soya para el diagnóstico de hiper-sensibilidad inmediata. Revista Alergia México 2012;59(2):47-55.

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La necesidad de contar con extractos alergénicos eficaces, seguros y económicos es el objetivo de este trabajo para contribuir al diagnóstico de la alergia ali-mentaria a la soya.

MÉTODO

Estudio prospectivo y observacional efectuado en una muestra de 60 individuos; 30 con diagnóstico clínico de alergia a la soya que acudieron, de enero a julio de 2007, a la consulta externa de Alergia del Hospital CQ Hermanos Ameijeiras y 30 controles del Banco de San-gre del mismo hospital que acudieron a donar sangre.

Los pacientes alérgicos se asignaron al grupo A y los sanos al grupo B o control.

Se incluyeron pacientes entre 15 y 55 años de edad de uno y otro sexo y se excluyeron quienes tenían síntomas en el momento de realizar la prueba o lesiones de la piel, alteraciones psicológicas importantes, tratamiento modulador de la inmunidad seis meses previos a la in-vestigación y contraindicaciones relativas al tratamiento con epinefrina, y las pacientes embarazadas.

Descripción del proceso de producción: se realizó a partir de harina de soya para consumo humano. Me-diante la extracción se garantiza que los componentes solubles contenidos en la materia prima, incluidas las proteínas alergénicas, queden disueltos en el tampón utilizado. Este proceso debe garantizar la minimización de la degradación de las proteínas alergénicas extraídas y la contaminación microbiana, para esto el proceso se efectúa a bajas temperaturas (4-8 °C).

Se tomaron 100 g de MPA y se agregaron 2 L de tampón fosfato salino PBS (tampón fosfato 50 mM, NaCl 150 mM, pH 7.5).

Al finalizar el proceso de extracción se colectó el sobrenadante en un frasco. Enseguida se centrifugó y eliminaron los componentes insolubles, a 4000 rpm, durante 60 minutos. El sobrenadante se tomó de la centrifugación y se filtró por un sistema de filtración Sartorius por cápsulas de 0.8 µm de diámetro de poro, a presión de 2 bar. Al concluir este paso se colectó en un nuevo frasco el extracto clarificado.

En el proceso de filtración-concentración se emplea un sistema Amicon CH2, con capacidad para 2 L, con cartucho de fibra hueca de diámetro de corte 10,000 Da.


Evaluación de la eficacia de un extracto alergénico de soya para el diagnóstico de hipersensibilidad inmediata

Este proceso sirve para remover los componentes de bajo peso molecular que pueden causar reacciones irritantes o tóxicas en los pacientes y afectar la estabilidad del extracto diluido.

Primero, el producto se sometió a una concen-tración inicial hasta obtener 500 mL. Enseguida se realizó la filtración, con solución de PBS 2.5 L (pro-porción 1:5). Por último, se concentró nuevamente hasta 250 mL.

En la etapa de filtración esterilizante se alcanza la esterilidad del producto de acuerdo con las buenas prácticas de manufactura. Para ello se empleó un sis-tema de filtración Sartorius por cápsula de 0.2 µm de diámetro de poro y bajo flujo laminar, según el proce-dimiento establecido. Para esta etapa se dispone de un local donde se garantizan las condiciones asépticas. El producto estéril concentrado constituye el ingrediente farmacéutico activo. Se tomó una muestra del mismo y se le determinó el contenido de proteínas totales por el método de Lowry.

Al producto destinado a pruebas cutáneas se le agregó glicerol a una concentración final de 50%. Pri-mero, se prepara en condiciones asépticas, bajo flujo laminar, agregando solución tampón al ingrediente farmacéutico activo hasta una concentración final de 2 mg/mL. Enseguida se adiciona igual volumen de glicerol, previamente esterilizado en autoclave, hasta una concentración final de 1 mg/mL de proteínas y 50% de glicerol. Se realizó el llenado aséptico en bulbos 6R a 5 mL/bulbo.

Una parte del ingrediente farmacéutico activo se aisló y deshidrató en una liofilizadora USIFROID SMH-100 de PPP1 para conformar una referencia in-terna, necesaria para la estandarización del producto. Con ese fin se realizó una formulación aséptica con la adición al ingrediente farmacéutico activo de solución tampón salina-fosfato de sodio hasta una concentración de proteínas de 2.5 mg/mL. Se dispensaron en condi-ciones asépticas 2 mL por bulbo 6R y se liofilizaron siguiendo un método estándar empleado para otros extractos alergénicos.

El producto se sometió a la prueba de esterilidad, organoléptica y pH. Las muestras del liofilizado se so-metieron a la prueba de humedad residual mediante el método de Kart Fischer.

Estandarización del extracto° Métodos analíticos:

• Contenido de proteínas por el método de Lowry• Composición de proteínas: SDS-PAGE; IEF• Perfil alergénico: Inmunobloting IgE• Actividad alergénica: ELISA, inhibición IgE

° Validación de métodos analíticos• Selección de sueros de pacientes para métodos

basados en IgEEstandarización del lote de investigación mediante

métodos in vitro con respecto a una referencia interna.

Método de LowryLa concentración de proteínas se determinó por el mé-todo de Lowry. El ensayo se realizó en una microplaca. En cada pocillo se depositaran 100 µL de las muestras diluidas y 200 µL del reactivo (solución de tartrato de sodio y potasio al 2%, sulfato de cobre 1%, hidróxido de sodio 0.1 mol/L, carbonato de sodio 2%). Enseguida, se incubó durante 10 minutos; después se añadieron 20 µL del reactivo de Folin y se incubaron por espacio de 30 minutos a temperatura ambiente. La intensidad del color de la reacción se determinó en un lector de placas Multiskan a 620 nm. Se empleó un patrón de seroalbú-mina bovina.

SDS-PAGELa composición de proteínas se analizó mediante electroforesis, según el método de Laemmli, con un sistema tampón discontinuo, en geles de poliacrila-mida y en duodecilsulfato de sodio (SDS-PAGE). Se usó una minicámara Mighty-Small II (Sigma) y un patrón de proteínas de peso molecular entre 14 y 94 kDa (Sigma). Las muestras se aplicaron en tampón reductor (ß-mercaptoetanol) y no reductor, después de un calentamiento previo durante cinco minutos a 100 ºC. La corrida electroforética se realizó en un gel al 12.5%, a voltaje abierto y 20 mA/gel en una fuente de corriente Pharmacia LKB-EPS 500/400. Para visualizar las bandas de proteínas en el gel se utilizó tinción con azul de Comassie R-250.

Immunobloting Para la identificación de las proteínas fijadoras de IgE se empleó IgE immunoblotting. Se realizó una



electroforesis (SDS- PAGE), como fue descrito. Las proteínas se transfirieron del gel a una membrana de nitrocelulosa de 0.45 µm durante dos horas mediante un equipo de transferencia semiseca (Pharmacia). Enseguida se realizó el bloqueo de los sitios ines-pecíficos de la membrana con PBS-T - BSA 1%, durante 1 hora, a temperatura ambiente. Luego, la membrana se incubó con los sueros a una dilución de 1:10 durante toda la noche, con agitación lenta a temperatura ambiente. Se lavaron cinco veces con PBS-T 0.1%. Después del lavado se aplicó un anti-cuerpo monoclonal anti-IgE humana conjugada con fosfatasa alcalina (Sigma), a una dilución 1:250 y se incubaron durante 1 hora a 37ºC con agitación lenta y, por último, se hizo el revelado con el sustrato co-lorimétrico 5- bromo-4-cloro-3-indolil fosfato/NBT (Sigma), hasta la aparición de las bandas. La reacción se detuvo con agua destilada.

Análisis densitométricoEl análisis densitométrico de los geles de SDS-PAGE y de las membranas de Immunobloting se efectuó en un scanner SHARP-JX330, con ayuda del programa Ima-geMaster v4.0, Pharmacia. Se determinó el contenido relativo de cada banda (%) y su intensidad (altura de los picos).

Para dar cumplimiento a los objetivos propuestos se estudiaron las variables clínicas: edad, sexo, anteceden-tes personales y familiares de atopia, manifestaciones clínicas en relación con el tiempo de exposición y en la ficha clínica elaborada para este estudio se registraron, mediante la entrevista preliminar, y variables de labo-ratorio que incluyeron la prueba cutánea por punción y la IgE sérica total.

Se realizó el cálculo de la sensibilidad y de la especificidad de cada concentración y de la eficacia para identificar cuál clasificaba mejor a los pacientes examinados. Además, para la exactitud diagnóstica se calcularon los valores predictivos positivos y negativos de cada dilución.

Evaluación de la exactitud diagnósticaPara ello se determinó la sensibilidad, especificidad y eficacia.

Aspectos éticosAntes de incluirlos al estudio cada paciente otorgó el consentimiento informado por escrito. El protocolo de investigación fue aprobado por el Comité de Ética de nuestra institución.

RESULTADOS En la Tabla 1 se observa la distribución por sexo en cada grupo de individuos estudiados. En el grupo A se aprecia el predominio del sexo femenino mientras que en el grupo B predominó el masculino. Para una probabilidad de 0.0077 (p< 0.01). Existieron diferencias significativas entre ambos grupos.

Tabla 1. Distribución de los pacientes de ambos grupos según sexo

Sexo EnfermosGrupo A

Sanos Grupo B

N % N %

Femenino 17 56,7 7 23,3Masculino 13 43,3 23 76,7Total 30 100 30 100

Porcentaje con base en el total de sujetos de cada grupo (n=30)

En nuestro estudio, en ambos grupos el grupo etario predominante fue el de 36 a 45 años. Lo que estadísti-camente no aporta diferencias significativas (p> 0.05). (Tabla 2)

La observación de los resultados de las pruebas cutáneas con extracto de soya en grano y cáscara a dos concentraciones en el grupo de pacientes alérgicos a

Tabla 2. Distribución de los pacientes de ambos grupos según edad

Edad Grupo A Grupo Bn % n %

15-25 1 3,3 3 1026-35 4 13,3 8 26,736-45 17 56,7 13 43,346-55 8 26,7 6 20Total 30 100 30 100




dicha leguminosa, muestra que para una concentración de 1 mg/mL se produjo mayor positividad en la prueba cutánea que para la concentración de 0.5 mg/mL (p < 0.01), con diferencias significativas. (Tablas 3 y 4)

casos la media estuvo entre 3 y 4 mm. Con el grano de soya a 1 mg/mL se obtuvieron los valores más altos (3.9 mm) y fue menor con la cáscara de soya (3 mm). (Figura 2)

En la Tabla 6 se observan los valores de media y me-diana, que fueron superiores en el grupo de enfermos. La desviación estándar también fue mayor en los enfermos, aunque con cierta proporcionalidad con el grupo control. El valor mínimo fue superior en los enfermos, mientras que el valor máximo fue igual en ambos grupos.

Los sueros analizados reconocieron una banda de aproximadamente 21 o 22 kDa (Figuras 2 y 3) que apa-rece como una banda mayoritaria, con una frecuencia de unión en 100% de los sueros de pacientes positivos a pruebas cutáneas por punción.

DISCUSIÓN

Al analizar los resultados podemos explicar que el predominio del sexo femenino en el grupo A (pacientes

Tabla 3. Resultados de pruebas cutáneas en el grupo A (alér-gicos a soya) con extracto de soya en dos concentraciones

Resultados de pruebas cutáneas del grupo A

Grano de soya0.5 mg/mL 1 mg/mLn % n %

Positivos 5 16.7 18 60Negativos 25 83.3 12 40

* Porcentaje con base en el total de sujetos de cada grupo (n=30)

Tabla 4. Resultados de las pruebas cutáneas en el grupo A (alérgicos a la soya) con extracto de cáscara de soya en dos concentraciones

Resultados de pruebas cutáneas

Cáscara de soya0.5 mg/ml 1 mg/mln % n %

Positivos 1 3.3 13 43.3Negativos 29 96.7 13 56.7


La Figura 1 expone la diferencia de positividad entre ambos extractos a las dos concentraciones estudiadas. Se obtuvo mayor número de casos positivos para el extracto de grano de soya a 1 mg/mL en comparación con la cáscara de soya.

Se analizaron: sensibilidad, especificidad, eficacia y valores predictivos positivos y negativos de cada extracto. Se observó que el extracto de grano de soya tuvo mayor sensibilidad y eficacia.

Los valores predictivos positivos y negativos supera-ron la unidad en los dos extractos a dos concentraciones, por lo que se estiman con más de 100% de probabilidad de que un paciente con resultado positivo esté realmente enfermo. El VPP no muestra un patrón homogéneo, el comportamiento del VPN es más uniforme. (Tabla 5)

En cuanto al tamaño promedio de la pápula o habón para cada extracto y cada dilución, en cada uno de los

Figura 1. Positividad de las pruebas cutáneas en pacientes alérgicos a la soya para ambos extractos y dos concentraciones

* Porcentaje en base al total de sujetos de cada grupo (n=30)

0,0%0,5 mg/mL 1 mg/mL

10,0%

20,0% 16,6%

60,0%

43,3%

3,3%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

Soya grano

Concentración del extracto

Positividad de las Pruebas cutáneas por punción en pacientes alergicos a la soya

Soya cáscara



Figura 2. Tamaño promedio de la pápula con cada concentración de extracto de soya

Tabla 5. Datos relacionados con la exactitud diagnóstica de cada extracto en dos concentraciones

Extractos Sensibilidad(%)

Especificidad (%)

Eficacia (%)

VPP (%)

VPN (%)

Grano de soya (0.5 mg/mL) 20 100 60 6 1Grano de soya (1 mg/mL) 60 100 80 1,67 1Cáscara de soya (0.5 mg/mL) 3 100 50 30 1Cáscara de soya(1 mg/mL) 40 100 70 2,31 1

El análisis de la edad difiere de lo referido acerca de la aparición de alergia alimentaria en edades tempranas.4,5 El grupo etario predominante en nuestros pacientes se explica por ser el periodo donde predominan las enfermedades alérgicas en el adulto, y por ello mayor afluencia de pacientes a consulta. Además, en la tercera y cuarta décadas de vida aparece la mayor parte de las enfermedades inflamatorias gastrointestinales, lo que favorece la entrada de macromoléculas antigénicas y con ello la alergia alimentaria.9,10

El análisis de los resultados de las pruebas cutáneas con extracto de soya muestra que la reactividad cutánea difiere entre ambos grupos. La negatividad de las pruebas por punción en la totalidad de pacientes del grupo control tiene especificidad de 100%. La técnica de punción se considera un auxiliar fundamental en el diagnóstico de enfermedades alérgicas.15,16 Con la prueba cutánea por punción es deseable una especificidad alta ya que aumenta la probabilidad de los resultados negativos verdaderos para confirmar el diagnóstico.17-19 La principal cualidad clínica de una prueba diagnóstica es su exactitud, definida como la capacidad para clasificar de manera correcta a los individuos en subgrupos clínicamente relevantes. En su forma más simple es la capacidad para distinguir entre dos estados de salud. Numerosos estudios coinciden con similares resultados a los nuestros con una negatividad de dichas pruebas diagnósticas en los grupos control.20-28

Nuestros resultados mostraron una sensibilidad de 60% para el grano de soya y 40% para la cáscara de soya, lo que es un valor bajo, aunque debe destacarse

Tabla 6. Concentración de IgE sérica total en enfermos y controles

Grupos Media (UI/mL) DS (UI/mL) Mediana (UI/mL) Valor mínimo (UI/mL) Valor máximo (UI/mL)

Enfermos 734.9 586.1 684.5 207 2000Controles 151.9 396.6 62 5.2 2000

alérgicos a soya) se debió a que procedían de la consulta externa de alergología de adultos, donde predominan las mujeres, mientras que los sujetos sanos provenían de un banco de sangre, donde la mayoría de los donantes son varones.

Tamaño promedio de Habon

Soya grano mg/mL 0.5 Soya cáscara mg/mL 0.5

Soya cáscara mg/mL 1.5Soya grano mg/mL 1.0

0,0

0,5

1,0

3,2 3,0

3,73,9

1,5

mm 2,0

2,5

3,0

3,5

4,0



que 60% de los pacientes que refirieron alergia a la soya durante la entrevista tuvieron pruebas cutáneas positivas.

La bibliografía refiere que la sensibilidad diagnóstica de las pruebas cutáneas, sobre todo para alimentos que contienen alergenos lábiles, como las frutas, aumenta cuando se utiliza el método prick-to-prick. 20 Otros estudios han mostrado un valor diagnóstico superior en pruebas cutáneas de punción con extractos de legu-minosas.21

Los resultados nos muestran que para ambos extractos la concentración de 1 mg/mL fue más sensible que la de 0.5 mg/mL, lo que coincide con los hallazgos de otros autores.26-28 No obstante, en ninguno de los casos logró superar 60%, por lo que en sentido general no fueron lo suficientemente sensibles.

El extracto de soya a 0.5 mg/mL es altamente especí-fico y muy poco sensible. En esta dirección es en la que operan, fundamentalmente, los errores de clasificación. Al ser muy baja la sensibilidad se generan muchos fal-sos negativos (enfermos no diagnosticados) por lo que la dilución pierde muchos individuos positivos y esto dificulta la valoración de los pacientes. El análisis de todo ello arroja que el grano de soya se relaciona con la alergia alimentaria a dicha leguminosa.

Los valores predictivos positivos y negativos supe-raron la unidad de porciento en los dos extractos a dos concentraciones, por lo que se estiman con más del 100% de probabilidad de que un paciente con resultado positi-vo esté realmente enfermo. El valor predictivo positivo no tiene un patrón homogéneo, el comportamiento del valor predictivo negativo resultó más uniforme. Espe-cialmente, el extracto de cáscara de soya a 0.5 mg/mL resultó ser el menos sensible. Algunos estudios coinciden de manera general con nuestros resultados, muestran que los extractos de leguminosas para pruebas cutáneas son más específicos que sensibles.26-30

Los extractos objeto de nuestro estudio poseen una exactitud diagnóstica homóloga al resto de los productos internacionales que se comercializan para el diagnóstico de alergia alimentaria por punción cutánea.

Existe proporcionalidad entre el tamaño promedio de la pápula y los resultados anteriores, ya que el extracto de grano de soya a 1 mg/mL se comportó como el más sensible y eficaz, alcanzó el mayor tamaño promedio de pápula. No obstante, estudios similares en los que

se evalúa el tamaño de la pápula reportan dimensiones mayores a las nuestras.21

En nuestro estudio no observamos reacciones adver-sas, lo que coincide con trabajos realizados por otros autores en los que la incidencia de reacciones adversas fue muy baja.26-31

La tendencia central de los valores de IgE fue supe-rior, de manera general, en los enfermos con respecto a los sanos. La discreta proporcionalidad de la des-viación estándar entre ambos grupos y el mismo valor máximo obtenido en sanos y enfermos puede obedecer a que no se consideró el hábito de fumar y parasitosis intestinal, factores comunes en nuestro medio y que pueden incrementar la concentración de IgE.

La banda identificada por el suero de los pacientes pudiera corresponder a varios alergenos descritos en la bibliografía, entre ellos el inhibidor de tripsina (KTI 20 kDa) y una subunidad de la glicinina. KTI es una proteína monomérica de peso molecular de 20 kDa que se aísla en la fracción 2S. Existen tres variantes de esta proteína, cuyos genes se expresan diferencialmente a lo largo del ciclo vital de la planta.32,33

La glicinina tiene además la función de reserva y es la proteína mayoritaria de la fracción 11S y constituye 40% de la proteína total del grano. Está compuesta por seis subunidades con pesos mole-culares en el rango de 31 a 45 kDa y 18 a 20 kDa, respectivamente.32

El inhibidor de tripsina (21.5 Kda) aparece en la base de datos pero no tiene asignado un número, de acuerdo con los datos de prevalencia que se reportan para este alergeno (6-10% de positividad) no parece un alergeno mayor; sin embargo, la proteína Gly m 4 de 17 Kda aparece como el alergeno con mayor frecuencia de reconocimiento (71-85% de los pacien-tes positivos a la soya).33 Estudios epidemiológicos internacionales con Gly m4 aportan un porcentaje de positividad cercano a los que obtuvimos en el grupo estudiado (60%).27-29

De acuerdo con la precisión del Western Blotting (± 2 Kda) es probable que esa sea la banda que estamos aprecian-do en nuestros pacientes porque el análisis de la composición de proteínas del extracto (Figura 1) confirma la existencia de una banda a un peso molecular cercano a los 22 kDa.



CONCLUSIONES

El extracto del grano y la cáscara de soya a la concen-tración de 1 mg/mL tiene exactitud diagnóstica y es seguro en las pruebas cutáneas de pacientes con alergia alimentaria.

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Figura 1. Análisis de la composición de proteínas del extracto

Figura 2. Western Blotting IgE



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Artículo original


Prevalencia de reactividad cutánea a un extracto alergénico de Mus musculus en pacientes con rinitis alérgica y asmaChrystopherson Gengyny Caballero-López,* Aída Inés López-García,* Oswaldo Arana-Muñoz,* María del Socorro Yolanda Carcaño-Pérez,* Sergio Papaqui-Tapia,** Erica Marisol Martínez-Villegas,* Guadalupe Morales-de-León*

RESUMEN

Antecedentes: se reporta que la prevalencia mundial de sensibilización al antígeno de Mus musculus (ratón) es alta en pacientes con enfermedades respiratorias alérgicas. Objetivo: determinar la prevalencia de reactividad cutánea al antígeno de Mus musculus en pacientes con alergia respiratoria del servicio de Alergia e Inmunología Clínica del Hospital Universitario de Puebla. Método: estudio transversal, observacional, prolectivo y descriptivo efectuado en pacientes de uno y otro sexo, de 2 a 58 años de edad, que acudieron a su primera cita con un cuadro clínico sugerente de asma, rinitis alérgica o ambas. A cada paciente se le realizó historia clínica y prueba epicutánea con antígeno de Mus musculus. Los datos se analizaron con el programa PASW-Statistics 18. Resultados: se incluyeron 110 pacientes, 50% (n=55) de ellos de sexo femenino. La edad promedio fue de 24.1 años (DE 16.2). El 92.7% (n=102) procedían de la zona urbana y 7.3% (n=8) de la rural. La prevalencia global de reactividad cutánea al antígeno del epitelio de Mus musculus fue de 1.8% (n=2). La correspondiente a pacientes con rinitis alérgica fue de 2.4% y los subgrupos restantes se encontraron sin reactividad. Uno de esos pacientes trabajaba con animales de laboratorio incluido Mus musculus, lo que representó 33% de los pacientes con reactividad cutánea positiva. Conclusión: los resultados sustentan la pertinencia de implantar pruebas cutáneas con antígeno de Mus musculus sólo en pacientes con alergia respiratoria y antecedentes de exposición recurrente al mismo.Palabras clave: alergia respiratoria, Mus musculus, prevalencia, reactividad cutánea, antígeno.

ABSTRACT

Background: A high prevalence of sensitization to antigen Mus musculus (mouse) in patients with allergic respiratory diseases has been reported worldwide.Objective: To determine the prevalence of skin reactivity to the Mus musculus antigen in patients with asthma and allergic rhinitis in the Department of Allergy and Clinical Immunology, Hospital Universitario de Puebla. Methods: We conducted a cross-sectional, observational, prospective and descriptive study in patients of both genders, from 2 to 58 years old. All patients were attending the hospital for the first time, in a period of 6 months with the diagnoses of asthma, allergic rhinitis, or both. Each patient underwent skin prick test with epithelial antigen Mus musculus. Data were analyzed with SPSS-Statistics software, version 18.Results: We included 110 patients, 50% were women, mean age was 24.1 years (SD 16.2); 92.7% were from urban areas and the rest from rural areas. The overall prevalence of skin reactivity to the antigen tested was 1.8%; corresponding to patients with allergic rhinitis 2.4% and the remaining subgroups showed no reactivity. One of the three patients with positive skin tests worked in an animal laboratory, exposed to Mus musculus.Conclusion: We found a low prevalence of positive skin tests with mouse antigen. However, in patients with respiratory allergy symptoms and a strong exposure to mice or rodents we suggest to perform skin tests with mice allergen extracts.Key words: respiratory allergies, Mus musculus, prevalence, skin reactivity, antigen.


Reactividad cutánea a Mus musculus en pacientes con rinitis alérgica y asma

* Servicio de Alergia e Inmunología Clínica.** Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Puebla, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, Puebla, México.

Correspondencia: Dr. Chrystopherson Gengyny Caballero-López. Calle 25 Poniente y 13 Sur. Puebla 72410 Pue. Correo electró-nico: [email protected]: 10 de noviembre 2011. Aceptado: 20 de febrero 2012.Los autores declaran no tener conflicto de intereses en este artículo

Este artículo debe citarse como: Caballero-López ChG, López-García AI, Arana-Muñoz O, Carcaño-Pérez MSY, Papaqui-Tapia S, Martínez-Villegas EM, Morales-de-León G. Prevalencia de reactividad cutánea a un extracto alergénico de Mus musculus en pacientes con rinitis alérgica y asma. Revista Alergia México 2012;59(2):56-59.


En el medio ambiente existen numerosos alergenos que desencadenan reacciones de hipersensibilidad inmediata como en el asma y en la rinitis alérgica, los cuales son

sustancias procedentes de plantas, animales, insectos, hongos o moléculas de bajo peso molecular, pudiendo ser de origen intradomiciliario o extradomiciliario.1-4

Desde que se reconoció que las enfermedades alér-gicas mediadas por IgE son causadas por la exposición a los alergenos, ha sido práctica común establecer la presencia o ausencia de sensibilización al volver a ex-poner a la persona al alergeno. Las pruebas cutáneas han representado la principal herramienta de investigación en alergia desde su introducción en 1865 por Blackley.5,6

La alergia a los animales de laboratorio es una en-fermedad ocupacional importante que afecta de 15 a 27% de los trabajadores involucrados. Inicialmente, la sensibilización a alérgenos de Mus musculus se demostró sobre todo en laboratorios por lo que gran parte de nues-tro conocimiento de la sensibilidad a estos alergenos ha surgido de los estudios realizados en el ambiente laboral, sin embargo, el papel de la exposición a este antígeno en ambientes residenciales se ha convertido recientemente en un problema relevante, varios informes realizados en niños con asma que residen en la ciudad, demostraron que la sensibilización a este alérgeno se asocia a mor-bilidad fuera del entorno laboral.7-9

Existe cada vez más evidencia que la exposición al alergeno de Mus musculus puede desempeñar un papel importante en la morbilidad del asma dentro de la ciudad.10-14 Además existen hasta el momento varios estudios que han asociado la exposición a este antígeno en las casas y la sensibilidad por prueba cutánea al Mus musculus.15-17 En Estados Unidos se realizó el primer estudio para examinar la exposición a este alergeno en ambientes residenciales, éste fue detectable en un porcentaje extraordinariamente alto de los hogares (74-100%).12 Estimaciones previas de sensibilización al antígeno de epitelio de Mus musculus por medio de la reactividad cutánea en niños con asma procedentes de zonas urbanas han reportado hasta 28%.18 La encuesta nacional del plomo y alergenos en viviendas fue el pri-mer estudio poblacional para estimar los niveles de este antígeno y examinar la exposición al alergeno del Mus musculus en relación al asma en una muestra representa-tiva a nivel nacional de los hogares de Estados Unidos.19

Por lo anterior, el objetivo del estudio es determinar la prevalencia de reactividad cutánea al antígeno de Mus musculus en pacientes con alergia respiratoria en el servicio de Alergia e Inmunología Clínica del Hospital Universitario de Puebla.

MÉTODO

Estudio transversal, observacional, prolectivo y descrip-tivo, efectuado en pacientes de uno y otro sexo, de entre 2 y 58 años de edad, que acudieron por primera vez al servicio de Alergia e Inmunología Clínica del Hospital Universitario de Puebla, México con un cuadro clínico de alergia respiratoria (asma, rinitis alérgica o ambas), durante el periodo de septiembre de 2010 a febrero de 2011. Se excluyó a los pacientes con comorbilidades que modificaran la reactividad cutánea (eccema y lesiones en el área, insuficiencia renal crónica, pacientes en he-modiálisis, cáncer, neuropatías periféricas, diabéticos) o representaran un riesgo para el paciente (embarazo). Por esto se incluyeron 15 preescolares (2 a 5 años de edad), 23 escolares (6 a 11 años), 12 adolescentes (12 a 17 años), 20 adultos jóvenes (18 a 29 años) y 40 adul-tos maduros (30 a 58 años). A todo sujeto incluido se le realizó la historia clínica alergológica y una prueba cutánea mediante la técnica de punción (prick) con


Caballero-López CG y col.

extracto alergénico de epitelio de Mus musculus (p/v 1:10) del laboratorio Allergomex®. Para su lectura se aplicaron los criterios europeos (la pápula resultante de la punción debía ser, por lo menos, 3 mm superior al diámetro mayor de la pápula del control negativo).20 El tamaño de la muestra fue de tipo determinístico, es-tablecido por el número de sujetos que cumplieron los criterios de inclusión. Los datos se analizaron con el pro-grama PASW-Statistics 18, se estimaron las estadísticas descriptivas pertinentes. El protocolo de investigación fue aprobado por los Comités de Investigación y Ética del Hospital Universitario de Puebla con el posterior consentimiento informado de los sujetos de estudio, sus familiares o tutores.

RESULTADOS

Se incluyeron 110 pacientes, 50% (n=55) de sexo fe-menino; la edad promedio fue de 24.1 años (DE 16.2). El 92.7% (n=102) provenía de la zona urbana y 7.3% (n=8) de la rural. De los pacientes estudiados 2.7% (n=3) tenía asma, 73.6% (n=81) rinitis alérgica y 23.6% (n=26) ambos diagnósticos.

La prevalencia de reactividad cutánea positiva para epitelio de Mus musculus fue de 1.8% (n=2). Respecto al subgrupo de rinitis alérgica fue de 2.4% y para pacientes con asma más rinitis alérgica fue de cero. Uno de estos pacientes trabajaba con animales de laboratorio, incluido Mus musculus, lo que representó 33% de los pacientes con reactividad cutánea positiva. Todos estos pacientes se encontraban en el grupo de adultos maduros.

DISCUSIÓN

Este es el primer reporte mexicano que estima la preva-lencia de reactividad cutánea inmediata al alergeno del epitelio de Mus musculus en pacientes con enfermedades alérgicas respiratorias.

Debido a que en otros países la conformación de los paneles de extractos alergénicos incluye a Mus musculus por ser muy frecuente en esos ámbitos,10,11,15 se realizó este estudio. Nuestros resultados contrastan con los reportes previos porque, en efecto, la baja prevalencia restringe su uso a grupos de pacientes que, por diversas razones, tienen alta exposición a estos alergenos.

Los alergenos de Mus musculus proceden, principal-mente, de orina de ratones macho. El alergeno mayor se identificó como Mus m1. Esta pre-albúmina es un miembro de la familia de proteínas de unión lipocalina que se encuentra no sólo en la orina, sino también en el epitelio de ratón. Otro alergeno significativo es Mus m2, que es una albúmina del suero que también se encuentra en el pelo y epitelios. Los antígenos de este roedor se encuentran libres en el aire y son transporta-dos en partículas de diámetros aerodinámicos variables (0.4-10 µm), que son fácilmente introducidos en las vías respiratorias inferiores, y pueden permanecer en el aire por más de 60 minutos, cuando el reservorio se altera.7

Está demostrada la alta prevalencia de ácaros (Der-matophagoides pteronysinnus y Dermatophagoides farinae) y cucarachas (Periplaneta americana y Blatella germanica) como antígenos intradomiciliarios relacio-nados con rinitis alérgica y asma. Hace poco se reportó una elevada prevalencia del antígeno de Mus musculus en pacientes con alergia respiratoria.16,18

El diseño del panel de alergenos para la realización de pruebas epicutáneas es motivo de vigilancia regular con pertinencia en la frecuencia con la que los pacientes so-metidos a los mismos presentan reactividad. Esto permite la detección oportuna de la reactividad antigénica que se aplicará posteriormente como inmunoterapia específica.

A diferencia de los estudios reportados en otros países en donde se demuestra que la prevalencia de reactividad cutánea al epitelio de Mus musculus es alta en la población general y en pacientes asmáticos. En la investigación aquí reportada se observó una prevalencia baja, sólo en pacientes con rinitis, quizá debido a las características de la población estudiada y a la metodología utilizada, porque no aplicamos orina como extracto alergénico a estudiar sino el epitelio del ratón, además de que el extracto alergénico utilizado no está estandarizado, a diferencia de los extractos estandarizados de orina y epitelio usados en Estados Unidos.10,11,18,19

CONCLUSIONES

Los resultados aquí expuestos sustentan la pertinencia de implantar pruebas cutáneas con antígeno de Mus


Reactividad cutánea a Mus musculus en pacientes con rinitis alérgica y asma

musculus sólo en los pacientes con alergia respiratoria y antecedentes de exposición recurrente a estos roedores.

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Artículo original


Rinosinusitis y su impacto en la calidad de vida de pacientes con inmunodeficienciacomúnvariableElizabeth Mendieta-Flores,* Leonel Gerardo del Rivero Hernández,* Miriam Zavala Pérez,** Nora Hilda Segura-Méndez*

RESUMEN

Antecedentes: la inmunodeficiencia común variable se caracteriza por una falla en la producción de anticuerpos IgG, IgM e IgA frente a infecciones respiratorias y gastrointestinales; con frecuencia están involucrados microorganismos encapsulados. En este grupo de pacientes la rinosinusitis causa morbilidad y deterioro en la calidad de vida. Esta revisión presenta la frecuencia de rinosinusitis, su localización por tomografía computada multidetector y los puntajes del índice de discapacidad para rinosinusitis. Objetivo: estudiar la frecuencia de rinosinusitis y su repercusión en la calidad de vida de pacientes con inmunodeficiencia común variable. Material y método: estudio transversal, descriptivo, observacional al que se incluyeron 14 pacientes con inmunodeficiencia común variable de acuerdo con los criterios diagnósticos de la Sociedad Europea y el Grupo Panamericano de Inmunodeficiencias. A todos los pacientes se les hizo tomografía computada multidetector de senos paranasales en cortes axial, coronal y sagital. Los pacientes diagnosticados con rinosinusitis contestaron el cuestionario del índice de discapacidad para rinosinusitis.Resultados: del total de pacientes, 10 fueron mujeres, la edad promedio fue de 34 años (±11); ocho pacientes (57%) padecían rinosinusitis; en 75% había evolución crónica y en 25% era crónica con agudizaciones. Cinco pacientes asintomáticos tuvieron datos de rinosinusitis en la tomografía computada multidetector, en tres de ellos con afectación maxilar bilateral. Los senos pa-ranasales más afectados fueron los maxilares, seguidos de los etmoidales. Los puntajes altos del índice de discapacidad para rinosinusitis no son directamente proporcionales al número de senos paranasales afectados. El dominio de calidad de vida con mayor deterioro fue el físico, seguido del funcional. Conclusiones: un poco más de la mitad de nuestro grupo de pacientes con inmunodeficiencia común variable tenía rinosinusi-tis, corroborada con tomografía computada multidetector. La mayoría de los casos era de evolución crónica. La asociación de inmunodeficiencia común variable y rinosinusitis tiene un impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes.Palabras clave: inmunodeficiencia común variable, rinosinusitis, Rhinosinusitis Disability Index, calidad de vida.

ABSTRACT

Background: Common variable immunodeficiency (CVID) is characterized by a derangement in IgG, IgM and IgA antibody production in respiratory and gastrointestinal infections, caused mainly by encapsulated bacteria. Rhinosinusitis is related to both morbidity and quality of life impairment in patients with CVID. In this article we describe the prevalence of rhinosinusitis, its localization by CT scan and the perception of disability determined by the Rhinosinusitis Disability Index (RSDI) score in a group of CVID patients.Objective: To show the frequency of rhinosinusitis and its impact on quality of life in patients with CVID.Material and methods: We included 14 CVID patients. Rhinosinusitis was diagnosed according to the criteria of the European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps (EP3OS 2007). Patients answered the RSDI questionnaire. An axial, coronal and saggital slices of a CT scan of the paranasal sinuses were performed to all patients.Results: In our patients’ sample, ten of them were women. Average age was 34 years (+/-11). Eight patients (57%) had rhino-sinusitis at sampling moment, 6 of them (75%) had a chronic evolution and 2 (25%) had chronic rhinosinusitis with periods of acuteness. Maxillar sinuses were the most affected, followed by the ethmoidal sinuses. Five patients were asymptomatic but had CT scan images compatible with rhinosinusitis. The most impaired RSDI domains were the physical and the functional ones.Conclusions: A Little over half of our group of patients with CVID presented rhinosinusitis, which was corroborated by MDCT. The majority of cases had a chronic evolution. The association between CVID and rhinosinusitis has a negative impact on the quality of life of patients.Key words: Common variable immunodeficiency, rhinosinusitis, Rhinosinusitis Disability Index , quality of life.


Rinosinusitis y calidad de vida en inmunodeficiencia común variable

* Servicio de Alergia e Inmunología Clínica.** Servicio de Tomografía. Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Especiali- dades Dr. Bernardo Sepúlveda Gutiérrez, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, México, DF.

Correspondencia: Dra. Elizabeth Mendieta-Flores. Arena volcá-nica manzana 8 lote 1. Nuevo Renacimiento de Axalco, México 14408 DF. Correo electrónico: [email protected]ón de conflicto de intereses: los autores declaran no tener conflicto de intereses en este artículo.Recibido: 21 de diciembre 2011. Aceptado: 20 de febrero 2012.

Este artículo debe citarse como: Mendieta-Flores E, Del Ri-vero Hernández LG, Zavala-Pérez M, Segura-Méndez NH. Rinosinusitis y su impacto en la calidad de vida en pacientes con inmunodeficiencia común variable. Revista Alergia México 2012;59(2):60-64.


L a inmunodeficiencia común variable es un síndrome con alteración para producir inmu-noglobulinas de clases IgG, IgM e IgA frente a infecciones respiratorias, gastrointestinales

o ambas, esto suele resultar en infecciones bacterianas recurrentes de las vías aéreas, como: otitis media, sinusi-tis, bronquitis y neumonía, etc. Es la inmunodeficiencia primaria más frecuente, con prevalencia en Europa y Estados Unidos de 1:25,000 a 1:66,000. Los reportes en América Latina muestran una frecuencia de 1 en 50,000. En México no existen datos epidemiológicos de la pre-valencia de la inmunodeficiencia común variable, debido a la falta de diagnóstico y al subregistro de los casos. En la serie publicada por García y sus colaboradores, en el Instituto Nacional de Pediatría de México, de 171 pacientes con inmunodeficiencia primaria, 15 (8.7%) eran casos de inmunodeficiencia común variable.1,2

La Sociedad Europea y el grupo Panamericano de Inmunodeficiencias publicaron, en 1999, los criterios diagnósticos para el diagnóstico de inmunodeficiencia común variable. Tabla 1

La frecuencia de infecciones de las vías respiratorias superiores en pacientes con inmunodeficiencia común variable se ha documentado en varios estudios, con reportes de hasta 75% de infecciones sino-pulmonares, que difiere del 2 al 16% de la población general. El estudio retrospectivo de Chee y sus colaboradores reportó una incidencia inesperadamente elevada de

rinosinusitis en pacientes con disminución de IgG, IgA e IgM, 18, 17 y 5%, respectivamente; 10% de los casos con sinusitis resistente cursaban con inmunodeficiencia común variable.³

En otro estudio con 16 pacientes con inmunodeficien-cia común variable se encontraron datos radiológicos compatibles con sinusitis asintomática en nueve casos. Los hallazgos radiológicos permanecieron sin cambios durante seis meses en dos tercios de los pacientes.4 En un grupo de 252 pacientes, 63% tenían sinusitis.5

Según el Consenso EP3OS 2007 la rinosinusitis es una enfermedad inflamatoria que afecta a la mucosa de uno o más senos paranasales. Para establecer el diag-nóstico de rinosinusitis deben cumplirse los criterios mencionados en la Tabla 2.

Tabla 1. Criterios diagnósticos de inmunodeficiencia común variable

1. Edad mínima de cuatro años, debido a la necesidad de excluir a los niños con otros defectos inmunitarios.

2. Concentraciones séricas de IgG <4.5g/L para adultos o menos de dos desviaciones estándar para edad, con concentraciones de IgA e IgM bajas, normales o en el límite.

3. Alteración en la producción de títulos de anticuerpos posterior a vacunas de antígenos polisacáridos como neumocócica pre y posinmunización e isohemagluti-ninas séricas.

4. Exclusión de otras causas de falla en la producción de anticuerpos.

Tabla 2. Definición y criterios diagnósticos de rinosinusitis según el Consenso Europeo de Rinosinusitis y Pólipos Nasales 2007 (EP3OS 2007)

El diagnóstico se establece con el hallazgo de los siguientes signos o síntomas de los que debe coexistir, al menos, un síntoma de los siguientes:

1. Bloqueo, obstrucción, congestión nasal 2. Secreción nasal (rinorrea anterior o posterior)

Más cualquiera de los siguientes :

a. Dolor, sensación de plenitud facial. b. Pérdida total o parcial del sentido del olfato.c. Signos endoscópicos de: pólipos nasales o secreción

mucopurulenta, principalmente en el meato medio o edema o cambios en la tomografía computada (cam-bios en la mucosa del complejo osteomeatal o de los senos paranasales)


Mendieta-Flores E y col.

De acuerdo con el tiempo de duración, la rinosinusitis aguda es la que tiene manifestaciones clínicas menores a 12 semanas y desaparición completa de los síntomas. La forma crónica tiene duración mayor a 12 semanas, sin desaparición completa de los síntomas, y puede cursar con agudizaciones intercurrentes.6

En 1997 Senior y Benninger diseñaron el índice de discapacidad para rinosinusitis (RSDI), por sus siglas en inglés The Rhinosinusitis Disability Index (RSDI). Se trata de un cuestionario de 30 reactivos para pacientes con enfermedad nasal o de senos paranasales. Cada reactivo se mide en una escala de cinco puntos, desde “nunca” (puntuación = 0), hasta “siempre” (puntuación = 4). El puntaje total posible va de 0 a 120. Las pun-tuaciones más altas reflejan peor calidad de vida. Tiene tres dominios: escala física (11 reactivos), funcional (9 reactivos) y emocional (10 reactivos). Su fiabilidad y validez se ha demostrado en pacientes con diversas alteraciones en la nariz.7

El estudio de imagen considerado patrón de referencia para el diagnóstico de rinosinusitis es la tomografía computarizada multidetector de alta resolución, con reconstrucciones multiplanares (axial, coronal y sagital). Este estudio proporciona imágenes de la anatomía de los senos paranasales, mucosa, tabique nasal, cornetes y complejo osteomeatal. Los hallazgos tomográficos como opacidad parcial o total de concentraciones líquido-aire, alteraciones en las paredes óseas, de quistes y mucoceles varían según el tiempo de evolución.8

En general, el tratamiento de las enfermedades infec-ciosas en pacientes con inmunodeficiencias primarias es igual a la población general. Algunos autores han adoptado enfoques terapéuticos combinados, como los utilizados en personas sin alteración de los anticuerpos, y que consisten en la indicación de un tratamiento triple: antibióticos sistémicos, esteroides intranasales y lavados nasales con solución salina. La duración del tratamiento debe considerarse según el agente causal. El tratamiento específico y profiláctico con inmunoglobulina intraveno-sa en pacientes con inmunodeficiencia humoral ha sido por demás descrito en la bibliografía mundial; la dosis puede ir de 0.4 a 0.6 g por kilogramo titulando la dosis y el intervalo entre infusiones para conseguir una con-centración de IgG por lo menos superior a 500 mg/dL. El mantenimiento de una concentración mínima mayor a

500 mg/dL se ha asociado con reducción en el número de infecciones, días de antibióticos y de ingresos al hospital. El tratamiento con inmunoglobulina, administrado por vía intravenosa o subcutánea, es igualmente eficaz en la reducción de las infecciones.9,10,11

MATERIAL Y MÉTODO

Estudio transversal, descriptivo y observacional efec-tuado en 14 pacientes con inmunodeficiencia común variable, según los criterios diagnósticos de la Sociedad Europea y el Grupo Panamericano de Inmunodeficien-cias. El protocolo de estudio fue aprobado por el comité local de investigación y todos los pacientes aceptaron participar luego de leer y firmar una carta de consenti-miento informado. En cada consulta se evaluaron, por medio de un cuestionario, los síntomas relacionados con rinosinusitis, posteriormente se buscaron los signos clínicos durante la exploración física. A cada paciente se le aplicó el índice de discapacidad para rinosinusitis. A todos los pacientes se les realizó tomografía computada multidetector de alta resolución de senos paranasales en cortes axial, coronal y sagital. Todas las imágenes las evaluó un médico radiólogo.

RESULTADOS

Del total de pacientes, 10 fueron mujeres y 4 hombres, la edad promedio fue de 34 años (±11), en 57% de los pacientes se encontraron datos compatibles con rinosi-nusitis por síntomas o estudio tomográfico. El 75% de los pacientes en quienes se estableció el diagnóstico de rinosinusitis tenían una evolución crónica y 25% cró-nica con agudización. En los reportes de la tomografía computada multidetector de alta resolución los senos paranasales más afectados fueron los maxilares, segui-dos de los etmoidales; en el cuestionario aplicado del índice de discapacidad para rinosinusitis en la escala física se encontraron los puntajes más altos, seguidos de la escala funcional. Tabla 3

DISCUSIÓN

El diagnóstico de rinosinusitis se realizó en más de la mitad de los pacientes con inmunodeficiencia común


Rinosinusitis y calidad de vida en inmunodeficiencia común variable

variable; este porcentaje es similar a las publicaciones de otros países.5 Los síntomas referidos en todos los pacientes fueron la obstrucción y secreción pos na-sal, con menor presentación para la plenitud facial y alteraciones en el olfato, como hiposmia o anosmia. Tabla 4

La escala física dentro del cuestionario del índice de discapacidad para rinosinusitis obtuvo el puntaje más alto en todos los cuestionarios de los pacientes. Los rubros valorados en esta escala evalúan, principalmen-te, la alteración que producen los síntomas durante las actividades diarias. Los puntajes altos del índice de discapacidad para rinosinusitis van de la mano con la alteración en la calidad de vida del paciente; sin em-bargo, no son directamente proporcionales al número de senos paranasales afectados. Existen en el estudio pacientes con más de un seno paranasal afectado o afec-tación bilateral con puntajes del índice de discapacidad

para rinosinusitis bajos y viceversa. Los puntajes más altos del índice de discapacidad para rinosinusitis se encontraron en la población femenina. No encontramos alguna relación en cuanto al valor del puntaje y edad del paciente. Tabla 3

En la mitad de los pacientes se encontró engrosa-miento de la mucosa del complejo osteomeatal como parte del diagnóstico tomográfico de la rinosinusitis. La localización anatómica más afectada según la to-mografía computada multidetector de alta resolución de senos paranasales fue el seno maxilar en cinco pacientes (45%), seguido del seno etmoidal 4 (36%) y con distri-bución igual en los senos frontales y esfenoidales (9%). El 37% tuvo más de dos senos paranasales alterados con localización etmoido-maxilar y con menor frecuencia etmoido-frontal. El 75% de los pacientes cursaba con rinosinusitis crónica y 25% con rinosinusitis crónica con exacerbación. Tabla 3

Tabla 3. Puntaje del índice de discapacidad de rinosinusitis y senos paranasales afectados

Género y edad del paciente

Pacientes con diagnóstico clínico y tomográfico de rinosinusitis y puntaje de

índice de discapacidad para rinosinusitis

Puntaje total por paciente

Puntaje del índice de discapacidad para rinosinusitis 0-30=1, 31-59= 2,

60-89=3, 90-120= 4

Tomografía computada multidetector de alta resolución

PF PFUN PEM 27 10 2 1 13 1 Maxilar bilateral M 21 12 0 6 18 1 Etmoidal y frontal F 32 8 8 6 22 2 Maxilar izquierdaF 28 16 2 0 18 1 Frontal -etmoidal-maxilar izquierdaM 32 10 5 3 18 1 Etmoido-maxilar bilateralF 69 12 10 0 22 1 Esfenoidal F 55 17 6 8 31 2 Etmoidal bilateral F 32 13 3 8 24 1 Maxilar izquierda

Puntaje por cada

rubro

98 36 32

PF: puntaje físico , PFUN: puntaje funcional , PE: puntaje emocional.

Tabla 4. Síntomas clínicos más frecuentemente en pacientes con rinosinusitis

Síntomas o signos de rinosinusitis

Obstrucción Secreción Plenitud facial Alteración en el olfato

Cambios en tomografía computada multidetector de alta resolución (mucosa/complejo ostiomeatal)

Frecuencia 8 8 6 5 8Porcentaje 100% 100% 75% 62% 100%


Mendieta-Flores E y col.

En la tomografía computada multidetector de alta resolución no se encontraron alteraciones estructurales, como desviación septal, concha bulosa o en el com-plejo osteomeatal que pudieran haber contribuido a la infección de senos paranasales. Las únicas variantes estructurales reportadas fueron las inclusiones dentarias dentro de los senos maxilares; como hallazgos extra: otitis media y mastoiditis crónica bilateral con probable agudización en un solo paciente.

CONCLUSIONES

La tomografía computarizada de senos paranasales per-mite detectar casos de rinosinusitis crónica en un tercio de los pacientes con inmunodeficiencia común variable sin síntomas de enfermedad sinusal. La rinosinusitis crónica en pacientes con inmunodeficiencia común va-riable tiene un impacto negativo en su calidad de vida.

REFERENCIAS

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7. Senior BA, Glaze C, Benninger MS. Use of the rhinosinusitis disability index (RSDI) in rhinologic disease. Am J Rhinol 2001;15:15-20.

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10. Spector SL, Bernstein IL, Li JT, et al. Parameters for the diagnosis and management of sinusitis. J Allergy Clin Immunol1998;102:S107-S44.

11. Orange JS, Hossny EM, Weiler CR, et al. Use of intravenous immunoglobulin in human disease: A review of evidence by members of the Primary Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. J Allergy Clin Immunol 2006;117:525-53.


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Artículo original


Sensibilizaciónydesafíooralconovoalbúminaenunmodeloanimalde alergia alimentariaMiguel Ángel Vinuesa,* Norberto David Bassan,** Soledad Chaparro,* Adriel Martínez,* Rocío Batle,* Florencia Giacomozzi,* Valentín Torres*

RESUMEN

Antecedentes: la superficie mucosa intestinal y las estructuras linfáticas auxiliares forman parte del tejido linfático asociado al intestino (GALT); una de sus propiedades es la inducción de una respuesta supresora (tolerancia oral). La alteración de estos mecanismos puede conducir a fenómenos de alergia alimentaria.Objetivo: evaluar las modificaciones histopatológicas e inmunohistoquímicas de la mucosa del intestino delgado en un modelo animal de alergia alimentaria inducida. Métodos: se sensibilizó con ovoalbúmina por vía subcutánea a un grupo de conejos neozelandeses mediante dos dosis sucesi-vas, con una diferencia de 15 días, para luego ser desafiados por vía oral con el mismo antígeno 30 días después de la primera sensibilización. La identificación de las poblaciones celulares linfáticas y células anexas que infiltran la mucosa del íleon se obtuvo mediante histoquímica e inmunohistoquímica.Resultados: en la mucosa intestinal de los animales sensibilizados se observó aumento en el número de eosinófilos y de IgE específica, junto con disminución en el número de células cebadas. En los conejos sensibilizados no retados se incrementó la cantidad de células CD25+.Conclusiones: en este modelo animal para el estudio de la alergia alimentaria la sensibilización y el reto posterior con ovoal-búmina inducen la generación de IgE específica, respuesta inflamatoria anafiláctica, modifica el número de células estudiadas y la estructura mucosa intestinal.Palabras clave: ovoalbúmina, alergia alimentaria, conejo, sensibilización, desafío oral.

ABSTRACT

Background: Gut-associated lymphoid tissue (GALT) is mainly formed by the gut mucosa and associated lymphatic structures that under normal conditions induces hyporesponsiveness, a phenomenon termed oral tolerance. However, the potential brakeup of oral tolerance could otherwise lead to disorders such as food allergy.Objectives: The aim of the study is to characterise the histopathological and immunohistochemical modifications in intestinal gut mucosa in an animal model of food allergy. Methods: New Zealand rabbits were subcutaneously sensitized twice with ovalbumin (OVA), on day 30 after first sensitization, animals were oral challenged with the same antigen. Lymphatic cell population and accessory cells from gut mucosa were studied by conventional histology, histochemistry and immunohistochemistry. Results: An important increase in number of eosinophils were observed in sensitized and challenged group as well as CD25+ cells increase in sensitized animals without challenge.Conclusions: Data obtained demonstrated that subcutaneous sensitization and challenge with OVA induced generation of specific IgE antibodies and an anaphylactic inflammatory response. This pattern induced quantitative modifications in studied cells and structural changes in mucosa like oedema at intestinal villi in sensitized and challenged rabbits in this animal model of food allergy. Key words: Ovoalbumin, Food allergy, Rabbit, Sensitization, Oral challenge.


Vinuesa MA y col.

* Laboratorio de Inmunohistoquímica. Cátedra de Histología y Embriología. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Rosario. Rosario, Santa Fe, Argentina.

** Profesor titular de la cátedra de Histología y de Genética. Universidad Abierta Interamericana. Rosario, Santa Fe, Argentina.

Correspondencia: Dr. Miguel Ángel Vinuesa, Superí 247, Rosario 2000 República Argentina. Correo electrónico: [email protected]: 23 de enero 2012. Aceptado: 15 de febrero 2012.Los autores declaran no tener conflicto de intereses en el pre-sente artículo.

Este artículo debe citarse como: Vinuesa MA, Bassan ND, Chapa-rro S, Martínez A, Batle R, Giacomozzi F, Torres V. Sensibilización y desafío oral con ovoalbúmina en un modelo animal de alergia alimentaria. Revista Alergia México 2012;59(2):65-71.


La alergia alimentaria es una alteración del equilibrio homeostásico del sistema inmunitario de las estructuras del aparato gastrointestinal: el tejido linfático asociado al

intestino (GALT). La alergia alimentaria es un problema creciente de salud pública,1,2 con una prevalencia en la población general entre 2 a 10%,3 que se ha incremen-tado de 1997 a 2007 en 18%.4

Lo normal es que los alimentos se procesen en el intestino y que las moléculas absorbidas ingresen a la célula o al espacio paracelular en forma intacta, con el potencial antigénico indemne.5-7 Muchas de esas moléculas antigénicas son capturadas y procesadas en los ganglios linfáticos mesentéricos, donde inician la respuesta inmunitaria por activación linfocitaria.8,9 A su vez, los linfocitos activados migran por vía linfática y, posteriormente, sanguínea, se ubican en la lámina propia, las placas de Peyer del intestino o en el tejido linfático asociado con mucosas. En esas localizaciones proliferan los linfocitos y se diferencian en linfocitos T efectores o en células plasmáticas productoras de IgE específica,10 que se une a sus receptores membranales en mastocitos y basófilos.

Un nuevo contacto del antígeno vía intestinal, mediante mastocitos sensibilizados, desencadena una reacción inflamatoria alérgica aguda local.11,12 Esta reac-ción causa modificaciones cualitativas de la mucosa y cuantitativas de las poblaciones celulares.13-15

Esta información ha surgido de modelos de inves-tigación en animales que ha permitido conocer mejor los fenómenos inmunológicos del tubo digestivo, que involucran procesos de hiperreactividad y de tolerancia alimentaria.

El conejo, mamífero lagomorfo, tiene una homología génica con el humano16 y se ha utilizado como modelo en estudios de inmunidad intestinal: transporte hepato-biliar de IgA-secretora17 y reactividad celular contra infecciones virales (rotavirus),18 Vibrio cholerae,19,20 Salmonella,21 Shigella,22 y Escherichia coli.23

El objetivo de este trabajo es evaluar algunos fenóme-nos del tejido linfoide asociados con el intestino (GALT) en un modelo animal de alergia alimentaria.

MATERIAL Y MÉTODO

Se utilizaron 40 conejos neozelandeses adultos jóvenes, en condiciones normales de bioterio, alimentados con un producto balanceado comercial, con alimento y bebida ad-libitum. Los conejos se dividieron en cuatro grupos de 10 animales cada uno.

Grupo 1: control normal no sensibilizado; grupo 2, sensibilizado con ovoalbúmina adminstrada por vía subcutánea; grupo 3, sensibilizado con ovoalbúmina vía subcutánea y desafiado con solución amortiguadora salino-fosfato (PBS), grupo 4: sensibilizado con ovoal-búmina por vía subcutánea y desafiado con ovoalbúmina por vía oral.

SensibilizaciónLos conejos de los grupos 2, 3 y 4 se sensibilizaron por vía subcutánea dos veces, con intervalo de 15 días. Se les aplicaron 2 mL de una solución de 70 µg de ovoalbúmina y 30 mg de hidróxido de aluminio/mL.23

Determinación de la sensibilizaciónLos títulos de IgE específica sérica anti-ovoalbúmina de los conejos sensibilizados se determinaron mediante la prueba de anafilaxia cutánea pasiva (PCA) 24-26 en ratas Wistar de ocho semanas. Se les inyectaron, por vía sub-cutánea, 0.05 mL de suero de conejo sensibilizado en diluciones de 1:40, 1:80, 1:160 y 1:320, en cuatro lugares distintos en la parte posterior del tórax. Como control se administró suero de conejo no sensibilizado. Después de


Sensibilización y desafío oral con ovoalbúmina en un modelo animal de alergia alimentaria

48 horas se les inyectó a las ratas 1 mg de ovoalbúmina por vía endovenosa en 0.05 mL de PBS con azul de Evans al 1% y se sacrificaron 10 minutos después. Se consideraron positivas las diluciones que provocaron máculas azuladas de 5 mm o más de diámetro.

RetoconovoalbúminaLos conejos del grupo 4 se retaron 15 después de la última sensibilización y con 48 h de ayuno. El reto se efectuó mediante la instilación, por sonda intragástrica, de 150 mg de ovoalbúmina en 10 mL de PBS.13 Los conejos del grupo 3 sólo se retaron con PBS.

Todos los animales se sacrificaron por sobredosis de éter sulfúrico.

MuestrasyfijacióndetejidosLas muestras para inmunohistoquímica se sumergieron en medio líquido y se congelaron en nitrógeno líquido. Se almacenaron a -20°C y se hicieron cinco cortes de 8 µm con crióstomo. Para el análisis de mastocitos, las muestras se fijaron en Carnoy, y para otros análisis de histología convencional e histoquímica se fijaron en formol neutro al 10%.

Anticuerpos monoclonalesSe utilizaron anticuerpos monoclonales de ratón anti-conejo CD4: (KEN-4, BALB/c IgG2a, Biosour-ce, Camarillo, CA, USA) para identificar linfocitos T CD427; anti-conejo CD5 (KEN-5, BALB/C IgG1), y anti-conejo CD25 (KEI-alfa 1, BALB/C IgG2b) para identificar linfocitos T totales maduros y células acti-vadas, respectivamente (Pharmingen, San Diego, CA).27 Para la inmunotinción de las células positivas se utilizó Histostain Kit, (Zymed, South San Francisco, CA).

InmunohistoquímicaLos cortes por congelación de intestino, fijados en alcohol al 100%, se incubaron con suero al 2% de conejos no sensibilizados, en solución amortiguadora TRIS salina (TBS) para evitar tinciones inespecíficas. Después se incubaron durante 60 minutos a 37°C con los anticuerpos monoclonales mencionados. Como control positivo se emplearon cortes de timo de conejo y como control negativo anticuerpos IgG1 e IgG2 de ratón (Zymed).

HistoquímicaPara la detección de mastocitos, las muestras fijadas en Carnoy se sumergieron en una solución de ácido clor-hídrico 1 M y, enseguida, se incubaron con alcian blue al 1% en ácido clorhídrico a pH<1 y se lavaron con la solución precitada previo a su deshidratación y montaje en laminillas.13,14

CuantificacióndecélulasLas células se contaron en 20 campos de 400x por muestra y se expresaron como la media aritmética por campo microscópico.

Análisis estadísticoLos resultados se expresaron en forma de promedios y errores estándar. La comparación entre las variables para los distintos grupos de estudio se efectuó por medio del análisis de variancia. Cuando no se cumplieron los pa-rámetros de homogeneidad de variancias y distribución normal de la variable, las comparaciones se realizaron aplicando la prueba de Kruskal-Wallis o la prueba U de Mann-Whitney. Se consideró estadísticamente signifi-cativo un valor de p<0.05.

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Rosario.

RESULTADOS

Los sueros de los conejos sensibilizados a la ovoalbú-mina fueron positivos en la prueba de PCA a diluciones de 1:160, lo que sugiere concentraciones altas de IgE específica anti-ovoalbúmina. La prueba fue negativa en el grupo al que no se administró ovoalbúmina. La aplicación de ésta por vía oral produjo una reacción inflamatoria local en la mucosa del intestino delgado. En las muestras histológicas también se observó intenso edema en forma de parches, con ensanchamiento de la lámina propia, dilatación de los capilares linfáticos e infiltrado de eosinófilos en cúmulos próximos al epitelio intestinal en los animales desafiados con ovoalbúmina por vía oral (Figuras 1 y 2). En la Figura 3 puede dis-tinguirse la disminución en el número de mastocitos en los conejos sensibilizados con ovoalbúmina y desafiados con el mismo antígeno por vía oral. Los resultados de


Vinuesa MA y col.

las observaciones de eosinófilos muestran un incremento estadísticamente significativo en el grupo 4 comparado con el grupo de animales sensibilizados ya sea instilados con PBS o sin instilar (Figura 5). Se observó lo contrario en el número de mastocitos, que disminuyeron en forma significativa (P<0,001) en el grupo 4 con respecto a las muestras histológicas de los otros grupos de estudio (Figura 6). Por lo que se refiere a la cantidad de las células CD25 positivas en las muestras histológicas, sólo se observó un incremento significativo en el grupo de conejos sensibilizados con ovoalbúmina por vía subcutánea, pero sin instilar con PBS o sin desafiar con ovoalbúmina por vía oral (Figura 7). Sin embargo, no se observaron diferencias significativas en la cuantificación de las poblaciones celulares CD4 y CD5 positivas entre los distintos grupos estudiados.

DISCUSIÓN

La ovoalbúmina es un antígeno soluble que administrado en forma subcutánea en conjunción con hidróxido de aluminio, induce inflamación leve con infiltración de eosinófilos, hecho que favorece respuestas tipo Th2 con la consiguiente producción de IgE-específica.28,29 El desafío posterior en individuos sensibilizados con el antígeno ovoalbúmina origina una respuesta alérgica anafiláctica en el órgano digestivo retado a desafío.30

En nuestro modelo de estudio se lograron generar concentraciones de IgE anti-ovoalbúmina en los grupos

Figura 1. Cortes histológicos de intestino de conejo. a) Vellosi-dades intestinales sin alteraciones histopatológicas en conejo control. b) Vellosidades intestinales con edema principalmente en lámina propia (separación entre las células de lámina propia y de las células epiteliales) en conejo sensibilizado a OVA vía subcutánea y desafiado con OVA vía oral. La flecha indica una lin-fangiectasia (Tinción con Hematoxilina y Eosina, 400 aumentos).

Figura 4. Células CD25 positivas en intestino de conejo sensibi-lizado a OVA por vía subcutánea e instilado con PBS vía oral. a) Células CD25+ en íleon (400 aumentos). b) Células CD25+ en lámina propia (100 aumentos). La flechas señalan a las células CD25+ distribuidas en cúmulos mucosos subepiteliales. Tinción con Avidina-biotina y peroxidasa.

Figura 2. Eosinófilos en intestino de conejo sensibilizado a OVA vía subcutánea y desafiado con OVA por vía oral. a) Eosinófilos en mucosa intestinal de íleon. b) Abundante infiltración de eosi-nófilos. Las flechas señalan los finos gránulos citoplasmáticos correspondientes a eosinófilos. Tinción Cromotropo IIR, 400 aumentos.

Figura 3. Mastocitos en intestino delgado de conejo. a) La fle-cha identifica mastocitos en mucosa de conejo sin sensibilizar e instilado con PBS por vía oral. b) Escasos mastocitos en lámina propia conejo sensibilizado a OVA por vía subcutánea y desafiado con OVA por vía oral. Tinción Alcian blue a pH bajo, 400 aumentos.



Figura 5.Eosinófiloscromotropo IIRpositivosen láminapropia de íleon. Cada barra representa la media y error estándar del número de eosinófilos positivos cada 10 unidades cripto-vellositarias. # = P<0,001; n = 10.

Figura 6. Mastocitos alcian blue positivos en lámina propia de íleon. Cada barra representa la media y error estándar del número de mastocitos positivos por unidad cripto-vellositaria. *** P<0,001; n =10.

sensibilizados por vía subcutánea, lo que se evidenció mediante la prueba de anafilaxia cutánea pasiva.31

En los animales sensibilizados por vía subcutánea con ovoalbúmina y desafiados por vía oral con el mismo an-tígeno, se observó abundante infiltración de eosinófilos en la mucosa vellositaria y disminución en el número de mastocitos con gránulos en la mucosa del intestino delgado.13-15 En su superficie, los mastocitos poseen receptores de alta afinidad para la porción Fc de la IgE que permiten la unión de cantidades importantes de este anticuerpo específico para la ovoalbúmina. Por lo tanto, en los animales sensibilizados por vía subcutánea la administración oral del antígeno causa entrecruzamiento de los anticuerpos IgE anti-ovoalbúmina unidos a los receptores de los mastocitos de la lámina propia intes-tinal. Éste, es un proceso que conduce a la liberación de mediadores preformados, además de la síntesis de una importante cantidad de nuevos mediadores. La liberación de las moléculas contenidas dentro de las vesículas en los mastocitos activados, es la causa de que estas células

no sean visibles con las tinciones específicas utilizadas, en comparación con los mastocitos en reposo previo desafío, identificables en la lámina propia.

El anticuerpo anti-CD25 identifica la cadena α del re-ceptor para IL-2. Esta proteína, además de ser expresada en los linfocitos T activados, puede hallarse en linfocitos B y macrófagos activados de la mayoría de las especies animales.32 Su expresión génica es detectable entre las 4 y 6 horas luego de la estimulación antigénica; por ende, se la considera un marcador temprano del proceso de activación.31 Sin embargo, en procesos inflamatorios crónicos del intestino, como la enfermedad de Crohn, también se ha descrito incremento en el número de células que expresan este marcador.33,34

CONCLUSIONES

Los resultados obtenidos permiten concluir que la sensibilización y el posterior desafío con ovoalbúmina muestran cambios histológicos que pueden considerarse

G1: control no sensibilizado

eosi

nófil

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0 ca

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Grupos

G3: OVA sc/PBS

G4: OVA sc/OVAG2: OVA sc

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5

6

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Vinuesa MA y col.

Figura 7. Células CD25 positivas en lámina propia de íleon. Las barras representan la media y error estándar del número de células CD25 positivas por cada 10 unidades cripto-vellositarias. * P<0,05; n = 10

patrones inmunopatológicos de la reacción anafiláctica aguda local en la mucosa digestiva, lo que permite la utilización del conejo como modelo animal potencial para el estudio de la alergia alimentaria.

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Cél

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25 p

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Artículo de revisión


Síndromes reumáticos paraneoplásicosAbraham Edgar Gracia-Ramos,* Olga Lidia Vera-Lastra**

RESUMEN

Los síndromes reumáticos paraneoplásicos son manifestaciones asociadas con cáncer que ocurren a distancia del tumor prima-rio o de sus metástasis y que son inducidos por la neoplasia a través de productos biológicos similares a: hormonas, péptidos, mediadores autocrinos o paracrinos, anticuerpos, o linfocitos citotóxicos. De estos, la osteoartropatía hipertrófica, la poliartritis carcinomatosa, la dermatomiositis-polimiositis y las vasculitis paraneoplásicas son las más frecuentes. Otras asociaciones menos conocidas se basan en un número menor de casos e incluyen: fascitis palmar, paniculitis, eritema nodoso, fenómeno de Raynaud, eritromelalgia y síndrome de lupus-like. Por lo general, el curso clínico del síndrome paraneoplásico reumático es paralelo al cáncer y la desaparición de la neoplasia implica también la del síndrome. Es difícil diferenciar los síndromes reumá-ticos idiopáticos de los que se originan por un cáncer. Aun así, existen diversos datos clínicos que son indicio de una neoplasia oculta y que deben identificarse porque la detección oportuna del cáncer permite el tratamiento oportuno y mejor pronóstico.Palabras clave: síndrome paraneplásico, cáncer, síndrome reumático, manifestaciones musculoesqueléticas de neoplasias, enfermedad autoinmunitaria.

ABSTRACT

Paraneoplastic rheumatic syndromes are defined as those events associated with cancer that occur away from the primary tumor or its metastases and are induced by the presence of the tumor through biological products like hormones, peptides, autocrine or paracrine mediators, antibodies or cytotoxic lymphocytes. Of these, hypertrophic osteoarthropathy, carcinomatous polyarthritis, dermatomyositis/polymyositis, and paraneoplastic vasculitis are the most frequently recognized. Other less known associations are based upon a smaller number of case reports, and include palmar fasciitis, panniculitis, erythema nodosum, Raynaud´s phe-nomenon, erythromelalgia and Lupus-like syndrome. Usually the clinical course of rheumatic paraneoplastic syndrome and cancer parallels the resolution of the tumor usually leads to resolution of this syndrome. It is difficult make the distinction between idiopathic rheumatic syndromes from those that result from cancer. Still, there are several clinical data that can guide us to the presence of an occult malignancy, and should be identified as the detection of cancer can lead to early treatment and better prognosis.Key words: Paraneoplastic syndrome, neoplasms, rheumatic syndrome, musculoskeletal manifestations of malignancy, autoim-mune disease.

* Departamento de Medicina Interna. Unidad Médica de Alta Especialidad Hospital General Dr. Gaudencio González Garza, Centro Médico Nacional La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social, México, DF.

** Jefa del Departamento de Medicina Interna, Unidad Médica de Alta Especialidad Hospital de Especialidades Dr. Antonio Fraga Mouret, Centro Médico Nacional La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social, México, DF.

Correspondencia: Dr. Abraham Edgar Gracia-Ramos. Depar-tamento de Medicina Interna. Hospital General Dr. Gaudencio González Garza, Centro Médico Nacional La Raza, Instituto

Mexicano del Seguro Social. Av. Jacarandas s/n, colonia La Raza, México, DF. Correo electrónico: [email protected]ón de conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses relacionados con esta publicación.Recibido: marzo 2012. Aceptado: abril 2012.

Este artículo debe citarse como: Gracia-Ramos AE, Vera-Lastra OL. Síndromes reumáticos paraneoplásicos. Revista Alergia México 2012;59(2):72-78.



Síndromes reumáticos paraneoplásicos

Las manifestaciones reumáticas asociadas con cáncer se aceptan como una entidad clínica1 y pueden dividirse en cuatro clases: a) manifestación reumática debida a la

invasión a los huesos, articulaciones o músculos por la tumoración o sus metástasis: artritis por infiltración sinovial de las células leucémicas; b) pacientes con una enfermedad reumática establecida que inician con cáncer en un lapso, incluso, de 20 años; el síndrome de Sjögren tiene un riesgo incrementado para linfoma;2 c) manifestaciones reumáticas que aparecen como reac-ción adversa a la terapia antineoplásica: fenómeno de Raynaud debido a la administración de bleomicina o cisplatino;2,3 ( d) síndromes reumáticos paraneoplásicos, es decir, asociados con cáncer que ocurren a distancia del tumor primario o de sus metástasis inducidos por la neoplasia a través de productos biológicos similares a: hormonas, péptidos, mediadores autocrinos o paracrinos, anticuerpos o linfocitos citotóxicos.1,4 La clasificación de los trastornos reumatológicos asociados con cáncer se basa en síndromes clínicos (Tabla 1).5 En 10% de los pacientes con cáncer al momento del diagnóstico coexisten síntomas paraneoplásicos; de ellos más de 50% experimentará un síndrome paraneoplásico en algún momento de su enfermedad.3 Un tercio de estos síndromes son de naturaleza endocrina, y el resto son de tipo hematológico, reumático y neuromuscular.3 Los síndromes reumáticos paraneoplásicos pueden aparecer en forma concomitante o después del diagnóstico de cán-cer, aunque pueden preceder a su inicio por un periodo incluso de dos años.1,3,5

PatogeniaLos mecanismos patogénicos de los síndromes reu-máticos paraneoplásicos se explican por las siguientes hipótesis:2 a) La neoplasia y el síndrome reumático paraneoplá-

sico son una consecuencia independiente de un factor causal común: infección viral, exposición a fármacos o un estímulo físico particular (radiación UV).

b) El síndrome reumático paraneoplásico es un efecto directo de sustancias producidas por las células tumorales, que producen inflamación donde se manifiesta la enfermedad reumática;

c) El síndrome reumático paraneoplásico es mediado por una reacción de hipersensibilidad debido a la expresión tumoral de antígenos similares a los de las células blanco de una enfermedad autoinmunitaria o por la liberación de antígenos intracelulares, inclui-das las proteínas asociadas al ácido nucleico. Los pacientes con neoplasias pueden tener fenómenos autoinmunitarios y autoanticuerpos contra diversos autoantígenos: oncoproteínas (P185, 1-myc, c-myc, c-myb), genes supresores del tumor (P53), antí-genos asociados con proliferación, onconeurales, neoplasias (MAGE, NY-ESO-1) y enfermedades reumáticas (RNP, Sm).6

Características clínicasEl primer caso de síndrome reumático paraneoplásico se publicó en 19167 y, desde entonces, se han descrito diferentes síndromes reumáticos paraneoplásicos. Sin embargo, es difícil diferenciar entre los idiopáticos y los que se originan por un cáncer. Diversos datos clínicos pueden orientar hacia la existencia de una neoplasia oculta: antecedente de enfermedad maligna, historia

Tabla 1. Síndromes reumáticos paraneoplásicos.

Enfermedades del Tejido Conectivo Polimiositis y dermatomiositis Síndrome de Lupus-like Síndrome de Esclerodermia-like Síndrome de RaynaudSíndromes de Vasculitis Vasculitis leucocitoclásica Eritema nodoso Síndrome de SweetArtropatías Polimialgia reumática paraneoplásica Poliartritis carcinomatosa Osteoartropatía hipertrófica Policondritis recidivante Síndrome RS3PE Fascitis palmar y poliartritisEnfermedades metabólicasGota Distrofia simpática reflejaEnfermedades de la piel y músculo Fascitis eosinofílica Paniculitis Eritromelalgia Síndrome miasténico de Labert-Eaton


Gracia-Ramos AE y Vera-Lastra OL

familiar de cáncer, exposición a carcinógenos o fármacos que pueden inducir neoplasias, datos epidemiológicos que sugieran un riesgo de neoplasia en un síndrome reumatológico específico, coexistencia atípica de un síndrome reumatológico, de otro síndrome paraneoplá-sico, marcadores serológicos de malignidad y la falta de respuesta al tratamiento convencional.1,8,9 El curso clínico de los síndromes reumáticos paraneoplásicos generalmente es paralelo al del tumor primario, por lo que casi siempre el tratamiento de la neoplasia resulta en la remisión del síndrome reumático paraneoplásico, aunque no siempre es así y la recurrencia de la neoplasia puede llevar a la reaparición de los síntomas.1,3

Enfermedades del tejido conectivoLa polimiositis, dermatomiositis, dermatomiosistis amiopática y miopatía por cuerpos de inclusión se aso-cian con varios tipos de cáncer9-11 y pueden aparecer antes, simultáneamente o después del inicio de la mio-patía. Existe mayor riesgo de cáncer en pacientes con dermatomiositis, y es mayor dentro de los primeros tres años del diagnóstico; sin embargo, este riesgo persiste.12 Cerca de 25% de las dermatomiositis-polimiositis se manifiestan como síndrome reumático paraneoplásico13 y los cánceres más frecuentes son: mama, ovario, pulmón, testículos, aparato digestivo (colorrectal, estómago) y menos común: linfoma no Hodgkin, leucemia y mela-noma.3,10,11 Las miopatías inflamatorias paraneoplásicas tienen características clínicas y de laboratorio similares a las de origen idiopático; sin embargo, aparecen en pa-cientes mayores de 50 años y muestran pobre respuesta al tratamiento inmunosupresor.2,3,9-11 La dermatomiositis paraneoplásica puede expresar lesiones cutáneas más se-veras, necrosis cutánea y afectación del diafragma.11 Los pacientes con dermatomiositis y alto riesgo de cáncer deben realizarse un protocolo de detección de neoplasias.

El síndrome de lupus-like se asocia raramente con neoplasias malignas: cáncer de ovario, mama, pulmón, leucemia de células peludas, timoma, mesotelioma, meningioma, enfermedad de Hodgkin y síndromes mielodisplásicos.2,3,5,9 Las manifestaciones clínicas incluyen: poliserositis, fenómeno de Raynaud, neu-monitis, poliartritis no deformante, glomerulonefritis, anticuerpos antifosfolípidos y antinucleares.2,3,9 Los anticuerpos antifosfolípidos tienen mayor prevalencia

en pacientes con neoplasias. Los pacientes con tumores sólidos y anticuerpos antifosfolípidos parecen tener mayor probabilidad de un evento tromboembólico en comparación con los que tienen neoplasias hematoló-gicas. Los anticuerpos antifosfolípidos pueden ser un factor de riesgo para neoplasias, en especial las hema-tológicas.9,14 En pacientes adultos mayores con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos debe sospecharse una neoplasia concomitante.1

El síndrome de escleroderma-like se ha informado en pacientes con cáncer de estómago, mama, pulmón, nasofaringe, melanoma, sarcoma, enfermedad de Castle-man y una rara forma de discrasia de células plasmáticas caracterizada por polineuropatía, organomegalia, en-docrinopatía, proteína monoclonal y lesiones dérmicas (POEMS) que puede semejar esclerodermia.13,15,16 Los cánceres asociados con más frecuencia son los de pul-món y mama. El síndrome de escleroderma-like podría ser consecuencia de alguna sustancia producida por el tumor; en pacientes con cáncer pulmonar se ha obser-vado una sobreexpresión del factor de crecimiento del tejido conectivo y colágena tipo I.13

El fenómeno de Raynaud se ha asociado con tumores gastrointestinales, de pulmón, ovario, riñón y trastornos linfoproliferativos.5,10 Se debe sospechar una neoplasia subyacente en pacientes con fenómeno de Raynaud si la edad de inicio es después de los 50 años, con afecta-ción asimétrica de los dedos con rápida progresión a la necrosis y pobre respuesta al tratamiento vasodilatador y simpatectomía.3,8 Los factores precipitantes com-prenden: crioglobulinemia, vasoespasmo inducido por complejos inmunes, hipercoagulabilidad y vasculitis.5,10

Síndromes de vasculitis Los síndromes vasculíticos se han asociado con neo-plasias hasta en 10% de los casos y en la mayor parte corresponden a vasculitis leucocitoclástica,17 aunque también hay casos de vasculitis linfocítica,18 púrpura de Henoch-Schonlein,19 vasculitis del sistema nervioso central,20 poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wege-ner, arteritis de la temporal, síndrome de Churg-Strauss, arteritis de Takayasu y síndrome de Behçet. Las neopla-sias más comunes asociadas con síndromes vasculíticos son oncohematológicos: linfomas, leucemias y mielomas y, en menor frecuencia, neoplasias sólidas: pulmón,



gástrico, renal, colon, ovario, vejiga, mama, útero, tiroi-des.2,5,16,17,21-30 En las vasculitis paraneoplásicas el tumor puede inducir la vasculitis mediante la producción de mediadores peptídicos, linfocitos citotóxicos o por un deterioro en la función reticuloendotelial con reducción en la depuración de antígenos circulantes y complejos inmunitarios.31 La determinación de ANCA no ayuda a identificar las neoplasias.5,9,29 Se debe sospechar neo-plasia en el contexto de una vasculitis sin antecedentes de infecciones, medicamentos, enfermedad autoin-munitaria, o falta de respuesta a glucocorticoides.2 La vasculitis puede disminuir después del tratamiento eficaz de la neoplasia y su recurrencia en casos de progresión del tumor. La vasculitis crónica o con mala respuesta al tratamiento debe hacer sospechar una neoplasia sub-yacente.30,32-34

El eritema nodoso paraneoplásico se caracteriza por una duración mayor a seis meses y mala respuesta a los glucocorticoides y antiinfamatorios no esteroides.5,32 Este síndrome se ha observado en pacientes con neo-plasias hematológicas (linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, leucemia y síndromes mielodisplásicos) y raramente con tumores sólidos.2,3,35

El síndrome de Sweet (fiebre, neutrofilia, placas cutáneas dolorosas y eritematosas en extremidades superiores, cabeza y cuello e infiltrado neutrofilico en la dermis) puede semejar una vasculitis. Entre 10 y 15% de los pacientes con síndrome de Sweet tienen una neo-plasia, en espacial leucemia mielógena aguda, aunque también se ha observado en otros trastornos mileoproli-ferativos, linfoproliferativos, síndrome mielodisplasico y carcinomas. Las manifestaciones extracutáneas son musculoesqueléticas. La respuesta de este síndrome reumático paraneoplásico a los glucocorticoesteroides es muy buena.36

ArtropatíasLa polimialgia reumática paraneoplásica tiene como característica que aparece en individuos menores de 50 años de edad, la afección es limitada o asimétrica, con velocidad de sedimentación globular menor de 40 o mayor de 100 mm/h, dolor articular adicional y respuesta pobre o parcial al tratamiento con 10 mg de prednisona.8 Las neoplasias más asociadas con polimialgia reumática paraneoplásica son los síndromes mielodisplásicos y

mieloproliferativos, aunque también hay reportes aso-ciados con cáncer de mama, colon, riñón y próstata.2,9,37

La poliartritis carcinomatosa es una artritis asociada con malignidad que simula artritis reumatoide.9 Aparece después de la quinta década de la vida, precede al diag-nóstico de cáncer en 1 a 20 meses, aunque la mayor parte de las neoplasias dan manifestaciones a los tres meses de iniciados los síntomas articulares.38 Se caracteriza por poliartritis asimétrica de inicio y predominio en las extremidades inferiores, con afectación moderada de las muñecas y manos, ausencia de factor reumatoide, radiografías normales y biopsia sinovial con sinovitis leve inespecífica.5,8 La poliartritis carcinomatosa se ha asociado con neoplasias como: pulmón, estómago, co-lon, mama, ovario, laringe, páncreas y leucemia y puede desaparecer posterior a la remisión de la neoplasia y reaparecer con las recurrencia de ésta.8,38

La osteoartropatía hipertrófica se caracteriza por oligo o poliartritis, dedos en “palillo de tambor” y periostitis en los huesos largos.3 A menudo afecta las rodillas, tobillos, codos, muñecas y articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales; casi siempre es simétrica, dolorosa38 y es más común en pacientes entre los 50 y 70 años de edad.39 La osteoartropatía hipertrófica se asocia con cáncer de pulmón (adenocarcinoma), metás-tasis pulmonares, mesotelioma pleural, neurilemomas diafragmáticos, linfoma intratorácico, mielofibrosis y síndrome de POEMS.3,39-41 En la patogenia de este síndrome se ha implicado la elevación y las acciones bio-lógicas del factor de crecimiento del endotelio vascular.40 La osteoartropatía hipertrófica remite con la resección de la neoplasia o el tratamiento con quimioterapia.42

La policondritis recidivante es una enfermedad inflamatoria crónica, caracterizada por inflamación de tejidos cartilaginosos: nariz, oídos, árbol traqueobron-quial y articulaciones.5 Se ha asociado con síndromes mielodisplásicos, leucemia aguda y linfomas. El síndro-me mielodisplásico es la principal causa de muerte en estos pacientes.43,44 En la patogenia de la policondritis recidivante se ha involucrado a los anticuerpos contra la colágena de tipo II.5

La sinovitis simétrica seronegativa recidivante con edema con fóvea (síndrome de RS3PE: relapsing se-ronegative symmetric synovitis with pitting edema) se relaciona con cáncer de próstata, estómago, linfoma



no-Hodgkin, leucemia linfoide crónica, linfoma de células T, carcinoma hepatocelular, adenocarcinoma endometrial y carcinoma pulmonar indiferenciado. Se manifiesta como una sinovitis simétrica de rápido inicio, con edema de las articulaciones involucradas, predomi-na en las manos y en ancianos de sexo masculino, con factor reumatoide negativo.45 En el síndrome RS3PE asociado a neoplasias, el intervalo entre su aparición y la neoplasia puede ser bastante largo, por lo que el paciente debe ser monitorizado para detectar la neoplasia.46 El síndrome RS3PE tiene mala respuesta al tratamiento con glucocorticoides.47

La fascitis palmar con artritis es un síndrome caracte-rizado por contractura bilateral progresiva de los dedos, fibrosis de la fascia planar y poliartritis inflamatoria.9 Se cree que puede estar originado por factores profibróti-cos (factor de crecimiento transformante-β, factor de crecimiento del tejido conectivo).48 Se ha reportado en pacientes con cáncer de ovario, endometrio, estómago, mama, próstata, leucemia linfocítica crónica y linfoma de Hodgkin.5

Síndromes metabólicosLa hiperuricemia y gota se han descrito en diversas neoplasias, como: leucemias, policitemia vera, trom-bocitosis esencial, linfoma, mieloma y raramente carcinomas.3,5 La hiperuricemia también puede aparecer durante el tratamiento de la neoplasia.5

La distrofia simpática es un síndrome caracterizado por: dolor regional, edema, inestabilidad vasomotora, cambios tróficos de la piel y osteoporosis focal de algu-na extremidad.8 La mayor parte de las veces se asocia con cáncer de pulmón, pero también se ha reportado en neoplasias de intestino, ovario, páncreas, cerebro y leucemia mieloide crónica.5,49

Enfermedades de la piel y tejido muscularLa fascitis eosinofílica se manifiesta como una fascitis difusa de las extremidades y el tronco asociada con contracturas articulares, eosinofilia, hipergammaglo-bulinemia y aumento de la velocidad de sedimentación globular.3 Es más frecuente en mujeres y a menudo no responde a la terapia con glucocorticoides. Se ha repor-tado en pacientes con trastornos mieloproliferativos y linfoproliferativos y en cáncer de mama.3,5

La paniculitis (inflamación del tejido adiposo subcutáneo) se ha informado en pacientes con adecon-carcinoma pancréatico y puede acompañarse de mono o poliartritis.3,5,50 La paniculitis consiste en nódulos subcutáneos, dolorosos y enrojecidos que se localizan en los glúteos, muslos, brazos, tórax y cuero cabellu-do; sin embargo, la localización más típica es el dorso de las piernas. A diferencia del eritema nodoso, estos nódulos son movibles, posteriormente se convierten en fluctuantes y drenan material que contiene grasa.51 La causa de estas manifestaciones parece ser la libe-ración de lipasa pancreática a la circulación, lo que causa inflamación del tejido subcutáneo (paniculitis) y sinovial (sinovitis).3,5,50

La eritromelalgia se caracteriza por ataques severos de eritema, calor y ardor de las extremidades, predo-minantemente en los pies.9 El 20% de los pacientes con una forma secundaria de eritromelalgia tienen un trastorno mieloproliferativo como policitemia vera o trombocitosis esencial.3 El tratamiento con aspirina es sumamente efectivo.3,9,52

El síndrome miasténico de Lambert-Eaton aparece como una reacción autoinmunitaria contra antígenos coexpresados en tumores y neuronas. Se caracteriza por mialgias y debilidad más severa en las extremidades inferiores y los músculos proximales, disautonomia (hipohidrosis, hipotensión ortostática, disfunción se-xual, xerostomía y xeroftalmia).1,8,53 Casi 50% de los pacientes tiene carcinoma pulmonar de células pequeñas y los factores predictores son: edad (mayor de 50 años), tabaquismo, pérdida de peso (más de 5%), afección bulbar, disfunción eréctil y Karnofsky menor de 70.54 El tratamiento del cáncer disminuye los síntomas del síndrome miasténico de Lambert-Eaton.53,54

CONCLUSIONES

El síndrome reumático paraneoplásico es un padeci-miento debidamente establecido que puede preceder, coexistir o manifestarse posterior al diagnóstico de una neoplasia. El reconocimiento clínico del síndrome reu-mático paraneoplásico puede llevar a la rápida detección y al tratamiento de la neoplasia subyacente, por tanto, a la curación de estas manifestaciones reumáticas. La aparición de una enfermedad reumatológica atípica o la



falta de respuesta al tratamiento convencional pueden sugerir una neoplasia oculta.

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RReevviissttaa

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Caso clínico


Alergia al látex en pacientes operados. Serie de casosFreya Helena Campos-Romero, Laura Dafne Mendoza-Reyna, Nelva Lizbeth Guillen-Rocha, Nora Hilda Segura-Méndez

RESUMEN

La alergia al látex es un padecimiento subdiagnosticado, y es la segunda causa de anafilaxia perioperatoria. La alergia al látex representa un reto clínico por la gravedad de las reacciones que puede causar su exposición en sujetos alérgicos. Para sos-pechar el diagnóstico de alergia al látex es necesario conocer los factores de riesgo que permitan aplicar medidas preventivas en la atención hospitalaria y extrahospitalaria de pacientes con este problema. Durante la atención quirúrgica deben tomarse medidas de seguridad y prevención, como la premedicación médica y evitar objetos y equipo con látex que puedan originar reacciones anafilácticas. Se reporta el caso de seis pacientes con alergia al látex a quienes se efectuaron diferentes procedimientos quirúrgicos. En cinco de ellos, con pruebas cutáneas positivas con látex, se aplicaron medidas preventivas y pre medicación 72 horas antes y 48 horas posteriores a las cirugías. La única paciente, operada sin premedicación tuvo un cuadro de anafilaxia grado IV.Palabras clave: alergia al látex, premedicación, cirugía, medidas preventivas.

ABSTRACT

Latex allergy is an underdiagnosed condition, and it is the second cause of perioperative anaphylaxis. This condition represents a clinical challenge due to the severity of reactions caused by the exposure to latex in allergic individuals. It is necessary to know the risk factors in order to suspect the diagnosis of latex allergy, and to apply the preventive measures in the medical care of patients allergic to latex. Other safety measures and pre-medication, as avoiding objects and medical equipment made of latex, should be taken since they can cause anaphylaxis.We present six cases of patients with latex allergy, who underwent surgical procedures. In five of them with positive skin test with latex, we used preventive measures and pre-medication 72 hours before and 48 hours after surgery. Only one patient, a sixty year old woman, with urticaria related to kiwi, avocado and potatoes, who was surgically intervened without pre-medication, presented grade IV anaphylaxis.Key words: Latex allergy, Food allergy, Pre-medication, Surgical, Preventive measures.

Servicio de Alergia e Inmunología Clínica, Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Especialidades Dr. Bernardo Sepúlveda Gutiérrez, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, México, DF.

Correspondencia: Dra. Freya Helena Campos-Romero. Avenida Cuauhtémoc 403, edificio 8 departamento 102, colonia Roma Sur. México 06760 DF. Correo electrónico: [email protected]: junio 13 2012. Aceptado: agosto 20 2012.Los autores declaran no tener conflicto de intereses en este artículo.

Este artículo debe citarse como: Campos-Romero FH, Mendoza-Reyna LD, Guillén-Rocha LN, Segura-Méndez NH. Alergia a látex en pacientes operados. Serie de casos. Revista Alergia México 2012;59(2):79-85.


Las características físico-químicas del látex lo hacen un material de amplio uso en diversas industrias y la vida diaria. Se estima que hay 40,000 objetos manufacturados con látex.

Durante la segunda Guerra Mundial se generalizó su uso en los hospitales, con la introducción de los guantes de látex1 lo que dio lugar al incremento sustancial en la década de 1980, como medida preventiva del VIH.2

El látex se obtiene del árbol Hevea brasiliensis, de la familia de Euphorbiaceas, originaria de la región amazónica. El látex se compone de: 40% caucho, 55% agua, 2.5% proteínas, resinas, lípidos, carbohidratos y oligoelementos.3 Se conforma por más de 240 proteínas,


Campos-Romero FH y col.

60 de ellas se unen a la IgE, y se han descrito 15 pro-teínas alergénicas.4 Las proteínas más importantes son: Hev b1, la principal proteína de elongación; Hev b3 se asocia con la sensibilización en 80% de los pacientes con

Tabla 1. Características de los pacientes

Edad Sexo Ocupación Comorbilidad Cirugías Alergia alimentaria

Historia farmacológica Prick a látex

5a 9m F Est / Prescolar Astrocitoma talàmico 0 Ninguna Ninguna 20 mm48 a F Ama de casa HAS,

lesión uretral inferior 11 Ninguna β- lactámico,

fluoroquinolonas, AINEs

15 mm

29 a F Hogar Agenesia uterina y vaginal,

ano perforado,riñón único,

ERC en hemodiálisis

9 PlátanoPapaya

AguacateJitomate

Apio

Ninguna 10 mm

60 a F Jubilada DM2 enfermedad ácido

pépticapost operada CACU

6 KiwiPapa

AguacateJitomate

Beta-lactámicoMedio de contraste

Anafilaxia in-traoperatoria

37 F Pensionada ERC en hemodiálisis 11(ab)Y

12 accesos vasculares

Jitomate Medio de contraste 12 mm

22 F Estudiante Hipoplasia maxilar superior prognatismo

Inferior

1 Ninguna Ninguna 10 mm

Tabla 2. Marcas de condones de poliuretano

Condones de poliuretanoMasculinos Cantidad Disponibilidad

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espina bífida; Hev b8 se encuentra en baja concentración y es un alergeno menor, de uso intrahospitalario; Hev b 9 es responsable de 14 % de la sensibilización en la población general.4,5,6


Alergia al látex en pacientes operados

horas antes, y 24 horas después de la cirugía con: 5 mg/kg de difenhidramina cada 8 horas por vía intravenosa, 3 mg/kg de ranitidina cada 12 horas por la misma ví, 1 mg/kg de metilprednisolona cada 24 horas por vía intravenosa. Durante el proceso quirúrgico no hubo reacciones alérgicas.

Caso clínico 2Paciente femenina de 48 años de edad, sin antecedentes de atopia; con hipertensión arterial en tratamiento con beta bloqueadores. Refiere 11 intervenciones quirúrgicas previas; laparotomía exploradora más resección abierta de quiste ovárico derecho y empaquetamiento, desem-paquetamiento, nefrostomía percutánea, colocación de catéter doble J y su retiro.

La paciente tuvo dolor en la fosa renal derecha y obstrucción de la sonda de nefrostomía. Fue tratada por los médicos urólogos debido a la probable existencia de un lito; ellos le permeabilizaron la sonda. Se soli-citó interconsulta con el alergólogo porque la paciente tenía malestar general, diaforesis, ronchas pruriginosas generalizadas, disnea, dolor abdominal, náusea e hi-potensión, posterior a la permeabilización de la sonda. En las exploraciones urológicas previas la paciente reaccionó con urticaria al contacto con guantes de látex. El cuadro de anafilaxia grado II, quizá originado por el látex, se trató con 30 mg de difenhidramina en dosis única, 200 mg de hidrocortisona por vía intravenosa y 8 mg de ondasentrón. Además, recibió un curso corto de 50 mg de prednisona por vía oral. Posteriormente fue valorada con pruebas cutáneas con látex y reaccionó con una pápula de 15 mm. Debido a la nueva intervención quirúrgica programada se trató en el quirófano libre de látex y esquema de premedicación 72 horas previas a la intervención y 24 h después. El procedimiento quirúrgico se efectuó sin complicaciones ni reacciones alérgicas perioperatorias.

Caso clínico 3Paciente femenino de 29 años de edad, sin atopia familiar, con antecedentes de malformaciones congénitas: agenesia uterina y vaginal, ano imperforado, fístula recto-vaginal, reflujo vesico-uretral bilateral. Cursa con insuficiencia renal terminal, tratada con hemodiálisis desde el año 2001. Le habían realizado ocho cirugías mayores, in-

La prevalencia mundial de alergia al látex es de 1%; en los trabajadores de la salud se estima entre 10 y 40%, y en pacientes con espina bífida sobreviene en 10 a 67%.7

Algunos autores sugieren que la alergia al látex es la segunda causa de anafilaxia intraoperatoria, y ocurre incluso en 16% de los casos.8 Otras situaciones médicas asociadas con la anafilaxia son la exploración ginecoló-gica y las cesáreas. Varias condiciones de la vida diaria que pueden ser de riesgo para pacientes alérgicos al látex son la manipulación de globos, el uso de guantes y condones de látex, entre otros.

Las manifestaciones clínicas dependen de la vía de exposición, cantidad del alergeno, duración del contacto y el antecedente de atopia en el paciente.7,9

Las reacciones de hipersensibilidad al látex pueden ser mediadas por IgE (urticaria, angioedema, rinitis, conjuntivitis y anafilaxia) y por linfocitos (dermatitis).10

Las reacciones sistémicas de hipersensibilidad al látex son más comunes en mujeres, en pacientes con dermatitis por contacto por látex y en niños con espina bífida.11

En el abordaje clínico de alergia al látex, la elabora-ción de una historia clínica minuciosa permite conocer las exposiciones, comorbilidades, factores de riesgo12 y orienta el estudio para pruebas diagnósticas y la im-plantación de medidas preventivas específicas.

Se reportan varios casos de pacientes con alergia al látex que requirieron intervenciones quirúrgicas y se trataron con un esquema de premedicación.

Caso clínico 1Paciente femenina de cinco años de edad, sin antece-dentes familiares de atopia. Durante su atención por probable astrocitoma talámico, con indicación de biopsia cerebral y colocación de válvula ventrículo-peritoneal, fue referida al servicio de Alergia porque a los tres años de edad tuvo urticaria y angioedema después de inflar un globo de látex. Para ese episodio recibió tratamiento médico no especificado, sin recidivas del cuadro.

Se le aplicó la prueba cutánea de punción con extracto alergénico de látex (IPI ASAC) con resultado positivo (roncha de 20 mm). Se indicó limpieza y mantener el quirófano libre de látex y usar válvula ventrículo-peritoneal de silicón. Se prescribió premedicación 72



cluida la nefrectomía derecha a los 15 años de edad, 10 colocaciones de accesos venosos, subclavios, yugulares y tres fístulas arterio-venosas.

Fue referida al servicio de Alergia por exantema maculopapular, angioedema y dificultad respiratoria, durante y posterior a la punción, uso de tegaderm y procedimientos con guantes de látex. Con la ingestión de kiwi, durazno y plátano le ha aparecido prurito oral, palatino, faríngeo, dificultad respiratoria, urticaria, angioedema y dolor abdominal. Ante la necesidad del procedimiento quirúrgico por granulomas en el trayecto de la fístula arterio-venosa y con la sospecha de alergia al látex, se valoró con pruebas cutáneas. Los resultados de las pruebas cutáneas prick to prick con frutas y pruebas de punción con extracto de látex fueron positivos con látex (pápula 10 mm y pseudópodos), aguacate, jitomate y apio (pápula 8 mm), plátano y papaya (pápula 6 mm).

Después de confirmarse el diagnóstico de alergia al látex y el síndrome látex-fruta se indicó restricción para alimentos y látex. Para el procedimiento quirúrgi-co se recomendó mantener el quirófano libre de látex y se aplicó un esquema de pre medicación. No hubo reacciones alérgicas perioperatorias.

Caso clínico 4Paciente femenina de 37 años de edad, sin antece-dentes de atopia, cursa con hipertensión arterial en tratamiento con losartan, insuficiencia renal crónica en hemodiálisis desde hace 13 años. Ha tenido cerca de 20 procedimientos quirúrgicos, entre ellos colocaciones de catéter de Tenkoff, tipo Mahurkar y accesos vasculares. La paciente ha tenido urticaria y angioedema al con-tacto con guantes de látex y globos; urticaria y prurito palmo-plantar con la ingestión de jícama, y una reacción adversa minutos después de la administración de medio de contraste yodado. La valoración alergológica confir-mó urticaria al contacto con guantes de látex y globos y tuvo una respuesta positiva al extracto de látex en las pruebas cutáneas por punción (pápula 12 mm).

Se inició protocolo de alergia al látex y se indicó esquema de premedicación para medio contrastado, y esquema de premedicación 72 horas previas en caso de requerir intervención quirúrgica, sin com-plicaciones.

Caso clínico 5 Paciente femenina de 22 años de edad, en protocolo quirúrgico para cirugía ortognática. Sin antecedentes de atopia familiar. Se refirió al servicio de Alergia por probable alergia al látex porque había tenido urticaria y angioedema durante la exploración bucal con guantes de látex. Con las pruebas cutáneas con extracto de látex se observó una respuesta positiva (pápula 10 mm).

Se prescribió un esquema de premedicación 72 horas antes de la cirugía, y recomendaciones de quirófano libre de látex. Durante la cirugía tuvo una hemorragia de casi 3000 mL e hipotensión. Se trató con apoyo mecánico ventilatorio y fue trasladada a la unidad de cuidados intensivos. La paciente egresó de la unidad de cuidados intensivos cuatro días después en condi-ciones adecuadas.

Caso clínico 6 Paciente femenina de 60 años de edad, con fístula recto-vaginal. La paciente padece psoriasis de larga evolución, diabetes mellitus tipo 2 en tratamiento con metformina y glibenclamida, y enfermedad ácido péptica crónica en tratamiento. Tiene cáncer cérvico uterino tratado con radioterapia hace 10 años. Durante su tratamiento tuvo siete cirugías, incluida la reconstrucción de una fístula recto-vaginal y una colostomía en el año 2007.

Durante su hospitalización por remodelación de la colostomía tuvo urticaria. La paciente refiere haber tenido urticaria y angioedema después del estudio con medio de contraste, y prurito oral, urticaria y angioedema enseguida de comer kiwi, papas, aguacate o jitomate.

Se programó para valoración con pruebas cutáneas con látex y se recomendó quirófano libre de látex y esquema de premedicación quirúrgica. Sin embargo, la paciente fue intervenida quirúrgicamente al día siguiente, sin las medidas recomendadas, y durante la cirugía tuvo un cuadro de anafilaxia grado IV, con tratamiento continuado en la unidad de cuidados intensivos. La evolución de la paciente fue satisfactoria y en 72 horas fue egresada de la unidad de cuidados intensivos, sin complicaciones.

DISCUSIÓN

Los pacientes con alergia al látex tienen un riesgo alto de anafilaxia en los procedimientos quirúrgicos, y es reco-



Tabla 3. Medidas de prevención primaria y secundaria en alergia a látex

Factores de riesgo Medidas generales Cuidados hospitalarios Quirófano libre de látex

Reacción anafilactica pre-via en exploraciones medicas o cirugías

Malformaciones genitou-rinarias

Espina bífidaMúltiples intervenciones

quirúrgicasEnfermedades renales o

urológicasProfesionales de la saludTrabajadores del caucho,

estilistas, manipulado-res de alimentos, jardi-neros.

Sexo femenino Alergia alimentaria positiva

1. Evitar globos, telas adhesivas, elásticos, condones.

2. Evitar alimentos con reactividad cruzada:

aguacate, kiwi , papaya, melocotón, nectarina, plátano, pera, guayaba, fresa, uva, higo, mango, castaña, coco, caca-huate, jícama.

3. Identificación del paciente con braza-lete o medalla con la leyenda ALERGIA A LATEX

Ingreso del paciente 72 h previas a cirugía

1. Membretes en la entrada de la habitación

2. Colchón de tela3. Informar al personal de

enfermería4. Uso de tela de espara-

drapo o adhesiva 3M o Transpore 3M

5. Toma de muestras con adaptador de vacutainer y tubos para extracción al vacío

6. Uso de esfigmomanóme-tro libre de látex

7. Informe a Nutricion y die-tética

8. Informe al servicio de Intendencia

9. Valoracion pre- anestésica10. Esquema de premedi-

cacion• Difenhidramina 50 mg IV

cada 8 horas • Ranitidina 50 mg IV cada

8 h • Metilprednisolona 1 mg /

kg/6 h

24 horas previas a la cirugía: mantenimien-to del quirófano forrando (con vendaje circular de con gasas y sabanas de algodón, y utilizando cinta aislante 3 M ), proteger: mesa , cabes eléctricos, monitores y lámpara quirúrgica.

12 h previas a la cirugía: servicio de limpieza con guantes de vinilo y nitrilo, forrar los utensilios de limpieza con la forma antes especificada

8 h previas a la cirugía: aire acondicionado, instrumental quirurgico, esterilizado y empacado sin uso de guantes de látex, cierre de puertas y leyenda “QUIRÓFA-NO LIBRE DE LATEX”

Material de Uso Anestésico Dedal de oxímetro de PVC,esfingomanómetro ( Welch Allyn Durashock

o cubrirlo con gasas de algodón Vendas de algodón Mascarilla de anestesia de PVC Mascarilla de oxígeno sin gomas de su-

jeciónSistemas de infusión venosa de doble co-

nexión en Y sin látex -Sondas de aspiración de poliuretano,

siliconaTubos endotraqueales de PVC y globo de

poliuretano ( TET- MPU) Kimberly ClarkMáquinas de ventilación DRAGER con

sistema Canister Ventilador de tipo OHMEDA con bolsa de

neopreno Medicamentos y soluciones en envase

cristal

mendable y necesario aplicar medidas preventivas para estos casos.

En la serie de casos que reportados es interesante se-ñalar algunos aspectos que son similares a los descritos en la bibliografía; todos los casos son de mujeres, sin antecedente de atopia familiar, con edades variables entre 5 y 60 años, la mitad de ellas con antecedente de reaccio-nes adversas a fármacos y a medio de contraste iodado. Debido a que sus procedimientos quirúrgicos estaban programados fue posible aplicar las medidas preventivas de forma oportuna y eficaz, excepto en el caso seis, en quien a pesar de la premedicación tuvo anafilaxia.

Sólo en el caso de la paciente de cinco años, sin cirugías previas ni malformaciones congénitas, pero con urticaria y angioedema al inflar un globo había la sospecha clínica de alergia al látex, en los otros casos no había factores de riesgo aparentes.

Visto en retrospectiva, los factores de riesgo más importantes en nuestro grupo fueron los múltiples pro-cedimientos quirúrgicos y las exploraciones con guantes de látex. Está ampliamente descrita la asociación de la alergia a los frutos en los pacientes con alergia al látex. La mitad de nuestros casos tenía reacciones alérgicas con frutas y reactividad cruzada con jícama, que podría



Paciente con sospecha de alergia al látex

MultioperadoAlergia a alimentos Trabajador de la Salud Padecimientos urológicos Espina bífida Hospitalizaciones Frecuentes Enfermedades crónicas

Historia clínica Pruebas prick a Látex

extracto Estandari-zado

Pruebas de prick a Alimentos

Valoración por alergólogos

Prick negativo

Determinación de IgE especifica

Prick positivo

Seguimiento

Medidas GeneralesUso Correcto de Guantes (nitrilo)Lista de Alimentos Prohibidos Asesoría de Planificación familiar

Positivo

Positivo

Negativa

Negativo

No Alérgico

Intervención Quirúrgica Urgente

Intervención Quirúrgica Programada

Valoración Pre anestésica

Programación Quirúrgica

Recuperación Anestésica

Egreso del Paciente a piso y continuación con la esque-ma hasta 48 hrs màs

Medidas Preventivas al Ingreso Aviso a Enfermería , Nutricion y Mantenimiento.Limpieza y Aislamiento del Quirófano Equipo Medico libre de Látex Premedicacion 72 hrs previas

Limpieza de Quirófano previo a la intervención

Quirófano Libre de Látex por lo menos el equipo básico

Pre medicación según tiempo disponible

Anestésicos de baja capacidad histamino liberadora

Prueba de Provocación • Cutánea • Conjuntival • Inhalatoria



explicarse por ser de la familia de las solanáceas, como la papa y el tomate.

Ademas de las medidas de prevención existen al menos dos esquemas de premedicación quirúrgica descritos en la bibliografía. El esquema que utilizamos nos ha parecido eficaz y sencillo. Consiste en iniciar la premedicacion 72 horas previas a la cirugía, y consideramos conveniente extenderlo 48 horas posteriores a la cirugía, debido a que la mayoría de nuestros pacientes ya tenían múltiples intervenciones quirúrgicas.

El esquema que el Hospital Universitario de Valen-cia propone es: 12 horas previas a la intervención y 12 horas después, con 10 mg de dexclorfeniramina por vía intravenosa cada seis horas o, en caso de cirugía ambulatoria, 6 mg por vía oral cada seis horas; 50 mg de ranitidina por vía intravenosa cada ocho horas, o en caso de cirugía ambulatoria 150 mg por vía oral cada 12 horas; dos inhalaciones de cromoglicato disódico cada seis horas; hidrocortisona intravenosa cada seis horas; 1 mg de loracepam por vía oral la noche previa a la cirugía y 30 minutos antes del procedimiento quirúrgico.

CONCLUSIONES

En nuestra serie de casos ser de sexo femenino y tener el antecedente de múltiples cirugías se relacionan con riesgo de anafilaxia perioperatoria por látex. La historia clínica acuciosa permite conocer los antecedentes de reacciones de hipersensibilidad por látex en los procesos de atención médica y los factores de riesgo. La premedi-cación quirúrgica y las medidas de quirófano sin látex, son necesarias para prevenir las reacciones anafilácticas perioperatorias.

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RReevviissttaa

MMééxxiiccoo

Caso clínico


Tuberculosis diseminada en un lactante con defecto innato del eje IFNg-IL 12/IL 23Eunice Sandoval-Ramírez,* Dino Roberto Pietropaolo-Cienfuegos,* Antonio Zamora-Chávez,* Noé Ramírez-Alejo,** Leopoldo Santos-Argumedo,** Lizbeth Blancas-Galicia,*** Blanca Estela del-Río-Navarro*

RESUMEN

La vacuna BCG contiene bacilos de Mycobacterium bovis de baja virulencia. En México se administra al nacimiento con pocos efectos adversos reportados en niños inmunocompetentes; sin embargo, su administración a pacientes con afectación inmuno-lógica predispone la aparición de reacciones adversas locales o sistémicas. Los padecimientos inmunológicos asociados con reacciones adversas por la aplicación de la BCG son: la enfermedad granulomatosa crónica, infección por virus de inmunode-ficiencia humana, inmunodeficiencia combinada grave y síndrome de susceptibilidad mendeliana a enfermedad por micobac-terias. Los defectos innatos del eje IFN-γ/IL-12/IL-23 constituyen, hasta la fecha, la principal alteración implicada en pacientes con síndrome de susceptibilidad mendeliana a enfermedad por micobacterias. Se reporta el caso de un lactante con infección diseminada por micobacterias y antecedente de administración de vacuna BCG al nacimiento en quien se demostró alteración en el estudio funcional del eje IFNγ/IL12/IL-23, particularmente en la vía de IL-12, susceptible de mejoría con la administración de IFN-γ. Se inició tratamiento antituberculoso e IFN-γ subcutáneo que resultó en franca mejoría clínica. En los niños con infección diseminada por microorganismos intracelulares de baja virulencia, como la especie incluida en la vacuna BCG, debe descartarse inmunodeficiencia primaria o secundaria subyacente.Palabras clave: síndrome de susceptibilidad mendeliana a enfermedad por micobacterias, inmunodeficiencia, BCG, tuberculosis, micobacterias

ABSTRACT

BCG vaccine contains low virulence Mycobacterium bovis bacillus. In Mexico it is given at birth with few reported adverse reac-tions in immunocompetent children; however, in immuno-compromised patients it can cause serious local or systemic adverse reactions. The most frequent related diseases include chronic granulomatous disease (CGD), human immunodeficiency virus infection (HIV), severe combined immunodeficiency (SCID) and mendelian susceptibility to mycobacterial disease (MSMD). At this time, the innate defect of the IFN-γ/IL-12/IL-23 axis constitutes the main implied alteration in patients with MSMD. We present the case of an infant with disseminated mycobacterial infection and history of BCG given at birth and documentation of an altered functional study of the IFN-γ/IL12/IL-23 axis, specifically at the IL-12 pathway, which is susceptible to improve with exogenous IFN-γ administration. Treatment was started with antituberculous drugs plus subcutaneous IFN-γ, with a marked clinical impro-vement. In children with disseminated infection by weakly virulent intracellular microorganisms, such as the species included in BCG vaccine, primary or secondary underlying immunodeficiency should be ruled out. Key words: MSMD, immunodeficiency, BCG, tuberculosis, mycobacterium

* Departamento de Alergia e Inmunología Clínica Pediátrica. Hospital Infantil de México Federico Gómez. México, DF.

** Departamento de Biomedicina Molecular, CINVESTAV. México, DF.*** Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias. Instituto Nacional de Pediatría. México, DF.

Correspondencia: Dr. Dino Roberto Pietropaolo-Cienfuegos. Dr. Márquez 162, colonia Doctores, México 06720 DF. Correo electrónico: [email protected]: 10 de mayo 2012. Aceptado: 2 de junio 2012.

Los autores declaran no tener conflicto de intereses en este artículo.

Este artículo debe citarse como: Eunice Sandoval-Ramírez,* Dino Roberto Pietropaolo-Cienfuegos,* Antonio Zamora-Chávez,* Noé Ramírez-Alejo,** Leopoldo Santos-Argumedo,** Lizbeth Blancas-Galicia,*** Blanca Estela del-Río-Navarro*. Tuberculosis diseminada en un lactante con defecto innato del eje IFNg-IL 12/IL 23. Revista Alergia México 2012;59(2):86-92.



Tuberculosis diseminada en un lactante con defecto innato del eje IFNg-IL 12/IL 23

L a vacuna del bacilo de Calmette-Guérin (BCG) deriva de bacilos vivos atenuados de Mycobacterium bovis y fue desarrollada en 1920;1 desde entonces ha demostrado pro-

tección contra las formas diseminadas de tuberculosis y actualmente tiene cobertura mundial aproximada de 85%.2 En México, está recomendada su administración al nacimiento;3 sin embargo, algunas alteraciones primarias o secundarias en la inmunidad predisponen a que las micobacterias de baja virulencia puedan replicarse en el huésped y traducirse en enfermedad. Por lo tanto, la integridad del sistema inmunitario innato del huésped y la virulencia de la micobacteria son dos componentes clave que determinan el pronóstico de una infección por micobacterias.4 En el sitio de la infección, los ma-crófagos activados, linfocitos T CD4+ y neutrófilos se acumulan para formar granulomas,5 que funcionan como nicho en el que los bacilos interactúan con estas células para prevenir su diseminación.6 Las citocinas liberadas en este proceso desempeñan un papel determinante: la interleucina 12 (IL-12), producida por macrófagos en respuesta al reconocimiento de la micobacteria, promueve la diferenciación y ulterior producción de interferón-γ (IFN-γ) por los linfocitos T, lo que a su vez amplifica las funciones microbicidas de los macrófagos y la eliminación del bacilo.7 Esas citocinas, sus receptores y factores de transcripción correspondientes constituyen el denominado eje IFN-γ/IL-12/IL-23 (Figura 1).

Las condiciones que favorecen la susceptibilidad a las infecciones por micobaterias de baja virulencia son la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y las inmunodeficiencias primarias, entre las que sobresalen la enfermedad granulomatosa crónica, la inmunodeficiencia severa combinada y el síndrome de susceptibilidad mendeliana a enfermedad por mico-bacterias.

En 1951, Momouni y su grupo describieron la infec-ción por BCG en 25 niños y propusieron por primera vez que una susceptibilidad genética del individuo pre-dispone a padecer dicha infección.8 En 1995, Levin M y sus colaboradores describieron seis casos familiares con infección diseminada por BCG y producción dismi-nuida de IFN-γ in vitro9 y en 1996 Casanova y su grupo describieron la primera mutación en el gen que codifica para el receptor de IFN-γ. Es el primer defecto genético

que explicaba la susceptibilidad a padecer infección diseminada por micobacterias.10 Posteriormente, Otten-hoff y sus coautores (1998) describieron una mutación en el gen que codifica para el receptor de IL-12 en un paciente con infección por micobacterias y salmonela.11 Desde entonces, se han descrito mutaciones en otros genes involucrados en el funcionamiento del sistema inmunológico que explican la mayor susceptibilidad a la infección por micobacterias, que se denominaron síndrome de susceptibilidad mendeliana a enfermedad por micobaterias. En el Tabla 1 se mencionan algunos genes afectados.

Se reporta el caso de un paciente con tuberculosis diseminada secundaria a enfermedad por micobaterias.

INFORME DEL CASO

Lactante femenina de ocho meses de edad, de madre primigesta y sin antecedente de consanguinidad. Se aplicó vacuna BCG al nacimiento, sin reacción secun-daria aparente. Combe negado. A los tres meses de vida inició con neumonía adquirida en la comunidad, eventos recurrentes de diarrea y detención del crecimiento, que requirió atención intrahospitalaria. En la primera hospi-talización se encontró con leucocitosis (53,000 células/mm3), neutrofilia (45,000 células/mm3) y plaquetosis (688,000 plaquetas/mm3). Fue referida al Hospital Pediá-trico de tercer nivel para su atención, ahí evolucionó con fiebre de alto grado, hemiparesia derecha, empuñamiento cortical de pulgares, fijación de la mirada sin seguimiento visual, crisis convulsivas generalizadas tónico-clónicas y desnutrición crónica agudizada de intensidad moderada. A la exploración física se la encontró con adenopatías cervi-cales bilaterales, de aproximadamente 1 cm de diámetro, fondo de ojo izquierdo con tuberculoma en la retina, he-patoesplenomegalia y hemiparesia derecha. Al principio, se descartó infección congénita del complejo TORCH y VIH. Los resultados de los cultivos en sangre, orina y médula ósea fueron negativos. Debido a la elevación de las enzimas hepáticas y microcalcificaciones hepáticas en el ultrasonido, se realizó biopsia de hígado a cielo abierto, que reportó: hepatitis crónica granulomatosa. El análisis citoquímico del LCR mostró hiperproteinorraquia e hipoglucorraquia y la angiotomografía cerebral de fase simple con calcificaciones cortico-subcorticales frontales


Sandoval-Ramírez E y col.

Figura 1. La micobacteria se reconoce en el macrófago o célula presentadora de antígeno a través de receptores tipo-Toll, lo que induce la producción de IL-12, formada por dos subunidades (p 40 y p 35), ésta se une a su receptor en los linfocitos T o célula NK. El receptor está formado por dos subunidades: IL-12Rβ1 e IL-12Rβ2, con inducción de cambios en el ADN a través de STAT-3 y STAT-4 que originan producción aumentada de IFN-γ, que se une a su receptor en el linfocito T o célula NK. El receptor de IFN-γ está conformado por dos cadenas, que mediante STAT-1 induce mayor producción de IL-12. Otra vía de activación es a través de CD40 y CD40L, con activación del modulador esencial del NF-κB (NEMO). En conjunto, todo este sistema de interacciones intercelulares constituyen el eje IFN- γ/IL-12/IL-23.

Adaptada de: Newport MJ, Holland SM, Casanova JL, et al. Inherited Disorders of the Interleukin.12/23-interferon Gamma Axis. En: Smith, Puck. Primary Immunodeficiency Diseases. A molecular and celular Approach. 2nd Ed. Oxford, 2010.

Tabla 1. Mutaciones asociadas con defectos del eje IFN- γ/IL-12/IL-231

Gen Función Tipo de herencia

IFNGR1* Codifica para cadena 1 del receptor de IFN-γ ARAD

IFNGR2* Codifica para la cadena 2 accesoria del receptor del IFNγ y participa en la señalización intracelular vía STAT-1

AR

IL12B+ Codifica para la subunidad p40 compartida por IL-2 e IL-23 ARIL12RB1+º Codifica para la cadena β1 compartida por los receptores IL-12 e IL-23 AR

STAT1* Codifica para el transductor de señal y activador de transcripción 1 AR

NEMO Codifica el modulador esencial NF-κB. Produce señalización deficiente en la activación por vía CD40-CD40L∞

Ligado a X

*Los defectos en estos genes están asociados con respuestas celulares alteradas a INF-γ+Los defectos en estos genes se asocian por alteración de IL-12/IL-23 dependientes de la producción de IFN-gama∞La respuesta a IFN- γ puede variarº Defectos descritos en población mexicana1Adaptada de: Newport MJ, Holland SM, Casanova JL, et al. Inherited Disorders of the Interleukin.12/23-interferon Gamma Axis. En: Smith, Puck. Primary Immunodeficiency Diseases. A molecular and celular Approach. 2nd Ed. Oxford, 2010.

!!!

MICOBACTERIA

IFNGR2 IFNGR1

IFN-Υ

STAT4

CD40L CD40

LT/NK

STAT3

IL12RB2

NF- BMACRÓFAGOCPA

TLR

STAT1

NEMO

NEMO

IL12RB1

IL-12/IL-23

p40 P35



y en los ganglios basales. La TAC abdominal mostró crecimiento ganglionar peritoneal múltiple y líquido libre en esa cavidad. La biopsia de ganglio cervical reportó linfadenitis crónica granulomatosa con cultivo en medio de Lowenstein Jensen que mostró desarrollo rápido menor a 10 días de micobacterias resistentes a pirazinamida. La prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para Mycobacterium tuberculosis fue negativa.

Las concentraciones séricas de inmunoglobulinas, complemento y la citometría de flujo para subpoblacio-nes linfocitarias (CD3+, CD4+ CD8+, CD19+, CD56+) se reportaron normales, por lo que se descartó inmuno-deficiencia severa combinada y las pruebas de estallido respiratorio (reducción de nitroazul de tetrazolio y oxidación de 1,2,3 dihidrorodamina) fueron normales, se descartó enfermedad granulomatosa crónica.

Ante un paciente con antecedente de un evento previo de neumonía, cuadros diarreicos de repetición y falla de medro, sin evidencia epidemiológica de contacto con enfermos tuberculosos, pero con datos clínicos, radio-lógicos, patológicos y microbiológicos sugerentes de tuberculosis diseminada por otras micobacterias diferen-tes a M. tuberculosis (Tabla 2), en quien se descartaron otras inmunodeficiencias, se consideró como posibilidad diagnóstica el síndrome de susceptibilidad mendeliana a enfermedad por micobacterias.

Para esto, se valoró la respuesta funcional in vitro del eje IFN-γ/IL-12/IL-23 en sangre periférica (Figura 2), que demostró una franca disminución en la producción de IFN-γ por los monocitos de la paciente ante el estí-mulo con BCG e IL-12, se comparó con tres controles sanos. La infección diseminada de micobacterias, junto a la falta de producción de IFN-γ, orientó a sospechar alguna afectación en el receptor de IL-12 o de IL-12. Se inició tratamiento antituberculoso (pirazinamida, isoniacida, rifampicina y etambutol) más IFN-γ exógeno por vía subcutánea, con recuperación de peso y mejoría del estado general. La paciente no ha manifestado sus-ceptibilidad a otro tipo de infecciones.

DISCUSIÓN

Se reporta el caso de un paciente pediátrico con ante-cedente de aplicación de vacuna BCG, cuadro clínico sugerente de infección diseminada por micobacterias,

cultivo positivo para Micobacterium resistente a pi-razinamida, falta de producción de IFN-γ in vitro y respuesta adecuada al tratamiento con antituberculoso e IFN-γ exógeno.

Las reacciones adversas, locales o sistémicas, a la vacuna BCG son poco frecuentes en todo el mundo, con reporte de 0.10 a 2 casos por millón de aplicaciones.12 Por lo mismo, en los pacientes con formas diseminadas debe descartarse alguna inmunodeficiencia (Figura 3). Los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica pueden iniciar con infección por micobacterias y poste-riormente presentar susceptibilidad a otras infecciones por hongos o bacterias. Bustamante y sus colaboradores reportan una serie de 72 casos con enfermedad granulo-matosa crónica e infección por micobacterias, además de co-infección por otros agentes.13 En nuestro caso, la paciente inició con gastroenteritis y neumonía, que pudo ser parte del mismo cuadro de infección diseminada por micobacterias, como ya se demostró en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica.14,15 Sin embargo, se

Tabla 2. Datos que apoyan el diagnóstico de tuberculosis diseminada en la paciente.

ANTECEDENTESAdministración de vacuna BCG al nacimientoSÍNTOMAS GENERALESFiebre de alto grado de predominio vespertinoAdenopatías cervicales SISTEMA NERVIOSOCrisis convulsivas tónico clónico generalizadasLíquido cefalorraquídeo con hiperproteinorraquia e hipo-glucorraquiaFondo de ojo izquierdo con tuberculoma en retinaTomografía con microcalcificacionesAngiotomografía con contraste con reforzamiento difusoABDOMENHepatomegaliaCrecimiento ganglionar peritoneal múltipleElevación de enzimas hepáticasUltrasonido con micro-calcificaciones hepáticasBIOPSIASHepática: Hepatitis crónica granulomatosaGanglionar: Linfadenitis crónica granulomatosaCULTIVOSGanglio cervical: Micobacterias de crecimiento rápido, con PCR negativa para Mycobacterium tuberculosis



realizaron las pruebas que descartaron dicho diagnóstico (oxidación de 1,2,3-DHR y reducción de nitroazul de tetrazolio16).

La inmunodeficiencia severa combinada predispone a padecer infecciones por agentes microbianos intrace-lulares, como las micobacterias, bacterias y virus, pero en la paciente se descartó esta posibilidad mediante una citometría de flujo con conteo normal de subpoblaciones linfocitarias.

Por último, consideramos síndrome de susceptibi-lidad mendeliana a enfermedad por micobacterias por la susceptibilidad a padecer infecciones graves o recu-rrentes por micobacterias de baja virulencia y especies extra-intestinales de salmonela, con alteración de los elementos que participan en el eje IFN-γ/IL-12/IL-23 (Figura 1). En la paciente se evaluó in vitro la respuesta de monocitos a estímulos externos, como BCG, IL-12 e IFN-γ y se detectó una producción disminuida de IFN-γ,

Figura 2. La sangre total de la paciente se incubó a 37ºC durante 48 horas en tres condiciones diferentes, con medio RPM1, BCG y BCG con IL-12. Después de la incubación se midió por ELISA la producción de IFN-γ en el sobrenadante (linfocitos).1 Se observó producción mínima de IFN-γ en comparación con tres controles sanos no relacionados.

Figura 3: HIV: Virus de inmunodeficiencia humana; enfermedad granulomatosa crónica: Enfermedad Granulomatosa crónica; NBT: Nitroazul de tetrazolio; 1,2,3 DHR: 1,2,3 Dihidrorodamina; SCID: Inmunodeficiencia Combinada Grave; MSMD: Susceptibi-lidad Mendeliana a Enfermedad por Micobacterias

Histograma del estudio funcional del eje IFN- γ/IL-12/IL-23 en el paciente

Algoritmo sugerido para el abordaje de pacientes con infección diseminada por micobacterias

y sospecha de inmunodeficiencia.

0,0

1000

Testigo 1 Testigo 2 Testigo 3 Testigo 4

2000

Medio BCGBCG+IL-12

3000

4000

5000

6000

7000

8000

IFN

-Υ (

pg/m

L)

HIVElisa

Carga viralCultivo viral

PositivoIniciar

TratamientoAntiretroviral

Negativoenfermedad

granulomatosa crónica-NBT -1,2,3 DHR

Positivoenfermedad

granulomatosacrónicaIniciar

tratamientoespecífico

Negativodescartar

SCID-Citometría

de flujo(CD3, CD4, CD8,CD19, CD16/56)

Subpoblacionesde linfocitosNormalesdescartar

MSMD

Estudio Molecular de mutaciónespecifica (Diagnóstico definitivo)

AlteradoEstudio

funcional deleje IFN-Υ/IL 12/IL-23

Subpoblacionesde linfocitos

BajasSCID

1

2

2

1



lo que indirectamente refleja un defecto en el receptor de IL-12 o en la subunidad p40 de IL-12. El diagnóstico definitivo se establece con la detección de la mutación en el gen blanco, estudio que actualmente está en curso; sin embargo, consume tiempo y recursos. Por eso se decidió iniciar tratamiento antituberculoso más IFN-γ, que puede sustentarse luego de demostrar su adecuada respuesta a la administración in vitro.

En el año 2010 se reportaron en México los primeros casos de síndrome de susceptibilidad mendeliana a en-fermedad por micobacterias asociados específicamente con defectos en la IL-12Rβ1 que, clínicamente, cursaron con infección diseminada por micobacterias, Klebsiella y especies extraintestinales de salmonela.17

El síndrome de susceptibilidad mendeliana a enfer-medad por micobacterias se caracteriza por mutaciones en diversos genes, con cambios estructurales del ADN (pérdida, inserción de pares de bases o una combinación de ambas) que resultan en la producción de codones prematuros de terminación o alteraciones en el marco de lectura y, finalmente, en proteínas alteradas.4 La mutación del gen IL12BR1 que codifica para la cadena β1 del receptor es la causa más frecuente (40% de todos los casos reportados) del defecto del eje IFN-γ/IL-12/IL-23.18 La segunda mutación en frecuencia es la del gen IFNGR1 y resulta en ausencia o disminución de la expre-sión del receptor de IFN-γ, por lo que los macrófagos son incapaces de montar una respuesta bactericida eficaz.19 Otras mutaciones descritas son en el gen IFNGR2, que condiciona la expresión anormal de su proteína y defi-ciencia parcial de IFNγR2, con un fenotipo atenuado y adecuada respuesta a la administración de IFN-γ.20 Las mutaciones en el transductor de señal y activador de transcripción 1 (STAT1) reportan fenotipos similares a la deficiencia parcial de IFNγR.21 Para cada gen se han descrito hasta 80 mutaciones y continuamente se reportan nuevas alteraciones, que se traducen en pérdida total o parcial de la función de las proteínas implicadas y espectros clínicos muy variables. Dependiendo del gen afectado, dichas alteraciones pueden o no beneficiarse con la administración de IFN-γ.22

La característica central del síndrome de susceptibi-lidad mendeliana a enfermedad por micobacterias es la infección por micobacterias poco virulentas. Sin embargo, la edad de presentación varía según el gen afectado, el

tipo de mutación y la administración temprana de vacu-na BCG. Por lo general, los pacientes cursan con fiebre crónica, hepatoesplenomegalia, linfadenopatías y anemia, sin aislamiento de microorganismos en los cultivos para bacterias extracelulares, como en el caso aquí reportado. En la Tabla 3 se señalan algunas características clínicas que orientan a un síndrome de susceptibilidad mendeliana a enfermedad por micobacterias.4

El diagnóstico in vitro se basa en la medición de la expresión de proteínas por ELISA, estudios funcionales y análisis de ADN. Es importante realizar el estudio molecular para ofrecer a los familiares un pronóstico adecuado y consejo genético, porque las alteraciones mencionadas tienen patrones variables de herencia (dominantes y recesivos). El tratamiento se normará dependiendo de la mutación, el patrón clínico de la enfermedad y el microorganismo involucrado.

Derivado de lo anterior se sugiere que los defectos del eje IFN-γ/IL-12/IL-23 deben considerarse como diagnóstico diferencial en pacientes con infecciones graves por microorganismos intracelulares, sobre todo cuando se consideran de baja virulencia, por lo que ante un niño con infección grave, recidivante y poco frecuente, el médico debe considerar una inmunodefi-ciencia primaria e iniciar su atención, con el propósito de ofrecer un diagnóstico preciso, tratamiento adecuado y la disminución de la morbilidad y las secuelas.

REFERENCIAS

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Tabla 3. Características sugerentes de síndrome de sus-ceptibilidad mendeliana a enfermedad por micobacterias

ANTECEDENTESConsanguinidadFamiliares con presentación clínica similar Aplicación de vacuna BCGPRESENTACIÓN CLÍNICAInfección diseminada por micobacterias de baja virulenciaInfección recurrente por micobacteriasInfección por BCGInfección diseminada por especies extra-intestinales de salmonella



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Perspectiva


ElsíndromedeDown¿esunainmunodeficienciaprimaria?Luisa Berenise Gámez-González,* Marco Antonio Yamazaki-Nakashimada**

RESUMEN

El síndrome de Down se asocia con alteraciones propias de las inmunodeficiencias primarias, como susceptibilidad a infecciones, autoinmunidad y riesgo de malignidad. Sin embargo, no se considera una inmunodeficiencia primaria, más bien una deficiencia sindromática, por la relevancia del retraso neurológico característico. En este artículo se exponen algunos razonamientos que podrían caracterizar al síndrome de Down como una inmunodeficiencia primaria. Palabras clave: síndrome de Down, inmunodeficiencia primaria, infecciones

ABSTRACT

Down syndrome is associated with changes characteristic of primary immunodeficiencies, such as susceptibility to infection, au-toimmunity and malignancy risk. However, it is not considered a primary immunodeficiency but rather a syndromatic deficiency, due to the relevance of the characteristic neurological delay. This article presents some arguments that consider Down syndrome as a primary immunodeficiency.Key words: Down’s syndrome, primary immunodeficiency, infections

* Servicio de Inmunología Clínica, Hospital Infantil del Estado de Chihuahua, México.

** Servicio de Inmunología Clínica, Instituto Nacional de Pediatría, México DF.

Correspondencia: Dra. Luisa Berenise Gámez-González. Servicio Inmunología Clínica, Hospital Infantil del Estado de Chihuahua. Avenida Matamoros 2239, colonia Cuarteles, Chihuahua Chih. Correo electrónico:Recibido: 20 de mayo, 2012. Aceptado: 10 de junio, 2012.Declaración de conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses en el presente artículo.

Este artículo debe citarse como: Gámez-González LB, Yamazaki-Nakashimada MA. El síndrome de Down ¿es una inmunodeficien-cia primaria? Revista Alergia México 2012;59(2):93-96.


E l grupo de las inmunodeficiencias primarias es un campo en continua expansión.1 El concepto de inmunodeficiencia primaria ha cambiado conforme ha transcurrido el

tiempo; al inicio se refería básicamente a los pacientes con infecciones recurrentes. En la actualidad se inclu-

yen padecimientos en los que el defecto o deficiencia inmunológica favorece, además, las infecciones, pro-cesos autoinmunitarios, autoinflamatorios, síndrome hemofagocítico y cáncer.

Un comité de expertos en inmunodeficiencias primarias de la Unión Internacional de Sociedades In-munológicas (IUIS) revisa la clasificación cada dos años desde 1973, y cada vez agrega nuevas enfermedades.1 Uno de los grupos incluidos en esta clasificación es un conjunto de enfermedades bajo el rubro de síndromes bien definidos con inmunodeficiencia. En este rubro hay padecimientos como la ataxia telangiectasia, el síndrome de Wiskott-Aldrich y el síndrome de DiGeorge.

El síndrome de Down se asocia con alteraciones propias de las inmunodeficiencias primarias, como susceptibilidad a infecciones, autoinmunidad y ries-go de malignidad. Sin embargo, no se considera una inmunodeficiencia primaria, más bien una deficiencia sindromática, por la relevancia del retraso neurológico característico. Enseguida se exponen algunos razona-mientos que podrían caracterizar al síndrome de Down como una inmunodeficiencia primaria.


Gámez-González LB y col.

Infecciones recurrentesLos pacientes con síndrome de Down tienen factores

no inmunológicos que pueden favorecer procesos infec-ciosos, como el reflujo gastroesofágico y cardiopatías. Entre pacientes con síndrome de Down y de la población general se han descrito diferencias del sistema inmuno-lógico (innato y adaptativo).

La susceptibilidad a las infecciones, sobre todo res-piratorias en los pacientes con síndrome de Down, se ha reportado desde hace más de 30 años asociada con alteraciones inmunológicas.2,3 De hecho, el Down es el síndrome genético más común vinculado con defectos inmunológicos.4

Inmunidad innata. Los defectos en la inmunidad in-nata fueron los primeros que se describieron en pacientes con síndrome de Down, sobre todo alteraciones en la quimiotaxis porque se ha observado que los fenómenos quimiotácticos están disminuidos en comparación con los grupos control.

En cuanto a las citocinas, que son mediadores so-lubles durante las respuestas inflamatorias, también se han descrito varias diferencias en comparación con la población general. Cetiner y su grupo analiza-ron los subtipos de células T, NK y concentraciones de citocinas séricas en pacientes con síndrome de Down, y encontraron concentraciones más elevadas de IL4 e IL10 en comparación con el grupo control, y concentraciones más bajas de IL6 y TNFa, y pro-pusieron que un estado continuo antiinflamatorio en estos pacientes podría contribuir a la susceptibilidad a las infecciones.5

En algunos pacientes con síndrome de Down también se ha documentado que la deficiencia de complemento a nivel de la lectina de unión de manosa (MBL) contribuye a la aparición de las infecciones recurrentes.6

Inmunidad adaptativa. Los pacientes con síndrome de Down experimentan cuadros repetitivos de procesos bronconeumónicos y de vías respiratorias superiores. Incluso 90% de estos niños tiene cifras disminuidas de linfocitos T y B, y la expansión de linfocitos T está alterada. Se ha descrito que el tamaño del timo de estos niños es menor en comparación con niños sin síndrome de Down con una relativa reducción de células T vír-genes, lo que da como resultado una linfopenia leve a moderada.7,8

Estos pacientes también tienen disminución del receptor TREC, reflejo de la producción de células T vírgenes tímicas.5

Con base en los fenómenos de infecciones recurren-tes y la autoinmunidad vistos en estos niños, Lima y su grupo9 estudiaron el gen AIRE (gen regulador au-toinmune) en tejido tímico removido quirúrgicamente de 14 pacientes con síndrome de Down y anomalías cardiacas y lo compararon con 42 controles. Mediante análisis transcripcional encontraron 407 genes tímicos con expresión disminuida en el grupo de pacientes con síndrome de Down. Estos genes están principalmente implicados en función de la presentación de antígeno y en la diferenciación y selección tímica de células T, lo que sugiere que las alteraciones inmunológicas de hi-pofunción tímica se encuentran desde etapas tempranas del desarrollo intrínseco del sistema inmunológico, y no son secundarias a la involución tímica por efectos del envejecimiento precoz.

Existe reducción de linfocitos T, alteración en la relación CD4/CD8 con concentraciones bajas de CD4 e incremento de CD8 en comparación con la población sin síndrome de Down. Además, las respuestas de linfocitos B y T a mitógenos habituales son débiles en este grupo de pacientes.3

La interpretación de las anormalidades encontradas en la inmunidad humoral y en las concentraciones de inmunoglobulinas es diversa. Se ha descrito una consi-derable hipergammaglobulinemia (IgG e IgA) después de los cinco años de edad, con concentraciones altas de IgG1 e IgG3 y bajas de IgG2 e IgG4, y normales de IgM hasta la adolescencia cuando se ha visto que disminuye.10

Otros autores describen una tendencia a concentra-ciones elevadas de IgG acompañadas de reducción en subclases IgG1 e IgG3.5

Los pacientes con síndrome de Down también tie-nen incidencia alta de enfermedades periodontales, con concentraciones bajas de IgA en la saliva lo que puede contribuir a esta manifestación clínica. En cuan-to a la respuesta específica de anticuerpos a diversas inmunizaciones, se han detectado alteraciones en las concentraciones de IgG protectoras para distintas vacu-nas, con reducción de las mismas cuando se comparan con las de población general, como en pertussis acelular,


El síndrome de Down ¿es una inmunodeficiencia primaria?

¿Envejecimiento prematuro? Debido a que los pa-cientes con síndrome de Down tienen manifestaciones clínicas propias del envejecimiento prematuro se cree que el sistema inmunológico, al declinar con la edad, incrementa su susceptibilidad a las infecciones, tumores malignos y fenómenos autoinmunes. Sin embargo, en la actualidad se cuenta con evidencia de que las anorma-lidades del sistema inmunológico son intrínsecas, por lo que debe interpretarse con cautela como una inmu-nosenecencia temprana del sistema inmunológico.10,18

CONCLUSIONES

En pacientes con síndrome de Down se han encontra-do diversas alteraciones inmunológicas, incluso con múltiples interpretaciones, desde fenómenos esperados por deterioro inmunológico a través del tiempo, hasta lo más aceptado, que son los fenómenos intrínsecos de disfunción inmunológica. Esto condiciona un amplio espectro de manifestaciones clínicas y fenotipos aunados a comorbilidades propias del síndrome. Al comparar el síndrome de Down con el síndrome de DiGeorge, que indiscutiblemente son inmunodeficiencias primarias, con disfunción tímica y tendencia a autoinmunidad y múltiples defectos anatómicos y gran variedad de afección inmunológica (desde casos comparables con inmunodeficiencia combinada severa hasta casos con defectos no intensos del sistema inmunitario), en ese sentido el síndrome de Down tiene muchas similitudes. Los pacientes con síndrome de Down podrían entrar dentro de la clasificación de enfermedad con disfunción tímica, que aunque en la actualidad no está clasificada oficialmente, algunas autoridades han sugerido la ne-cesidad de incluirla.19 La otra situación es que no se encuentra una clara diferenciación de conceptos entre deficiencias sindrómicas y síndromes bien definidos con inmunodeficiencia.

Sin embargo, cualquiera que sea la interpretación, los pacientes con síndrome de Down tienen fenómenos observados en varias inmunodeficiencias primarias: infecciones recurrentes, autoinmunidad y cáncer. Por esto valdría la pena considerarla una inmunodeficiencia primaria no monogénica. En definitiva, constituiría una de las inmunodeficiencias primarias más frecuentes (1 en 700 nacimientos), que sobrepasa a la deficiencia de

influenza, hepatitis B y vacuna neumocócica en adultos y niños con síndrome de Down.11,12

Autoinmunidad. La frecuencia de enfermedades inmunológicas en pacientes con síndrome de Down se incrementa con la edad, con la aparición de fenómenos autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes que con más frecuencia se asocian con síndrome de Down son: tiroiditis autoinmune y enfermedad celiaca. Sin embar-go, también se han descrito diabetes mellitus tipo 1, lupus eritematoso sistémico, alopecia areata y artritis reumatoide.13-15 En nuestra experiencia también hemos tratado pacientes con síndrome de Down y vasculitis del sistema nervioso central asociados con síndrome anti-fosfolípidos. De particular interés es una complicación conocida como síndrome de Moyamoya, que se observa en estos pacientes en particular y cuya causa pudiera ser autoinmune.16

Al buscar datos de autoinmunidad que tuvieran como antecedente disfunción inmunológica sin enfermedad clínica, se encontró un estudio en el que se analizaron diferentes autoanticuerpos de 150 niños caucásicos con síndrome de Down y 105 niños sanos. Los autoanticuer-pos evaluados fueron: antimitocondriales, anti-músculo liso, anti-microsomales, antinucleares, anti-células parietales gástricas, anti-citoplasma de neutrófilo, y factor reumatoide por inmunofluorescencia indirecta. En el grupo de síndrome de Down encontraron 28.6% de positividad al menos a algún autoanticuerpo comparado con 6.7% del grupo control ( p<0.001), el factor reuma-toide fue el más prevalente en 28% de los pacientes con síndrome de Down.15

Cáncer. Como en múltiples inmunodeficiencias pri-marias descritas, los pacientes con síndrome de Down también tienen susceptibilidad aumentada al cáncer, aunque este riesgo se ve particularmente en los niños y no tanto en los adultos con el síndrome. El riesgo au-mentado es para leucemias y, de éstas, aproximadamente 50% se clasifican como leucemia aguda megacario-blástica, un subtipo raro de leucemia mieloide aguda. La trisomía condiciona estrés oxidativo y metabolismo de folato alterado, que predispone a mutaciones en GATA-1. Entre otros fenómenos dañinos implicados están las mutaciones de las tirosin-cinasas como JAK2. Su papel se propone como promotor de la proliferación de linfocitos-pro-B.17


Gámez-González LB y col.

IgA, incluso con mayor gravedad e importancia. Ante el contexto clínico del paciente, el uso de medidas terapéuticas para regular la disfunción inmunológica, como la infusión de inmunoglobulina endovenosa o subcutánea, podría tener impacto positivo en la mejora de la calidad de vida de estos pacientes. Por último, se propone que incluir a una enfermedad dentro del grupo de inmunodeficiencias primarias debe estar marcada, principalmente, por la intensidad del defecto inmuno-lógico y sus repercusiones.

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2. El resumen debe tener el título completo del artículo en el idioma original y será responsabilidad del autor proveer el título traducido al español.

3. Luego de los títulos se proporcionará la referencia completa tal y como se indica en la "guía de preparación de referencias" (ver abajo).

4. El resumen debe tener una extensión máxima de 250 pa-labras, no ser una copia fiel del resumen publicado en el artículo original y debe apegarse a la siguiente estructura sin excepción: Objetivo(s): el punto central del estudio o hipótesis en uno o dos enunciados. Diseño: en una sola frase describir el tipo de estudio en cuestión (casos y con-troles, ensayo clínico controlado doble ciego, serie de casos, meta-análisis, etc.). Sitio: describir el lugar donde se realizó el trabajo, vgr. hospital de 3er nivel de atención, clínica comu-nitaria de primer contacto, etc. Pacientes o materiales: con especial énfasis en los criterios de inclusión, de exclusión y eliminación. Métodos: técnicas empleadas para evaluar a los pacientes y los métodos novedosos deben describirse de la mejor forma posible. Resultados: con los datos referentes a los pacientes en primer lugar (número de sujetos estudiados, género, distribución por edad y duración del seguimiento. Los resultados principales o claves deben enunciarse en cuatro o cinco enunciados positivos. Los resultados negativos sólo deberán mencionarse cuando sean de gran relevancia. Limi-taciones: destacando los puntos débiles en la metodología de estadio como tamaño de muestra, falta de grupo control, seguimiento breve, falta de evaluación con métodos objetivos, etcétera. Conclusiones: en frases concisas, siempre en relación directa con los objetivos, a manera de contestación.

5. El comentario debe tener una extensión máxima de 250 pa-labras en las que debe incluir la aportación de artículo al conocimiento médico actual, los defectos metodológicos, la similitud o discrepancia con trabajos similares, la necesidad de estudios complementarios y su aplicación en nuestro medio. Todo lo anterior incluido y apegado a la siguiente estructura:

¿Qué sabemos sobre el tema? Donde el autor discute el estado del conocimiento actual del tema de investigación, los aspectos controversiales y destacará el punto central del estudio o hipótesis en breves enunciados. ¿Qué aporta al conocimiento? Donde el autor describe los alcances de la investigación, la necesidad y posibilidad de investigaciones futuras.

6. El comentario debe estar apoyado de un número máximo de cinco referencias (consultar la guía para la preparación de las referencias).

7. Debe colocarse al pie del resumen el nombre completo y filiación del autor, incluyendo dirección de correo electrónico.

8. No se contempla la aceptación de figuras o tablas en esta sección.

Guía para la preparación de ReferenciasLos editores de la Revista Alergia México se reservan el derecho de rechazar cualquier artículo que no contenga sus referencias correctamente estructuradas. Es responsabilidad del autor ve-rificar que las referencias estén correctamente estructuradas y sean localizables para todos los lectores.

Las referencias deben enumerarse por orden progresivo de acuerdo como aparecen por primera vez en el texto, tablas y figuras, y deben estar escritas en números arábigos sin paréntesis en superíndice y luego de la puntuación.

Artículos de revistasLa redacción deberá ajustarse a las indicaciones del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas al estilo utilizado en el Index Medicas. La lista de las abreviaturas correctas de las revistas indizadas aparece en el número de enero del Index Medicus y también puede consultarse en PubMed.

Se deben incluir todos los autores (apellidos seguidos de las iniciales de sus nombres propios en mayúsculas y sin pun-tos) cuando son tres o menos. Cuando sobrepasen este número se nombrarán los tres primeros, seguidos de la palabra "et al." en referencias en inglés. Cada autor debe estar separado por comas y el último autor deberá estar separado del título del artículo por un "punto y seguido". Se respetará el título del trabajo en forma íntegra en el idioma original. NO se aceptarán los títulos de la revistas completos; deben abreviarse conforme al catálogo de Index Medicus y PubMed. El año de publicación se colocará después de la abreviatura de la revista sin puntuación de por medio. Luego del año de publicación se colocará "punto y coma" (;) para separarlo del volumen de la revista. No es necesario colocar el número ni el mes de publicación en aquellas revistas que publiquen sus números con paginación continua. El volumen estará seguido de "dos puntos y seguido" (:) para separarlo de la página inicial y final del artículo referido. Ambas páginas estarán separadas por un guión.

Ejemplos:• Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids for asthma N Engl J Med

1995;332:868-875.• Bedolla-Barajas M, Hernández-Colín D. Sensibilización a

aeroalergenos en sujetos con rinitis alérgica que viven en la zona metropolitana de Guadalajara, México. Rev Alergia Mex 2010;57:50-56.

Capítulo en libroSe deben incluir todos los autores (apellidos seguidos de las iniciales de los nombres en mayúsculas) cuando son tres o menos. Cuando sobrepasen este número se nombrarán los tres primeros, seguidos de la palabra "et al". Cada autor debe estar separado por comas y el último autor deberá estar separado del título del capítulo por un "punto y seguido". Se respetará el título del capítulo en forma íntegra en el idioma original y se colocará un "punto y seguido" al final del título. A continuación se colocará la palabra "In" para publicaciones en inglés o "En" para publicaciones en español, seguida de "dos puntos y seguido" (:). Se incluirán los nombres de los editores en el mismo formato indicado para los autores. Luego del último nombre se colocará la palabra "editor(es)" antece-dido por una coma (,) y seguido por un punto y seguido (.). Se colocará el título del libro seguido de un punto y seguido (.). Luego se es-cribirá el número de la edición separado por "punto y seguido" de la ciudad de edición. Ésta estará sepa-rada por dos puntos y seguido (:) del nombre de la editorial. Se colocará un "punto y coma" (;) seguido del año de publi-cación, dos puntos y se¬guido (:) para separar el número de página inicial y final del capítulo separados por un guión (-). El año de publicación se colocará después de la abreviatura de la revista sin puntuación de por medio. Luego del año de publicación se colocará "punto y coma" (;) para separarlo del volumen de la revista. No es ne-cesario colocar el número ni el mes de publicación en aquellas revistas que publiquen sus números con paginación continua. El volumen estará segui-


Normas para autores

do de "dos puntos y seguido" (:) para separarlo de la página inicial y final del artículo referido. Am-bas páginas estarán separadas por un guión.

Ejemplos:• Plaut M, Rotrosen D. Tolerance induced by allergen im-

munotherapy. In: Lockey RF, Bukantz SC, Bousquet J, editors. Allergens and Allergen Immunotherapy. 3rd ed. New York: Marcel Dekker; 2004:681-682.

No debe utilizarse el término "comunicación personal". Se permite en cambio, la expresión "en prensa" cuando se trata de un trabajo ya aceptado para publicación por alguna revista y debe especificarse el nombre de la misma.

Todos los demás casos referentes a resúmenes, libros, publicaciones de conferencias, informes técnicos y científicos, artículos periodísticos, páginas en internet o material electró-nico, pueden consultarse directamente en www.nlm.nih.gov/ citingmedicine/

TablasEscriba cada tabla en una hoja por separado y enumérelas pro-gresivamente con números arábigos. Incluya un título breve para cada una y si fuera necesaria una nota, así como la definición de los símbolo(s) que utilice. Para pie de cuadro se deben utilizar números arábigos en superíndice. Es necesario, para todos los casos, que las tablas estén en formato editable de algún proce-sador de textos (v gr. Word); no se admitirá el manuscrito que no cumpla con este requisito. Las tablas en formatos Excel, data base, SPSS, Acces o similares, no serán admitidas.

FigurasLas figuras deben diseñarse profesionalmente. Las fotografías clínicas, radiografías, piezas quirúrgicas deben presentarse sólo en formato electrónico JPEG, EPS o TIFF y con una resolución de alta calidad o su equivalente en 300 dpi. No se aceptarán dibujos originales, fotografías impresas de cualquier tipo ni radiografías. Si se mandan fotografías de personas, éstas deberán preservar su anonimato o en caso contrario deberá enviarse una carta de consentimiento para el uso de la fotografía. Mencione en el texto el lugar donde quiera que aparezca la figura. Las gráficas están incluidas en esta categoría. Se sugiere el uso de gráficos 2D para la representación de dos variables y 3D para la representación de tres variables.

PiesdefigurasEn una hoja por separado escriba los pies de figura a doble espacio, iniciando cada una con número arábigo. Este apartado debe describir en forma detallada la figura, no sólo decir que se trata de una placa de abdomen o de tórax. Si en la figura apare-cen flechas, indicar qué están señalando. En gráficas indicar el significado de cada uno de los colores o patrones de las barras, así como la significancia estadística, si aplica.

Consideraciones legales y éticasLa Revista Alergia México sugiere no someter varios artículos de un mismo estudio, ya que esto puede ser considerado como una publicación redundante. Lo más apropiado es que los diferentes resultados se publiquen en un solo artículo. Cada caso que pre-sente esta práctica se evaluará en forma in-dividual.

Los editores de la Revista tienen la capacidad de juzgar y sancionar si el estudio de investigación y posible publicación contiene problemas serios como:1) Información errónea de manera intencional.2) El mismo manuscrito ha sido publicado previamente por un

autor diferente (plagio).3) El manuscrito se ha publicado previamente por el mismo autor

(publicación duplicada).4) El manuscrito ha sido enviado a revisión editorial en dos

revistas al mismo tiempo (revisión simultánea).5) Si el manuscrito es publicado en otra revista por el mismo

autor, sin el permiso de la Revista Alergia México.Todos los manuscritos sometidos a publicación a la Revista

Alergia México, deberán apegarse en sus aspectos éticos a la Declaración de Helsinki, adoptada por la Asamblea Médica de Helsinki en 1964 y revisada por la XXIX Asamblea Mundial Médica en Tokio, Japón, en 1975. Asimismo, deberán informar que el estudio de investigación fue aprobado por el Comité de investigación para estudios en humanos o si se trata de un es-tudio experimental, si fue aprobado por el Comité para estudios de animales de experimentación.

Envío de manuscritos• Sólo se acepta el envío electrónico de los trabajos.• La Revista Alergia México acepta aquellos trabajos que sean

sometidos a revisión única y exclusivamente por vía electrónica.• Los trabajos pueden registrarse en la página: www.revis-

taalergiamexico.org o a través del acceso directo a la Revista ubicado en la página del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, A. C. o a los correos [email protected], [email protected]

• Se generará acuse de recibo vía correo electrónico al autor y en tiempo oportuno se le comunicará el dictamen del Comité Editorial.

• NO SE ACEPTARÁ MATERIAL ENVIADO POR MENSAJERÍA O CORREO CONVENCIONAL

Aceptación de manuscritos• Todos los trabajos son sometidos a revisión por pares. Aque-

llos trabajos en los que se genera una opinión discordante son enviados a un tercer revisor.

• En caso de que el trabajo sea aceptado para publicación se notificará al autor principal, anexando las modificaciones que se consideren pertinentes. Los autores aceptan que la única forma oficial de comunicación entre ellos y el Comité Editorial es el correo electrónico. Es responsabilidad exclusiva de los autores mantener una dirección de correo electrónico vigente y funcional.

• Los autores tienen un plazo máximo de un mes a partir de la notificación para realizar dichos cambios y enviar nuevamente su trabajo. De lo contrario, su aportación será rechazada.

• La Revista obsequiará al autor principal dos números completos por cada autor. No se contempla el obsequio de sobre-tiros. La distribución de sobretiros, por instituciones comerciales, sólo podrá hacerse previo consentimiento escrito del autor y editor.

• Todo material aceptado para la publicación en la Revista Alergia México, será propiedad de la revista, por lo que la reproducción total o parcial, deberá ser autorizada por las autoridades de la misma.

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