¿Cuál es la situación actual de la infección por C difficile y cómo

abordar esta patología?abordar esta patología?

Epidemiología e impacto de laEpidemiología e impacto de la infección por Clostridium difficilep ff

Santiago Grau CerratoServicio de FarmaciaHospital del Mar

Barcelona

Infección por C difficile (ICD)Infección por C difficile (ICD)E h h i lEn muchos hospitales‐ Brotes difíciles de controlar

‐ Aparición de nuevas cepas más virulentasTransmisión noso omial pero también pro eden ia om nitaria‐ Transmisión nosocomial pero también procedencia comunitaria

‐ ¿Cuál el la mejor técnica diagnóstica para impedir la diseminación de este microorganismo?

• Microorganismo• Microorganismogrampositivo anaerobio, formador de esporasformador de esporas

• La formación de esporas esLa formación de esporas es crítica para la epidemiologíade este microorganismo yaque permite supermanencia en el ambiente y su capacidad deambiente y su capacidad de diseminación

• Geles alcohólicos no son efectivos y se requiereefectivos y se requierelavado con jabón y agua

Ratio ICD en pacientes dados de alta en hospitales españoles (1997‐2005)

Soler P, ICHE 2008;29:887‐9 

Episodios de ICD en España declarados por los laboratorios y estimación de laEpisodios de ICD en España declarados por los laboratorios y estimación de la incidencia en España en 2007

Media de episodios de ICD Pequeño(53)

Mediano(39)

Grande (11) Global(103)(53) (39) (103)

Media de episodios de ICD 15,2 53,0 113,9 40,0

Episodios/1000 ingresos 0,86 2,13 2,42 1,71

Episodios/100.000 personas 7,73 15,05 18,96 13,42Episodios/100.000 personas 7,73 15,05 18,96 13,42

Diferencias estadísticamente significativas según tamaño de hospital (p<0,001) Diferencias estadísticamente significativas según tamaño de hospital (p<0,001) 

Alcalá L, et al. J Infect 2011;79:13‐17

Prevalencia ICD y uso de antibióticosen España (1999‐2007)

Prevalencia por 10.000 pacientes hospitalizadosIncremento anual de la prevalencia según regresión de Poisson

Asensio, Euro Surveill 2008;13:1‐4

Densidad de incidencia global ICD por 10.000 estancias

Densidad de incidencia ICD nosocomial / 10.000 estancias

Características de los pacientes con ICD vs No‐ICD

A i E ill 2008 13 XXXAsensio, Eurosurveillance 2008;13:XXX

Factores de riesgo para un episodio inicial de ICD

d d• Pacientes inmunodeprimidos– Fármacos inmunosupresores1,2

– Infección por el VIH2

– Fármacos antineoplásicos1,2

• Terapia antibacteriana1,3–5

– Tratamiento durante los 3 meses anteriores– Múltiples antibióticos

• Edad avanzada (≥65 años)3,4

• Enfermedad subyacente grave3,4

• Alimentación con sonda y cirugía gastrointestinal4–6

• Medicación gastrointestinal, incluida la terapia de reducción del ácido gástrico4

• Estancia en la UCI4

• Hospitalización prolongada (mediana de 20 días)71. Bilgrami et al. Bone Marrow Transplant 1999;23:1039–42;2. Barbut et al. Arch Intern Med 1996;156:1449–54;3. Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73;4. Bignardi. J Hosp Infect 1998;40:1–15;5. Bartlett. Clin Infect Dis 2008;46:S4–11;6. Thibault et al. Infect Control Hosp Epidemiol 1991;12:345–8;7. Gerding et al. Arch Intern Med 1986;146:95–100.

Factores de riesgo adquisición ICDFactores de riesgo adquisición ICD

Albúmina < 3,5 g/dL

7,1 1,4‐37,0 0,019g/dL

Exposición IBP 6,6 1,1‐41,1 0,043

Cefalosporinas 10,1 1,8‐55,1 0,008

Quinolonas 9,4 1,2‐75,4 0,035

Monge D, Med Clin 2011;137:575‐580

Factores de riesgo para la recurrencia de ICD

1• Pacientes inmunocomprometidos1

• Exposición a otros antibióticos que alteran la microflora normal del colon2–5

• Episodio previo de ICD2,4,6Episodio previo de ICD• Alteración renal7,8

• 65 años o más de edad2,4,92• Alteración de la respuesta inmunitaria frente a la toxina A de C. difficile2

• Enfermedad subyacente grave2

• Hospitalización prolongada9Hospitalización prolongada• Estancia en la UCI5

1. Cohen. J Ped Gastroenterol Nutr 2009;48:63–5;2. Kyne et al. Lancet 2001;357:189–93;3. Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79;4. Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73;5. Hu et al. Gastroenterology 2009;136:1206–14;6. McFarland et al. Am J Gastroenterol 2002;97:1769–75;7. Do et al. Clin Infect Dis 1998;26:954–9;8. Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2011;17(Suppl 4):A1–A4;9. Pépin et al. Clin Infect Dis 2005;40:1591–7.

Antibióticos y riesgo de ó ffcolonización por C. difficile

Riesgo de colonización por C. difficile

Antibióticos

pElevado Clindamicina; cefalosporinas de segunda y tercera

generación; determinadas fluoroquinolonas

Medio Macrólidos; amoxicilina/ampicilina; amoxicilina/clavulánico

Bajo Aminoglucósidos; vancomicina; trimetoprim; tetraciclinas; benzilpenicilina; penicilinas antipseudomonas ± inhibidor de beta-lactamasa

Monaghan et al. Gut 2008;57:850–60;Bartlett. Clin Infect Dis 2008;46:S4–11.

Infección nosocomial por C difficile (ICD)aumenta la mortalidad hospitalaria

• Estudio en 136.877 ingresos• ICD nosocomial en 1393ICD nosocomial en 1393

L ICD i l ió i 3 dLa ICD nosocomial se asoció con un riesgo 3 veces mayor de muerte (IC 95%:2,4‐3,7) tras la aplicación de una regresión de Cox

Tras aplicar una estratificación de riesgo basal de muerte porTras aplicar una estratificación de riesgo basal de muerte, por cada 10 pacientes con ICD nosocomial, 1 de ellos falleció

Oake N, et al. Arch Intern Med 2010;170:1804‐10

Causas de muerte asociada a gastroenteritis en USA. Julio 1999 – junio 2007

Causa Número de muertes (%)

Media anual Ratio por millónmuertes (%) millónpersonas

Sin especificarP b bl t i f i

44.4441 163

5.556145

19,10 5Probablemente infecciosa

Probablemente no infecciosaOtras o virales sin especificarAguda o vascular inespecífica

1.16339.3101.3252 815

1454.914166352

0,516,90,61 2Aguda o vascular inespecífica 2.815 352 1,2

EspecificadaVi l

45.59685

5.70011

19,60 04Viral

C difficileOtras bacteriasparásitos

8543.5171.665348

115.44020844

0,0418,70,70 1parásitos 348 44 0,1

TOTAL 90.040 11.255 38,8

Hall AJ, et al. Clin Infect Dis 2012; 55:216‐23

Incidencia de ICD específica de la edad y mortalidad atribuible80

60

70

80

40

50

60

a (%

) 

Tasas de ICD por 1000

20

30

40

Tasa

Tasas de ICD por 1000 admisiones

Tasa de mortalidad t ib ibl 30 dí

0

10

20 atribuible a 30 días

0

<40 41–50 51–60 61–70 71–80 81–90 >90

Edad (años)

Loo et al. N Engl J Med 2005;353:442–9.

Incremento mortalidad por ICD en España (por millón habitantes)

Nogareda R, Enf Infecc Microbiol Clin 2009;27:483‐90

ICD de adquisición comunitariaICD de adquisición comunitaria

• hospitalizaciones: 40%• presentación de gravedad: 20%• gravedad con complicaciones: 4 4%• gravedad con complicaciones: 4,4%• insuficiencia renal: 20%• recurrencias: 28%

Khanna S, et al. Aliment Pharmacol Ther 2012;35:613‐8

RibotiposRibotipos

Kuijper E, et al. Euro Surveill 2008;13:XXX

Ribotipos de C difficile y gravedadRibotipos de C difficile y gravedad

estudiar ribotipos y analizarsu relación con la gravedadestudiar ribotipos y analizarsu relación con la gravedadsu relación con la gravedadsu relación con la gravedad

desarrollo de un modelodesarrollo de un modelo

validación del modelovalidación del modelo

Walk ST, et al. Clin Infect Dis 2012; Advance Access

Ribotipos de C difficile y gravedadRibotipos de C difficile y gravedadRibotipos más comunes Ribotipos más comunes p‐ construcción del modelo:014‐020 (17%)027 (14%)

p‐ construcción del modelo:014‐020 (17%)027 (14%)‐ validación modelo:027 (34%)‐ validación modelo:027 (34%)

casos graves: 45 (10,4%)ajuste por Charlson, Edad, leucocitos, albúmina, hematocrito, plaquetas, bilirrubina, urea

casos graves: 45 (10,4%)ajuste por Charlson, Edad, leucocitos, albúmina, hematocrito, plaquetas, bilirrubina, urea

la gravedad se asoció con:la gravedad se asoció con:a g a edad se asoc ó co :

‐ recuento leucocitario (<4.000 > 12.000) ‐ OR: 2,32 (1,07‐5,18) p= 0.035‐ albuminemia: OR: 0,47 (0,25‐0,87) p=0,018

a g a edad se asoc ó co :

‐ recuento leucocitario (<4.000 > 12.000) ‐ OR: 2,32 (1,07‐5,18) p= 0.035‐ albuminemia: OR: 0,47 (0,25‐0,87) p=0,018

Walk ST, et al. Clin Infect Dis 2012; Advance Access

C difficile diagnósticoC difficile diagnóstico

Longtin Y, et al. Clin Infect Dis 2012; Advance Access

C difficile diagnósticoC difficile diagnóstico

Densidad de incidencia

PCR EIA/CCA

8,9/10.000 pacientes‐día

5,8/10.000 pacientes‐día P=0,01

Longtin Y, et al. Clin Infect Dis 2012; Advance Access

Infradiagnóstico de ICD en EspañaInfradiagnóstico de ICD en España

Cultivo para C difficile de todas las muestras de hecesrecibidas en un día en España.• 118 laboratorios

Cultivo para C difficile de todas las muestras de hecesrecibidas en un día en España.• 118 laboratorios807 muestras de 730 pacientes807 muestras de 730 pacientes

C difficile en 63 (7,8%) de las muestrasAislamientos toxigénicos: 45 (5,6%)C difficile en 63 (7,8%) de las muestrasAislamientos toxigénicos: 45 (5,6%)

Tasa de ICD en España en pacientes hospitalizados > 3 días:Tasa de ICD en España en pacientes hospitalizados > 3 días:Tasa de ICD en España en pacientes hospitalizados > 3 días: 2,4/1.000 ingresos o 3,8/10.000 pacientes‐díaTasa de ICD en España en pacientes hospitalizados > 3 días: 2,4/1.000 ingresos o 3,8/10.000 pacientes‐día

Alcalá L, et al. Clin Microbiol Infect 2012;18:E204‐13

Pacientes con ICD no detectado por no li i d di d l édisolicitud estudio por parte del médico

Pacientes por tamaño de hospital

Pequeño Mediano Grande Global

Todos 4/14 (28,6%) 11/18 (61,1%) 5/10 (50%) 20/42 (47,6%)

Hospitalización 4/8 (50%) 7/7 (100%) 4/7 (57 1%) 15/22 (68 2%)Hospitalización< 3 días

4/8 (50%) 7/7 (100%) 4/7 (57,1%) 15/22 (68,2%)

Hospitalización3 dí

0/6 (0) 4/11 (36,4%) 1/3 (33,3%) 5/20 (25%)> 3 días

< 65 años 3/6 (50%) 9/13 (69,2%) 4/6 (66,7%) 16/25 (64,0%)

> 65 años 1/8 (12,5%) 2/5 (40,0 %) 1/4 (25,0%) 4/17 (23,5%)> 65 años 1/8 (12,5%) 2/5 (40,0 %) 1/4 (25,0%) 4/17 (23,5%)

Alcalá L, et al. Clin Microbiol Infect 2012;18:E204‐13

Impacto económico pacientes hospitalizadosp p pTipo de estudio(tamaño muestra)

Procedencia Año Coste atribuible o incremental en USA(tamaño muestra) incremental en USA $ 2008

Retrospectivo (155) USA 1991 9.099

Prospectivo caso‐control (142) UK 1996 9.277

Prospectivo cohortes en ICD recurrente

USA 1999 2.626recurrente

Retrospectivo (87) Irlanda 2000 6.890

Prospectivo (271) USA 2002 3.669

Prevalencia laboratorio (2.062) Canadá 2002 12.099

Retrospectivo (3.692) USA 2007 13.675

i (8 133) USA 200 483Retrospectivo (8.133) USA 2007 77.483

Retrospectivo cohortes (1.835) USA 2007 5.325‐27.290

Retrospectivo cohortes (24 691) USA 2008 2 454‐5 042Retrospectivo cohortes (24.691) USA 2008 2.454 5.042

Ghantoji SS, et al. J Hosp Infect 2010;74:309‐18

Costes asociados con ICD en USA 

Coste medio por caso de ICD ($ USA 2010)Coste medio por caso de ICD ($ USA 2010)

Perspectiva hospitalaria 9.179‐11.456

Perspectiva aseguradoras 8.932‐11.679

Perspectiva social 13.310‐16.464

McGlone SM, et al. Clin Microbiol Infect 2012;18:282‐9

Costes asociados con ICD en USA 

Carga anual derivada de la ICD ($ USA 2010)Carga anual derivada de la ICD ($ USA 2010)

Perspectiva hospitalaria 496 millones

Perspectiva aseguradoras 547 millones

Perspectiva social 796 millones

McGlone SM, et al. Clin Microbiol Infect 2012;18:282‐9

Costes asociados con DACD nosocomial en Alemania

Casos (45) Controles (145) Diferencia( ) ( )(mediana)

Costes totales € 2.429.785 6.363.675 

C t / i t € 33 840 18 981 7 147Coste/paciente €(mediana)

33.840  18.981  7.147

Coste/paciente € 10.374 ‐ 71.345 6.282 ‐ 60.684 4.067 ‐ 9.276(IQR)

Coste/paciente €(media)

53.995 47.138( )

Estanciahospitalaria(mediana)

27 20 8

(mediana)

Estanciahospitalaria(IQR)

18 – 47 9 – 36 7 ‐ 10

Vonberg RP, et al. J Hosp Infect 2008;70:15‐20.

(IQR)

Costes ICD o DACDCostes ICD o DACD 

Coste asociado a la DACD en EspañaCoste asociado a la DACD en España

Análisis del coste de la DACD para el Sistema Nacional de Salud (SNS) español.Análisis del coste de la DACD para el Sistema Nacional de Salud (SNS) español.

modelo económico del coste actual de la DACD en pacientes adultos, tanto a nivel nacional como autonómico, tratados hasta ahora con metronidazol y vancomicina.

modelo económico del coste actual de la DACD en pacientes adultos, tanto a nivel nacional como autonómico, tratados hasta ahora con metronidazol y vancomicina.

El coste anual de la enfermedad (€ de febrero de 2012) se estimó a El coste anual de la enfermedad (€ de febrero de 2012) se estimó a partir de los datos de incidencia, altas hospitalarias y mortalidad publicados en España, y se restringió a los costes producidos por los episodios de DACD nosocomiales (excluyéndose los costes originados por la enfermedad de base). 

partir de los datos de incidencia, altas hospitalarias y mortalidad publicados en España, y se restringió a los costes producidos por los episodios de DACD nosocomiales (excluyéndose los costes originados por la enfermedad de base). 

Bouza E, et al. Rev Clin Esp 2012; submitted

Consideraciones para el modeloConsideraciones para el modeloEn España se producen 4.720.545 altas En España se producen 4.720.545 altas hospitalarias al añohospitalarias al año

La incidencia anual media de la DACD es de 17,1 casos por cada 10.000 altas La incidencia anual media de la DACD es de 17,1 casos por cada 10.000 altas , phospitalarias, oscilando entre 12,2 y 24,1

, phospitalarias, oscilando entre 12,2 y 24,1

Una tasa de mortalidad global en los casos de DACD del 31,0%, oscilando entre l 12 3% l 48 0%

Una tasa de mortalidad global en los casos de DACD del 31,0%, oscilando entre l 12 3% l 48 0%el 12,3% y el 48,0%.el 12,3% y el 48,0%.

Instituto Nacional de Estadística 2012.Alcalá L, et al. J Hosp Infect 2011;79:13‐7.Asensio A, et al. Euro Surveill 2008;13;13:1‐4.Alcalá L, et al. Clin Microbiol Infect 2012;18:e204‐13.Monge D, et al. Med Clin 2011; 137:575‐80

Tratamiento antibióticoTratamiento antibiótico

Antibióticos Metronidazol oral Vancomicina oralMetronidazol oralInfección inicial 68% 32%

1ª recurrencia 44% 56%

2ª recurrencia 33% 67%

Tasas recurrencias de la DACDTasas recurrencias de la DACD

Antibióticos Metronidazol oral Vancomicina oralAntibióticos Metronidazol oral Vancomicina oral

Infección inicial 29,0% 24,0%1ª recurrencia 30,0% 35,5%

Estancia hospitalaria (días)Estancia hospitalaria (días)

Media Mínima MáximaInfección inicial 7,4 3,7 8,0

1ª recurrencia 9,1 5,0 9,72ª recurrencia 10,8 7,3 11,3

Tasa de ingreso en UCITasa de ingreso en UCI

media mínima máximaInfección inicial 9,6% 0,3% 11,0%

1ª recurrencia 11,7% 1,0% 13,3%2ª recurrencia 13,1% 1,0% 15,0%

Coste antibiótico por pacienteCoste antibiótico por paciente

Antibióticos Metronidazol oral Vancomicina oralAntibióticos Metronidazol oral Vancomicina oral

infección inicial 3,54 € 34,50 €

primera recurrencia 3,54 € 69,00 €

segunda recurrencia 3,54 € 103,50 €

Coste estancia hospitalaria/UCICoste estancia hospitalaria/UCI

medio mínimo máximoDía de ingreso hospitalario

434,00 € 390,60 € 477,40 €

Día de ingreso en UCI

1.131,07 € 1.017,96 € 1.244,18 €UCI

Coste anual Sistema Nacional de Saludinfecciones iniciales

Metronidazol oral Vancomicina oral TotalNúmero total de pacientes 4 626 2 975 7 601pacientes 4.626 2.975 7.601

Costes hospitalarios 14.111.470 € 6.640.692 € 20.752.162 €Costes farmacológicos 12 271 € 61 490 € 73 762 €farmacológicos 12.271 € 61.490 € 73.762 €Coste medio de la cirugía 448.532 € 211.074 € 659.606 €Coste medio medidas de control 166.473 € 78.340 € 244.814 €

Coste anual Sistema Nacional de Salud1ª recurrencia

Metronidazol oral Vancomicina oral totalMetronidazol oral Vancomicina oral totalNúmero de primeras recurrencias 1.098 428 1.526Costes hospitalarios 3.137.773 € 3.993.530 € 7.131.303 €Costes farmacológicos 2.176 € 58.969 € 61.145 €Coste medio de la cirugía 79.522 € 101.210 € 180.732 €Coste medio medidas de control 29.515 € 37.564 € 67.079 €

Coste anual Sistema Nacional de Salud2ª recurrencia

Metronidazol oral Vancomicina oral totalMetronidazol oral Vancomicina oral totalNúmero de segundas recurrencias 202 303 205

Costes hospitalarios 946 759 € 1 922 208 € 2 868 967 €Costes hospitalarios 946.759 € 1.922.208 € 2.868.967 €Costes farmacológicos 540 € 35.008 € 35.548 €Coste medio de la i í 19 729 € 40 057 € 59 786 €cirugía 19.729 € 40.057 € 59.786 €

Coste medio medidas de control 7.323 € 14.867 € 22.190 €

Coste anual Sistema Nacional de Saludtotal: inicial y recurrencias

Metronidazol Vancomicina totalMetronidazol Vancomicina totalCostes hospitalarios 18.196.003 € 12.556.430 € 30.752.432 €Costes farmacológicos 14 987 € 155 468 € 170 454 €farmacológicos 14.987 € 155.468 € 170.454 €Coste medio de la cirugía 547.783 € 352.340 € 900.124 €Coste medio medidas d t l 203 311 € 130 772 € 334 082 €de control 203.311 € 130.772 € 334.082 €

Coste del procedimiento total (infección inicial y recurrencias) 32.157.093 €

Bouza E, et al. Rev Clin Esp 2012; submitted

Número estimado de episodios de DACD por comunidades autónomas

1.0001.2001.400

400600800

0200

Coste anual de la DACD en EspañaCoste anual de la DACD en España

4.000.000 €5.000.000 €6.000.000 €

2.000.000 €3.000.000 €.000.000 €

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E nterococcus faeciumESK

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cinetobacter baumannii

PE

seudomonas aeruginosa

nterobacter species

IDSA, No ESKAPE! New Drugs Against MRSA, Other Superbugs Still Lacking, 2008

Publicaciones 2010 2012Publicaciones 2010‐2012

C difficile

P aeruginosa

Enterobacter

*

K pneumoniae

A baumannii

P aeruginosa 201220112010

S aureus RM

K pneumoniae

0 500 1000 1500 2000 2500

E faecium

Clostridium difficileClostridium difficile

200

250

150

200*

100C difficile ttoC difficile epid

50

0

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 20122003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

TratamientoTratamiento

• ¿Cuál es el abordaje terapéutico de la ICD?

VancomicinaMetronidazol

Otros 

Coste deCoste de adquisición fármacos

Costes médicos directosdirectos

Costes médicos indirectos

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Costes no médicos indirectos

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