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Sarcoma de partes blandasM. L. Villalobos LeónServicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Hospital U. Príncipe de Asturias. Unidad Asociada I + D al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Centro Nacional de Biotecnología). Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Madrid

ResumenLos sarcomas de partes blandas (SPB) son los más frecuentes. Constituyen un grupo heterogéneo de raras neoplasias sólidas originadas en células mesenquimales, con características clínicas y patológicas distintas. Se han descrito más de 50 subtipos. Algunos de ellos como el sarcoma de Kaposi o el GIST (tumor del estroma gastrointestinal) tienen un comportamiento y un tratamiento propios y no se han incluido en este artículo. La localización anatómica del tumor primario es una variable importante que influye en el tratamiento y la evolución. Un cirujano o radiólogo expertos deben realizar una biopsia pretratamiento que será analizada por un patólogo con experiencia. La cirugía es el tratamiento primario estándar, y los márgenes quirúrgicos deben ser cuidadosamente analizados. Las guías clínicas recomiendan valorar el tratamiento radioterápico postquirúrgico en casos de alto riesgo. Los SPB metastatizan con más frecuencia en el pulmón. En casos selecciona-dos, la metastasectomía puede aumentar la supervivencia, pero el resto de los pacientes deberán ser tratados con quimioterapia paliativa.

AbstractSoft tissue sarcoma

Soft tissue sarcoma (STS) are the most frequent sarcomas. They constitute a heterogeneous of rare solid tumors of mesenchymal cell origin with distinct clinical and pathological features. More than 50 subtypes have been identified. Some of them like Kaposi and GIST (Gastrointestinal Stromal Tumors) have their own behavior and treatment, and they are not included in this article. The anatomic site of the primary disease represents an important variable that influences treatment and outcome. A pretreatment biopsy for the diagnosis and grading should be performed by an experience surgeon or radiologist and analyzed by a pathologist with sarcoma expertise. Surgery is the standard primary treatment and margins must be thoroughly evaluated after surgery. The guidelines recommend consideration of postoperative radiotherapy in high risk patients. STS most commonly metastasize to the lungs. In selected patients, metastasectomy can improve survival, but the rest must be treated with palliative chemotherapy.

Palabras Clave:

- Sarcoma de partes blandas

- Cirugía

- Preservación de miembro

- Radioterapia

- Quimioterapia

Keywords:

- Soft tissue sarcoma

- Surgery

- Limb sparing

- Radiotherapy

- Chemotherapy

ACTUALIZACIÓN

Concepto

Los sarcomas de partes blandas (SPB) constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias de origen mesenquimal, con la excepción de los tumores de vaina del nervio periférico, que son de origen ectodérmico. Representan aproximadamente el 88% del total de los sarcomas, siendo de origen óseo el 12% restante, que no son objeto de esta revisión.

Los SPB suponen un reto para los profesionales implica-dos en el tratamiento de la patología músculo-esquelética, debido a su baja incidencia, su ubicuidad, el número de sub-tipos histológicos y de presentaciones clínicas posibles, y la necesidad de ser tratados por un equipo multidisciplinar (traumatología, cirugía, radiología, anatomía patológica, on-cología médica, oncología radioterápica, rehabilitación y or-topedia). Todo lo anterior lleva a las recomendaciones de

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)

seguir protocolos estrictos de actuación, y de que estos pa-cientes sean tratados en centros de referencia que acumulen la experiencia suficiente.

El comportamiento biológico de los SPB es amplio, des-de tumores benignos a tumores malignos y agresivos, pasan-do por sarcomas de comportamiento intermedio que raras veces metastatizan a distancia, aunque sí invaden localmente. Esto queda reflejado en la clasificación que se mostrará más adelante.

Epidemiología

La gran variedad de SPB está relacionada con los diferentes tejidos a partir de los cuales pueden desarrollarse: músculo liso (leiomiosarcoma), adipocitos (liposarcoma), músculo es-triado (rabdomiosarcoma), endotelio (angiosarcoma), fibro-blastos (dermatofibrosarcoma), etc.

Su incidencia es de 6 casos por 100.000 habitantes/año, lo que representa el 1% de los cánceres en adultos. De cada 100 tumoraciones de partes blandas, entre uno y tres casos serán sarcomas1. Los SPB se localizan de la siguiente forma: 55-60% en extremidades (sólo un 14% en miembros supe-riores), 15-20% en retroperitoneo, 12-16% en la pared del tronco y 6-12% en cabeza y cuello. En cuanto a los sarcomas viscerales: 35% en el tracto gastrointestinal, 30% uterinos y el resto se distribuyen en otras localizaciones, siendo mama y pulmón las más frecuentes2.

La mediana de edad al diagnóstico está entorno a los 60 años. Los tipos histológicos varían con la localización y con la edad (tabla 1). En las extremidades, el subtipo más frecuente es el histiocitoma fibroso maligno (28%), seguido del liposar-

coma (21%), el sarcoma sinovial (15%) y el leiomiosarcoma (12%). En retroperitoneo, los más frecuentes son los liposar-comas (33%) y los leiomiosarcomas (29%). En adultos, el más frecuente es el sarcoma pleomórfico indiferenciado, seguido del liposarcoma y el leiomiosarcoma. En niños, los sarcomas de células redondas (rabdomiosarcomas) son los más frecuen-tes. Esta revisión se centrará en los sarcomas de adultos.

Factores etiológicos

Aunque la mayoría de los sarcomas se producen de forma espontánea sin que se haya demostrado un agente etiológico definido, existen algunos factores genéticos que han sido re-lacionados con estos tumores. En el síndrome de Li-Frau-meni generalmente se observan mutaciones en el gen supre-sor de tumores p53 y las familias afectadas por este síndrome presentan una mayor incidencia de SPB y otros tumores. Los pacientes con neurofibromatosis tipo I con frecuencia pre-sentan schwannomas y neurofibromas benignos, pero tam-bién pueden desarrollar tumores malignos de los nervios periféricos. Asimismo, la neurofibromatosis tipo II se asocia con la existencia de meningiomas, schwannomas de los ner-vios craneales y sarcomas neurogénicos. Las mutaciones en el gen del retinoblastoma también se vinculan con la existen-cia de osteosarcomas y SPB. El síndrome de Gardner se re-laciona con la aparición de fibromatosis.

Existen otros factores endógenos que también pueden relacionarse con los SPB. Se ha comprobado un aumento en la incidencia de sarcomas en casos de inmunosupresión des-pués de trasplante renal, en síndromes de inmunodeficiencia primaria, neoplasias linfoproliferativas y otras patologías si-milares. Por otro lado, es sobradamente conocida la relación existente entre el linfangiosarcoma y el linfedema crónico congénito o adquirido, como el caso de infecciones por fila-ria o tras linfadenectomía por cáncer de mama (síndrome de Stewart-Treves).

En tercer lugar, describiremos los factores exógenos que se asocian con los SPB3. La exposición a radiaciones ionizan-tes aumenta la incidencia de sarcomas entre 8 y 50 veces respecto a la población general, con un periodo de latencia de unos 10 años, aunque ocurre en menos del 1% de los pacientes sometidos a radioterapia para el tratamiento de otras neoplasias. Los sarcomas radioinducidos característica-mente se diagnostican a edades más avanzadas, suelen ser de alto grado y tienen peor pronóstico que el resto. El subtipo más frecuente es el fibrohistiocitoma maligno, seguido del osteosarcoma extraesquelético.

La exposición a sustancias químicas también se ha rela-cionado con el desarrollo de SPB: herbicidas y pesticidas en agricultura, dioxinas en industria, el contraste radiológico thorotrast (su utilización se abandonó en 1955 tras compro-barse su vinculación con el desarrollo de angiosarcomas), insecticidas que contienen arsénico, cloruro de vinilo y otras sustancias. En su mayoría pueden desencadenar la aparición de angiosarcomas hepáticos de mal pronóstico.

Existe un subtipo de SPB, el sarcoma de Kaposi, que se diagnostica sobre todo en pacientes con infección por el vi-rus de la inmunodeficiencia humana (VIH), aunque existe

TABLA 1Subtipos histológicos de sarcomas de partes blandas según edad y localización anatómica

Edad Niños Sarcoma de Ewing

Rabdomiosarcoma embrionario

Tumor neuroectodérmico primitivo

Adultos Fibrohistiocitoma maligno

Liposarcoma

Leiomiosarcoma

Localización anatómica

Extremidades Liposarcoma

Fibrohistiocitoma maligno

Sarcoma tenosinovial

Fibrosarcoma

Sarcoma epitelioide

Retroperitoneo Liposarcoma

Leiomiosarcoma

Cabeza y cuello Niños Rabdomiosarcoma embrionario

Adultos Angiosarcoma

Fibrohistiocitoma maligno

Liposarcoma

Fibrosarcoma

Leiomiosarcoma

Tumor maligno de las vainas nerviosas

Pared torácica Tumores desmoides

Liposarcoma

Sarcomas biogénicos

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SARCOMA DE PARTES BLANDAS

una variedad esporádica, cuya pa-togénesis está vinculada a la infec-ción y subsiguiente presencia del genoma del herpes virus humano 8 (HSV-8) en las células tumorales.

Por último, se ha sugerido que los traumatismos y las lesiones cró-nicas inflamatorias podrían aumen-tar la incidencia de SPB, aunque lo que parece más evidente es que estas patologías despiertan la aten-ción sobre lesiones preexistentes que hasta ese momento habían pa-sado desapercibidas. A pesar de todo lo anterior, debemos concluir que la etiología de la gran mayoría de los SPB es desconocida.

Histología y biología molecular

El papel de la anatomía patológica en el estudio de las neoplasias me-senquimales malignas es, en primer lugar, proporcionar el diagnóstico basado en los aspectos morfológi-cos, inmunohistoquímicos, ultraes-tructurales y moleculares que defi-nen a todas las entidades incluidas en la clasificación de la Organiza-ción Mundial de la Salud (OMS) de los tumores de partes blandas (tabla 2). En segundo lugar, debe aportar datos clave sobre el pro-nóstico de estas neoplasias, sobre la calidad de la resección quirúrgica, cuando exista, y sobre la respuesta a los tratamientos que se puedan emplear previamente a la cirugía.

En la actualidad, la clasificación de los tumores de tejidos blandos internacionalmente aceptada es la de la OMS4, que clasifica a los tu-mores teniendo en cuenta el origen histogenético, incorpora los hallazgos de biología molecular y citogenéticos conoci-dos y define los potenciales de comportamiento biológico en cuatro grupos (tabla 3). El tipo histológico en sí mismo no siempre proporciona suficiente información para predecir este comportamiento, salvo casos concretos. Se ha compro-bado que el grado histológico es el primer factor que predice las metástasis y la muerte por el tumor.

Se han definido múltiples sistemas de gradación, siendo los más aceptados el del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.5 y el del grupo francés (FNCLCC)6, que es el más empleado. El sistema FNCLCC evalúa tres parámetros: di-ferenciación tumoral, índice de mitosis y extensión de la ne-crosis. El grado indica, fundamentalmente, la probabilidad de metástasis a distancia y la supervivencia global (SG), pero

tiene menor valor en predecir la recidiva local que es más dependiente de la calidad y suficiencia de los márgenes qui-rúrgicos. También parece existir mayor respuesta a la quimio-terapia en los tumores de alto grado.

La inmunohistoquímica es de gran utilidad en el diag-nóstico de los tumores de músculo liso, en los de células re-dondas, en los sarcomas con morfología epitelioide y en la mayor parte de los sarcomas sinoviales. Permite definir el subtipo en los tumores indiferenciados y el diagnóstico dife-rencial con tumores que no son sarcomas. Los paneles de anticuerpos más utilizados en este contexto son: vimentina, queratinas (sarcomas sinoviales y epiteliales), desmina (rab-domiosarcoma, leiomiosarcoma), S-100 (origen neural), Me-lan A (tumores melánicos) y CD117 en GIST (sarcomas del estroma gastrointestinal).

TABLA 2Clasificación de la Organización Mundial de la Salud para los tumores de partes blandas

Tumores adiposos

Intermedios (localmente agresivos)

Tumor lipomatoso atípico/liposarcoma bien diferenciado

Malignos

Liposarcoma desdiferenciado

Liposarcoma mixoide/liposarcoma de células redondas

Liposarcoma pleomórfico

Liposarcoma de tipo mixto

Liposarcoma no específico

Tumores fibroblásticos/miofibroblásticos

Intermedios (localmente agresivos)

Fibromatosis superficial (plantar/palmar)

Fibromatosis tipo desmoide

Lipofibromatosis

Intermedios (raramente metastatizan)

Tumor fibroso solitario

Hemangiopericitoma

Tumor miofibroblástico inflamatorio

Sarcoma miofibroblástico de bajo grado

Sarcoma fibroblástico mixoinflamatorio

Fibrosarcoma infantil

Malignos

Fibrosarcoma del adulto

Mixofibrosarcoma

Sarcoma fibromixoide bajo grado/tumor fusocelular hialinizante

Fibrosarcoma esclerosante epitelioide

Tumores fibrohistiocíticos

Intermedios (raramente metastatizan)

Tumor de células gigantes de partes blandas

Tumor fibrohistiocítico plexiforme

Malignos

Sarcoma pleomórfico indiferenciado/HFM pleomórfico

Sarcoma pleomórfico indiferenciado con células gigantes/HFM con células gigantes

Sarcoma pleomórfico indiferenciado con prominente inflamación/HFM inflamatorio

Tumores del músculo liso

Malignos

Leiomiosarcoma

Tumores vasculares

Intermedios (localmente agresivos)

Hemangioendotelioma kaposiforme

Intermedios (raramente metastatizan)

Angioendotelioma papilar intralinfático

Hemangioendotelioma compuesto

Sarcoma de Kaposi

Hemangioendotelioma retiforme

Malignos

Hemangioendotelioma mesenquimal

Angiosarcoma

Tumores osteocondrales

Malignos

Condrosarcoma mesenquimal extraesquelético

Osteosarcoma extraesquelético

Tumores del músculo esquelético

Malignos

Rabdomiosarcoma embrionario (incluye fusocelular, botrioide anaplásico)

Rabdomiosarcoma alveolar

Rabdomiosarcoma pleomórfico

Tumores con diferenciación incierta

Intermedios (raramente metastatizan)

Histiocitoma fibroso angiomatoide

Tumor fibromixoide osificante

Tumor mixto/mioepitelioma/paracordoma

Malignos

Sarcoma sinovial

Sarcoma epitelioide

Sarcoma alveolar de partes blandas

Sarcoma de células claras de partes blandas

Condrosarcoma mixoide extraesquelético

Mesenquimoma maligno

Tumor de células redondas pequeñas desmoplásico

Tumor rabdoide extrarrenal

Sarcoma de la íntima

PEComas

Tumor neuroectodérmico primitivo/sarcoma de Ewing extraesquelético

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)

Los estudios moleculares nos permiten clasificar los sar-comas en dos grupos desde el punto de vista genético: sarco-mas con alteraciones genéticas específicas y normalmente con cariotipos simples y con traslocaciones cromosómicas recíprocas (por ejemplo: FUS-DDIT 3 en liposarcoma mixoide) y sarcomas con alteraciones genéticas inespecíficas y cariotipos complejos. Un tercio de los sarcomas se caracte-riza por alteraciones cromosómicas específicas recurrentes, con el resultado de fusión de genes altamente específicos que codifican factores de transcripción quiméricos aberrantes: fusión EWS-ATF1 en sarcomas de células claras, TLS-CHOP en liposarcomas mixoides, EWS-WT1 en tumores desmoplásicos de células redondas, SSX-SYT en sarcomas sinoviales, etc.

La inmunohistoquímica permite realizar una valoración de las proteínas de fusión de genes en los sarcomas aso- ciados a translocaciones recíprocas, en los que sólo se so-breexpresa una porción de la proteína, anticuerpos como TFE3 en sarcoma alveolar de partes blandas, WT1 en tu-mor de células redondas desmoplásico y FLI1 en sarcoma de Ewing. Anti ALK-1 se expresa en un 60% de los tumores miofibroblásticos inflamatorios, aunque se expresa rara-mente en los casos de adultos y no es específica de este tu-mor7.

Diagnóstico diferencial de masas de partes blandas

El diagnóstico diferencial de las masas de partes blandas incluye, como se ha comentado, un amplio espectro de le-siones, desde tumores benignos como el lipoma, hasta tu-mores de gran agresividad como los sarcomas o las metás-tasis de carcinomas de otras localizaciones. Debido a que las lesiones benignas son hasta 100 veces más frecuentes que las malignas, se han establecido unas recomendacio-nes para determinar qué masas deben ser sometidas a es-tudio.

Los criterios que deben hacer sospechar malignidad son8: masa de partes blandas mayores de 5 cm; lesión dolorosa; lesión que aumenta de tamaño; masa de cualquier tamaño que supera en profundidad la fascia muscular y masa recu-rrente tras una extirpación previa.

En cualquiera de estos casos, el paciente deberá ser remi-tido a un especialista que evalúe la lesión, indique las pruebas

de imagen adecuadas y realice un estudio histológico siguiendo las recomendaciones que se describen más adelante respecto a la toma de biopsias o a la realización de extir-paciones.

Manifestaciones clínicas

La presentación asintomática en forma de masas, generalmente de lento crecimiento e indoloras, su-

pera el 80% de los casos en el caso de SPB de extremidades y tronco, por este motivo es fundamental lo comentado pre-viamente sobre el diagnóstico diferencial de las masas de partes blandas. Si se producen síntomas suelen estar relacio-nados con compresión vascular o nerviosa.

En el caso de los sarcomas de localización en retroperi-toneo, el hecho de que sean asintomáticos puede llevar a que alcancen un tamaño considerable antes de ser diagnos-ticados, en muchas ocasiones superior a los 10 cm (fig. 1). Habitualmente se trata de masas bien delimitadas, que rara vez infiltran las estructuras vecinas, respetando los planos tisulares, y que cuando ocasionan clínica, esta se encuentra en relación con la compresión de otros órganos como uro-patía obstructiva, obstrucción intestinal, dolor por compre-sión de estructuras nerviosas, edema por compresión de ganglios linfáticos, etc.

La existencia de síndrome constitucional (astenia, ano-rexia y pérdida de peso) en ocasiones se asocia con la existen-cia de enfermedad avanzada. Asimismo, en casos en los que existan metástasis a distancia, estas pueden ser responsables de la clínica del paciente: alteraciones de la función hepática o dolor en hipocondrio derecho si se trata de metástasis he-páticas, disnea o tos cuando se producen metástasis pulmo-nares, etc.

Historia natural

Nivel local

El crecimiento de los SPB suele ser progresivo, desplazando las estructuras que los rodean, siguiendo las fascias y paque-tes vasculonerviosos, rara vez infiltrando. Este tipo de creci-miento determina la creación de una falsa cápsula por recha-zo de los tejidos circundantes, dando la impresión de que la lesión se encuentra bien delimitada, aunque el tumor puede extenderse micro o macroscópicamente por fuera de esta “pseudocápsula”. Esta es la razón por la que, como veremos más adelante, la simple enucleación no es el tratamiento qui-rúrgico correcto. Las recaídas locales suelen asociarse a tra-tamientos locales inadecuados, márgenes positivos, localiza-ción profunda y alto grado. A pesar de un tratamiento local adecuado, aproximadamente el 50% de los pacientes desa-rrolla enfermedad a distancia.

TABLA 3Clasificación de los sarcomas de partes blandas en base a su comportamiento

Comportamiento biológico Recaídas locales Capacidad metastatizante Capacidad destructiva local

Benignos (curables con cirugía)

Raras Extremadamente raras (sólo en el fibrohistiocitoma benigno cutáneo)

No

Agresividad intermedia: localmente agresivos

Frecuentes (patrón infiltrativo)

No Sí

Agresividad intermedia: baja capacidad metastatizante

Frecuentes Baja (< 2%) Sí

Malignos Frecuentes Alta (grado alto e intermedio) Sí

Menor en los de bajo grado: 2-10%

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SARCOMA DE PARTES BLANDAS

Afectación linfática regional

En el momento del diagnóstico es muy poco frecuente (3-6% de los casos), aunque su incidencia es variable según el sub-tipo histológico, siendo más habitual en los rabdomiosarco-mas, sarcomas sinoviales, sarcomas epitelioides, sarcomas de células claras y angiosarcomas (15-20%). En cambio, es muy rara en liposarcomas, fibrosarcomas, sarcomas de origen neuronal y leiomiosarcomas. Conlleva un pronóstico desfa-vorable, ya que el 75% de los pacientes con enfermedad gan-glionar desarrollará enfermedad a distancia.

Afectación metastásica

En el momento del diagnóstico es infrecuente (7-8%), pero hasta un 30-40% de los pacientes la presentarán durante el desarrollo de la enfermedad. La localización metastásica más frecuente es el pulmón (70-80%), seguida del hígado y la cavidad abdominal. Un 5% presentará afectación del sistema nervioso central y algunos tipos histológicos como el liposar-coma puede presentar metástasis óseas o en otras localizacio-nes menos comunes. Los liposarcomas mixoides se caracteri-zan por su capacidad de metastatizar en mediastino y, sobre todo, en retroperitoneo. En los sarcomas retroperitoneales, las metástasis más frecuentes son las hepáticas e intraperito-neales. Los pacientes con enfermedad metastásica tienen una mediana de supervivencia de alrededor de 12 meses, sólo un 5% alcanzará los 5 años. Algunos casos seleccionados, con un reducido número de metástasis pulmonares aisladas, que aparecen tras un intervalo largo de tiempo respecto al trata-miento del tumor primario, y que sean candidatos a ser res-catados con cirugía alcanzan mejores supervivencias.

Estrategias diagnósticas y de estadificación

Historia clínica y exploración física

Una completa historia clínica y una adecuada exploración física deben centrar las áreas anatómicas afectadas y supo-

nen una primera aproximación a la extensión local de la enfermedad: pre sencia de afectación cutánea, ede-ma, compromiso de grandes vasos, nervios o hueso, presencia de ade-nopatías patológicas, etc.; no obs-tante, serán las pruebas radiológicas las que determinarán la extensión local y a distancia de la enferme-dad.

Pruebas de laboratorio

Sólo tienen utilidad en lo que se refiere a sospechar complicaciones en enfermedad avanzada como ane-

mia y alteración de la función hepática o renal. La radiología simple tiene escasa utilidad en masas de partes blandas, ex-cepto en caso de metástasis pulmonares que sean visibles en una radiografía de tórax.

Resonancia magnética

La resonancia magnética (RM) se considera el estudio de elección para los sarcomas de cabeza y cuello, paramenín-geos, tronco, extremidades y pélvicos, por su capacidad para atenuar los artefactos óseos y permitir un mejor y más homo-géneo paso de contraste a los tejidos. Es superior a la tomo-grafía computadorizada (TC) también para valorar el plano de clivaje existente con los órganos vecinos, vasos, nervios, fascia y hueso9. Sin embargo, debido a que distintos tipos histológicos de sarcomas pueden tener similares morfologías y características radiológicas, no ayuda a discernir por subti-pos, ni habitualmente al diagnóstico diferencial de masas benignas y malignas.

Tomografía computadorizada

Valora mejor la afectación ganglionar y la destrucción de la cortical ósea; aunque tampoco puede predecir el tipo ni el grado histológico. La presencia de necrosis sugiere el diag-nóstico de sarcoma de alto grado y, por tanto, de peor pro-nóstico10. La TC torácica se recomienda para evaluar la pre-sencia de metástasis pulmonares y la TC de abdomen-pelvis debe incluirse siempre en el diagnóstico de extensión de los sarcomas retroperitoneales, liposarcomas de extremidades (principalmente el subtipo mixoide), sarcoma epitelioide y angiosarcomas, para evaluar la afectación abdominal y la pre-sencia de metástasis a distancia.

Tomografía por emisión de positrones combinada con tomografía computadorizada

La utilidad de la tomografía por emisión de positrones (PET) combinada con TC (PET-TC) en el estudio de extensión

Fig. 1. Sarcoma retroperitoneal en tomografía computadorizada. Gran masa de densidad en partes blandas, sóli-da, que ocupa el hemiabdomen izquierdo, y que engloba el psoas izquierdo desplazando la arteria aorta hacia el lado derecho. La masa se extiende desde el polo inferior del riñón izquierdo hasta la pelvis. Mide aproximada-mente 15 cm x 16 cm (anteroposterior x transversal). Engloba a la arteria ilíaca común, así como su bifurcación. Produce un efecto de masa sobre el uréter medio con moderada dilatación proximal a la vía urinaria izquierda.

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)

rutinario de pacientes con SPB no está clara. La sensibilidad para sarcomas primarios oscila entre el 74-100%, siendo algo mayor en los de grado intermedio o alto que en los de bajo grado, y en el diagnóstico diferencial de lesiones benig-nas11,12.

La PET-TC ha demostrado mayor utilidad que la TC en la detección de enfermedad metastásica oculta en gran can-tidad de tumores sólidos. Sin embargo, su papel no está bien definido en el estudio inicial de los sarcomas, dado que exis-ten series en las que no ha demostrado ser superior a la TC en términos de sensibilidad y especificidad13. Pero sí puede ser útil para evaluar la respuesta al tratamiento con quimio-terapia neoadyuvante, determinar el pronóstico y establecer el grado del tumor en base a su metabolismo.

Gammagrafía ósea

No es útil en la estadificación, dado que en pacientes adultos no es frecuente la presencia de metástasis óseas en ausencia de metástasis en otras localizaciones (pulmón), a excepción del liposarcoma mixoide. Una gammagrafía ósea positiva en la vecindad del tumor primario no es suficiente evidencia de infiltración ósea, ya que puede ser un proceso reactivo. La afectación local del hueso por el tumor se detecta mejor con otros métodos de imagen como la radiografía simple o la TC que permiten valorar la ruptura/infiltración cortical ósea.

Anatomía patológica

Como ocurre en la gran mayoría de las neoplasias sólidas, el diagnóstico de confirmación de los SPB es anatomopatológi-co pero, además, en estos casos la correcta realización de una biopsia puede condicionar la evolución y la morbimortalidad del paciente. Por este motivo, debe ser realizada por un es-pecialista experto y, en caso de ser una biopsia incisional, deberá llevarla a cabo el mismo cirujano que vaya a realizar posteriormente el tratamiento quirúrgico, con una cuidadosa planificación que no comprometa el tratamiento definitivo. Tenemos diversas opciones que analizamos a continuación.

Biopsia escisionalEs muy precisa para el diagnóstico, fácil de realizar, ampliamente dis-ponible, de bajo coste y mínima morbilidad. En lesiones profundas, puede ser necesario guiar la pun-ción por imagen (ecografía o TC). Se debe reservar para lesiones su-perficiales de menos de 3 cm de diámetro que puedan resecarse de forma completa sin déficit fun-cional asociado, para evitar conta-minar extensas áreas de los planos circundantes; o en la aproximación diagnóstica de probables SPB re-troperitoneales resecables, en cuya localización la biopsia prequirúrgi-

ca pudiera favorecer la contaminación transperitoneal o el implante del trayecto. Emplear esta técnica en tumores que no cumplan estas características se correlaciona estadística-mente con la presencia de bordes quirúrgicos afectos, que a su vez es un factor pronóstico14.

Biopsia incisionalEs una técnica adecuada para proporcionar tejido suficiente para el diagnóstico histológico (sobre todo si este requiere citometría de flujo, citogenética, análisis molecular o cultivo in vitro). Se realizará con una manipulación mínima de los tejidos. Es fundamental realizar una buena elección del pun-to donde efectuar la biopsia tumoral, de tal manera que cuando se realice la exéresis tumoral se pueda resecar todo el trayecto de la biopsia y cicatriz cutánea. La incisión debe ser pequeña y longitudinal al miembro, evitando la formación de hematomas, fuente de las diseminaciones tumorales. Es ne-cesaria una correcta hemostasia postoperatoria y cerrar la pseudocápsula y los diferentes planos anatómicos15. Esta es la técnica indicada excepto en los casos que ya se han comenta-do en la biopsia escisional.

Punción aspiración con aguja finaLa punción aspiración con aguja fina (PAAF) es precisa para el diagnóstico, pero no permite definir el tipo histológico de sarcoma ni el grado de diferenciación. Se reserva para lesio-nes muy poco accesibles a la biopsia o para documentar me-tástasis o recidivas, dado que el escaso tejido obtenido habi-tualmente es insuficiente para establecer el diagnóstico y grado de este tipo de tumoraciones.

Clasificación por estadios

La más empleada es la clasificación TNM del AJCC (American Joint Committee on Cancer), que tiene valor pronóstico en la pla nificación del tratamiento y en la comparación de resulta-dos de distintas series (tabla 4). Sin embargo, a pesar de su gran utilidad, no incorpora dos de los principales factores pronósticos en los sarcomas: la localización de la enfermedad y el subtipo histológico. Por este motivo, esta clasificación no se aconseja para sarcomas de localizaciones distintas a las ex-tremidades (por ejemplo, retroperitoneales). Para estos casos

TABLA 4Estadificación del sarcoma de partes blandas. Clasificación del AJCC (American Joint Committe on Cancer)

A. Clasificación del AJCC (American Joint Committe on Cancer)

Estadios Definición

Estadio I Estadio IA: T1a (≤ 5 cm superficial), T1b (≤ 5 cm profundo, N0, M0, grado 1

Estadio IB: T2a (> 5 cm superficial), T2b (< 5 cm profundo, N0, M0, grado 1

Estadio II Estadio IA: T1a (≤ 5 cm superficial), T1b (≤ 5 cm profundo, N0, M0, grados 2, 3

Estadio IB: T2a (> 5 cm superficial), T2b (> 5 cm profundo, N0, M0, grado 2

Estadio III T2b (> 5 cm profundo), N0, M0, grado 3

Cualquier T, N1, M0, cualquier grado

Estadio IV Cualquier T, N0, M1, cualquier grado

T: tamaño tumoral; N: afectación ganglionar (0: sin ganglios afectados; 1: con ganglios afectados;); M: afectación metastásica (0: no existen metástasis; 1: existen metástasis).

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SARCOMA DE PARTES BLANDAS

resulta más útil la estadificación propuesta por el MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)16. Otro sistema me-nos utilizado es el de la Sociedad de Tumores Musculoesque-léticos (MTS)17, que tampoco es aplicable a los tumores que no se localicen en las extremidades (tabla 5).

Factores pronósticos

La disponibilidad de factores pronósticos y predictivos de res puesta fiable puede ser de gran ayuda en la selección de tratamientos que consigan mejores resultados y permitan reducir la toxicidad. La estadificación que se ha comentado en el apartado anterior se basa en el tamaño, el grado histo-lógico y la localización superficial o profunda, que hoy en día siguen siendo los factores pronósticos más útiles desde el punto de vista clínico en los sarcomas localizados. Conocer estos datos, así como el estado de los márgenes de resección, es un requisito imprescindible para una adecuada planifica-ción terapéutica.

Un tamaño tumoral por encima de los 5 cm se asocia a un mayor riesgo de metástasis18. La localización profunda del sarcoma, es decir, por debajo de la fascia profunda, se asocia también a un riesgo superior de aparición de metástasis com-parado con los tumores superficiales19. Sin embargo, el grado histológico es el factor pronóstico más relevante20. La clasi-ficación TNM, teniendo en cuenta estos factores, establece unas tasas de supervivencia a 5 años del 90, 70, 50 y 10% para los estadios I, II, III y IV, respectivamente21.

Diversos estudios han mostrado la importancia de conse-guir unos márgenes de resección libres de tumor. En una serie que incluía 2.084 pacientes con SPB localizado, el 22% de los cuales tenía márgenes afectos, la afectación de bordes se asoció significativamente a un mayor riesgo de recidiva local, recidiva a distancia y a una peor SG específica para la enfermedad en el análisis multivariante14.

La localización del sarcoma también tiene un papel pro-nóstico. Los sarcomas retroperitoneales y los de cabeza y cuello poseen una mayor tendencia a la recidiva local, aun-que este hecho está relacionado con las dificultades técnicas

que presentan para conseguir una cirugía radical. Por el contrario, la localización en extremidades se asocia a un mejor pronóstico.

Teniendo en cuenta estos fac-tores, el grupo del MSKCC propu-so un nomograma para predecir la mortalidad específica por sarcoma, que posteriormente ha sido valida-do por otros grupos y parece po-seer utilidad en la valoración pro-nóstica individual22.

Respecto a la existencia de en-fermedad metastásica, varios estu-dios con análisis multivariante han mostrado que los principales facto-res pronósticos vinculados a una mayor supervivencia son: estado funcional del paciente, grado histo-

lógico bajo, intervalo libre de recidiva largo, edad joven, au-sencia de metástasis hepáticas, la posibilidad de rescate qui-rúrgico y la existencia de respuesta completa tras la primera línea de quimioterapia23-25.

Estrategias terapéuticas

Tratamiento de la enfermedad localizada

Los mejores resultados en enfermedad localizada se consi-guen con un tratamiento multidisciplinar, en el que la cirugía es imprescindible y la radioterapia postoperatoria contribuye a disminuir de forma significativa las recidivas locales, aunque sin haber demostrado beneficio en supervivencia. El papel de la quimioterapia como tratamiento adyuvante es controver-tido. Con un tratamiento local bien planificado y ejecutado, se puede llegar a conseguir un control del 85%. Siempre que sea posible, en ausencia de metástasis a distancia, las recidivas locales serán subsidiarias de segundas cirugías tanto en los sarcomas de extremidades como en los retroperitoneales.

Tratamiento quirúrgicoLos objetivos del tratamiento quirúrgico son: la exéresis del tumor con márgenes amplios y la preservación de la máxima función posible de la extremidad o la región en la que se realiza la cirugía. En los últimos años, gracias al desarrollo de las técnicas de imagen, las modernas técnicas de cirugía re-constructiva y la integración de la radioterapia postoperato-ria ha sido posible reducir la radicalidad de la cirugía ablativa, evitando amputaciones en el caso de las extremidades.

En la cirugía debe incluirse siempre el trayecto de la biopsia percutánea y la cicatriz de la biopsia incisional, que deben considerarse como territorio contaminado por el tu-mor, para minimizar las recurrencias locales. Asimismo, debe evitarse el contacto de los tejidos vecinos con el tumor, para impedir la diseminación tumoral durante el acto quirúrgico.

Para lograr un mejor control local de la enfermedad, la cirugía debe conseguir amplios márgenes negativos de al me-

TABLA 5Estadificación en sarcoma de partes blandas. B. Clasificación MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). C. Clasificación MTS (Sociedad de Tumores Musculoesqueléticos)

B. Clasificación MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)

Estadios Definición

Estadio I Bajo grado, resección completa, no metástasis

Estadio II Alto grado, resección completa, no metástasis

Estadio III Cualquier grado, resección incompleta, no metástasis

Estadio IV Cualquier grado, cualquier resección, metástasis a distancia

C. Clasificación MTS (Sociedad de Tumores Musculoesqueléticos)

Estadio Grado Situación anatómica

IA Bajo (G1) Intracompartimental (T1)

IB Bajo (G1) Extracompartimental (T2)

IIA Alto (G2) Intracompartimental (T1)

IIB Alto (G2) Extracompartimental (T2)

III Cualquier G + metástasis locales o a distancia Cualquier T

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)

nos 1-2 cm en todas las direcciones (dado que este es el prin-cipal factor pronóstico de recaída local)19. Esto puede ser técnicamente difícil en muchos casos (como en tumores de la zona inguinal, la fosa poplítea, el pie, la mano, el codo, el retroperitoneo), y en otras ocasiones puede suponer una im-portante morbilidad (por ejemplo, tumores profundos que crecen cerca de la fascia, en cuya cercanía se encuentran es-tructuras imprescindibles para la funcionalidad del miembro –nervios, vasos, huesos– y que requerirían amputación). En estos casos, debe plantearse la administración de radioterapia postquirúrgica para la preservación del miembro.

Enneking describió cuatro niveles de resección quirúrgi-ca, que permiten aclarar el concepto de márgenes libres17: intralesional, el plano de resección pasa por el tumor; margi-nal, el plano de resección pasa por los tejidos “reactivos” que rodean al sarcoma; amplio, el plano de resección pasa por tejidos sanos dentro del mismo compartimento anatómico del tumor, esta es la cirugía recomendada, seguida de radio-terapia adyuvante y radical, todos los tejidos del comparti-mento anatómico ocupado por el tumor son resecados, esta es la cirugía recomendada en caso de no ser posible la admi-nistración de radioterapia adyuvante.

No obstante, actualmente es más importante la identifi-cación de márgenes libres por el patólogo. En referencia a esto, la clasificación de enfermedad residual del UICC (In-ternational Union Against Cancer) tiene una clara repercusión pronóstica en relación con las tasas de recaída local, y es im-prescindible para tomar una decisión sobre el tratamiento adyuvante: R0, no evidencia de tumor residual; R1, tumor residual microscópico y R2, tumor residual macroscópico.

Cuando se observa la presencia de enfermedad macro o microscópica en los márgenes de resección quirúrgicos, siempre que sea posible debe plantearse una segunda cirugía, y si esta no es posible, estará indicado el tratamiento comple-mentario con radioterapia.

Teniendo en cuenta los resultados que se obtienen aso-ciando radioterapia al tratamiento quirúrgico, en el caso de las extremidades, la amputación se reserva para tumores con alguna de las siguientes características: afectación extensa de partes blandas y/o piel (lesiones muy grandes que no permi-ten una cirugía en bloque con márgenes negativos), afecta-ción extensa del paquete neurovascular correspondiente, afectación extensa del hueso que precisa una resección com-pleta del mismo, fracaso del tratamiento neoadyuvante con quimio o radioterapia, extremidad no funcional al diagnósti-co o que no se espera que sea funcional a pesar de la cirugía conservadora, y tumor recurrente después de radioterapia adyuvante previa.

Aunque algunos SPB pueden tener capacidad para metas-tatizar en los ganglios linfáticos regionales, es infrecuente la afectación sincrónica con el tumor, por lo que la linfadenecto-mía no está indicada a menos que se trate de un sarcoma de células claras, sarcoma epitelioide y rabdomiosarcoma, y en aquellos casos en que haya ganglios clínicamente sospechosos.

RadioterapiaEn varios ensayos clínicos, la radioterapia se ha asociado con un aumento significativo en las tasas de control local (90% en tumores de alto grado y más de 95% en tumores de bajo

grado), aunque sin aumento de SG19,26. A raíz de estos resul-tados, el tratamiento con radioterapia adyuvante se ha con-vertido en estándar en la mayoría de los SPB. No existen estudios aleatorizados que comparen la braquiterapia con la radioterapia externa, aunque ambas se han comparado con la cirugía sola proporcionando tasas similares de control local. La braquiterapia permite un menor periodo de tratamiento, un inicio inmediato tras la cirugía y un volumen de irradia-ción menor27, pero la experiencia con ella es más reducida.

Se consideran criterios de administración de RT tras ci-rugía de SPB: alto grado, tamaño superior a 5 cm, exéresis de una recidiva local o reintervención tras una resección previa no planificada, y afectación de márgenes de resección o már-genes libres menores de 1 cm en casos en los que la rein-tervención no es factible. Se recomienda una dosis total de 50-60 Gy, con sobreimpresión hasta 66 Gy. El volumen de irradiación debe incluir el área de manipulación quirúrgica y el lecho tumoral28.

También puede plantearse la administración de radiote-rapia previamente a la cirugía (tratamiento neoadyuvante) con intención de: reducir el tamaño tumoral, facilitar la re-sección permitiendo mayor número de cirugías conservado-ras, reducir la dosis de radioterapia (50 Gy) debido a la ma-yor actividad de esta por mejor oxigenación de los tejidos no alterados previamente por la cirugía, y no retrasar el inicio del tratamiento complementario debido a complicaciones postquirúrgicas. Un estudio canadiense comparó la adminis-tración de radioterapia preoperatoria y postoperatoria en 190 pacientes, sin observar diferencias entre ambos grupos en cuanto a control local y supervivencia libre de progresión (SLP)29. La radioterapia postoperatoria se asoció a mayor toxicidad tardía (fibrosis, edema, rigidez articular), mientras que el tratamiento neoadyuvante se relacionó con un mayor número de complicaciones de la cirugía y cicatrización de la herida, especialmente en miembros inferiores (este riesgo se reduce manteniendo un margen de 3-6 semanas entre la ra-dioterapia y la cirugía). Teniendo en cuenta estos resultados, ambas modalidades se consideran válidas y son recomenda-das por las guías clínicas, escogiendo una u otra, en función de la experiencia, las toxicidades previsibles y la disponibili-dad en el centro en el que se trata al paciente.

Otra técnica que ha demostrado gran utilidad, pero que está claramente limitada por estar disponible en muy pocos centros, es la administración de radioterapia intraoperatoria sobre lecho tumoral tras la resección del sarcoma, permitien-do dosis menores y reduciendo la toxicidad. Generalmente, cuando se realiza esta técnica, suele ir seguida de braquitera-pia posterior.

Mención especial debe hacerse, en el caso de la radiotera-pia, a los tumores retroperitoneales, en los que su utilidad es más controvertida, dado que las dosis que pueden administrar-se sobre el lecho quirúrgico suelen ser subóptimas por la proxi-midad de estructuras vitales (médula espinal, riñones, hígado, intestino delgado), aunque existen estudios retrospectivos que corroboran un mejor control local con este tratamiento.

QuimioterapiaLa administración de quimioterapia adyuvante tras la cirugía es controvertida. Existe un metaanálisis de los años 90 que

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SARCOMA DE PARTES BLANDAS

revisa el tratamiento con doxorrubicina tanto en monotera-pia como en combinación en 1.568 pacientes, y que muestra un beneficio en la SLP (10%) y en control local, pero con un mínimo efecto en la SG (4%), que es algo mayor en el caso de los sarcomas de extremidades (7%)30. Posteriormente, se realizaron estudios con esquemas más modernos de trata-miento, que habían demostrado eficacia en enfermedad me-tastásica (epirrubicina-ifosfamida), mostrando un beneficio absoluto de la quimioterapia en la SLP del 19%, que dejaba de ser significativo cuando se ampliaba el seguimiento. Cuando se han analizado estudios posteriores de forma con-junta no se han encontrado resultados favorables31,32.

Por lo tanto, actualmente no se considera un tratamiento estándar, debiendo individualizarse su empleo en función de las características del tumor y del paciente. Se debe valorar en SPB de localización profunda, con un tamaño igual o superior a 5 cm, y de alto grado de malignidad, que presentan un riesgo de recidiva del 60% aproximadamente, siempre consensuando con el paciente, teniendo en cuenta los discretos beneficios y la posible toxicidad. Esto último es mucho más controvertido en el caso de los sarcomas retroperitoneales, dado que su re-presentación en los ensayos clínicos es mínima.

Tampoco está bien definido el papel de la quimioterapia neoadyuvante. Se podría considerar este tratamiento, combi-nado con radioterapia, en el caso de tumores grandes (mayo-res de 10 cm) o recurrentes, de alto grado, o con riesgo ele-vado de obtener malos resultados funcionales con la cirugía. Los resultados de estudios realizados en este contexto son prometedores.

Tratamiento de la enfermedad diseminada

La elevada frecuencia de enfermedad pulmonar, como única localización metastásica en SPB, permite, en casos seleccio-nados, llevar a cabo un abordaje terapéutico más agresivo, basado en la resección de metástasis con intención curativa. Se han descrito tasas de supervivencia a cinco años de entre un 25 y un 40%, según las series, porcentajes que disminuyen tras segundas y posteriores metastasectomías. Un 30-50% de los pacientes con metástasis pulmonares son candidatos a ci-rugía. Se benefician sobre todo los menores de 40 años, con un intervalo libre de enfermedad mayor de 12 meses y 3 o menos nódulos pulmonares33. El papel de la cirugía en la re-sección de metástasis extrapulmonares está aún por definir. En cualquier caso, la recomendación es individualizar en cada paciente según las características del tumor, evolución de la enfermedad y comorbilidades asociadas.

Para la mayoría de los pacientes, sin embargo, la quimio-terapia va a ser el único tratamiento disponible. Los objetivos del tratamiento en este grupo de pacientes deben ser la pa-liación de los síntomas, frenar la progresión de la enferme-dad y mejorar la calidad de vida, ya que no se ha obtenido un claro beneficio en la SG con los tratamientos paliativos de que disponemos.

El tratamiento debe ser individualizado y seleccionado en función del subtipo histológico, del grado de diferencia-ción (los tumores de bajo grado son más quimiorresistentes), del comportamiento biológico de la enfermedad, del estado

de salud del paciente y de sus preferencias. La sensibilidad a los tratamientos citostáticos está condicionada por el tipo histológico de sarcoma. De este modo, los sarcomas sinovia-les son más sensibles a los agentes alquilantes como la ifosfa-mida; los liposarcomas mixoides a la doxorrubicina y a la trabectedina; los angiosarcomas a los taxanos (en concreto al paclitaxel semanal), a las antraciclinas liposomales y al sora-fenib. En los sarcomas alveolares se ha encontrado una acti-vidad interesante con sunitinib; en el hemangiopericitoma con temozolamida y bevacizumab; en leiomiosarcoma con gemcitabina, dacarbacina y temozolamida y en sarcomas en-dometriales de bajo grado con terapia hormonal.

Tradicionalmente, varios fármacos en monoterapia han demostrado actividad en SPB. Las antraciclinas (epirrubicina-doxorrubicina) y la ifosfamida tienen tasas de respuestas del 15-20%, aunque variables según las series23. Por este motivo, se han estudiado combinaciones de ifosfamida y doxorrubici-na, con tasas de respuestas que oscilan entre el 16-46%, con un 10% de respuestas completas (1-3% mantenidas). Aunque la tasa de respuestas es mayor que con la monoterapia, tam-bién lo son los efectos secundarios, y no se obtienen benefi-cios en la SG34.

Otros fármacos con menor tasa de respuestas (menos de 20%) son: gemcitabina, vinorelbina, metotrexate, dacarbaci-na, cisplatino, carboplatino, temozolamida y topotecan (estos dos últimos son útiles en el leiomiosarcoma). En cuanto a las combinaciones, una de las que muestra resultados más pro-metedores es la de gemcitabina-docetaxel35,36.

La trabectedina es un fármaco relativamente nuevo que se ha convertido en imprescindible en el contexto del SPB por su importante actividad, especialmente en liposarcoma mixoide y leiomiosarcoma (consigue tasas de control de la enfermedad de hasta un 50% y aumenta la SLP)37,38, siendo el tratamien- to de elección tras progresión a doxorrubicina e ifosfamida.

Pazopanib (inhibidor de tirosinquinasa) ha demostrado eficacia en SPB (leiomiosarcoma, sarcoma sinovial y otros, excluyendo liposarcoma), prolongando la SLP de forma sig-nificativa tras la progresión a quimioterapia que incluyese antraciclinas, con tendencia no significativa a mejorar la SG, habiendo sido aprobado recientemente en esta indicación39.

En líneas generales, se recomienda utilizar fármacos en monoterapia de manera secuencial, maximizando, de este modo, el tiempo de control de la enfermedad, y minimizan-do los efectos secundarios. Se reservan los esquemas de tra-tamiento combinado (con mayor tasa de respuestas) para aquellos pacientes con enfermedad metastásica monotópica y con baja carga tumoral, en los que se plantee un recate quirúrgico posterior. Para aquellos con síntomas mal contro-lados secundarios al tumor (por ejemplo, dolor) o con com-plicaciones amenazantes para la vida (por ejemplo, obstruc-ción bronquial), y para pacientes jóvenes con buen estado general, en los que sea factible conseguir respuestas impor-tantes (en algunos casos completas), ya que este ha demostra-do ser un buen factor predictor de supervivencia.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)

Bibliografía

Importante Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

✔ Epidemiología

✔1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin. 2007;57:43-66.

✔2. Martin J. Incidencia y patogenia de los sarcomas de partes blandas. Nue-vas fronteras en sarcomas. Barcelona Edit: Scientific Communication Management; 2003. p. 1-18.

✔3. Zahm SH, Fraumeni JF. The epidemiology of soft tissue sarcoma. Semin Oncol. 1997;24:504-14.

✔4. Fletcher CDM, Unni KK, Mertens F, editores. Pathology and genetics of tumors of soft Tissue and bone. WHO Classification of Tumours. Lyon: IARC Press; 2002.

✔5. Costa J, Wesley RA, Glatstein E, Rosenberg SA. The grading of soft tis-sue sarcomas. Results of a clinohistopathologic correlation in a series of 163 cases. Cancer. 1984;53:530-41.

✔6. Trojani M, Contesso G, Coindre JM, Rouesse J, Bui NB, de Mascarel A, et al. Soft-tissue sarcomas of adults: study of pathological prognostic va-riables and definition of a histopathological grading system. Int J Cancer. 1984;33:37-4.

✔7. Toguchida J, Nakayama T. Molecular genetics of sarcomas: applications to diagnoses and therapy. Cancer Sci. 2009;100:1573-80.

✔8. Sinha S, Peach AH. Diagnosis and management of soft tissue sarcoma. BMJ. 2010;341:c7170.

✔9. Panicek DM, Gatsonis C, Rosenthal DI, Seeger LL, Huvos AG, Moore SG, et al. CT and MR imaging in the local staging of primary malignant musculoskeletal neoplasms: Report of the Radiology Diagnostic Oncology Group. Radiology. 1997;02:237-46.

✔10. Gustafson P, Herrlin K, Biling L, Willén H, Rydholm A. Necrosis obser-ved on CT enhancement is of prognostic value in soft tissue sarcoma. Acta Radiol. 1992;33:474-6.

✔11. Schwarzbach MH, Dimitrakopoulou-Strauss A, Willeke F, Hinz U, Strauss LG, Zhang YM, et al. Clinical value of [18-F] fluorodeo-xyglucose positron emission tomography imaging in soft tissue sar-comas. Ann Surg. 2000;231:380-6.

✔12. Lucas JD, O’Doherty MJ, Cronin BF, Marsden PK, Lodge MA, McKee PH, et al. Prospective evaluation of soft tissue masses and sarcomas using fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Br J Surg. 1999:86: 550-6.

✔13. Bastiaannet E, Groen H, Jager PL, Cobben DC, van der Graaf WT, Vaalburg W, et al. The value of FDG-PET in the detection, grading and response to therapy of soft tissue and bone sarcomas; a systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2004;30:83-101.

✔14. Stojadinovic A, Leung D, Hoos A, Jaques DP, Lewis JJ, Brennan MF. Analysis of the prognostic significance of microscopic margins in 2084 localized primary adult soft tissue sarcomas. Ann Surg. 2002;235:424-34.

✔15. Ray-Coquard I, Thiesse P, Ranchère-Vince D, Chauvin F, Bobin JY, Sun-yach MP, et al. Conformity to clinical practice guidelines, multidisci-plinary management and outcome of treatment for soft tissue sarcomas. Ann Oncol. 2004;15:307-15.

✔16. Van Dalen T, Van Coervorden F, Hoekstra HJ, van Geel BN, Slootweg P, et al. Evaluation of a clinically aplicable post-surgical classification system for primary retroperitoneal soft tissue sarcomas. Ann Surg Oncol. 2004; 11:483.

✔17. Enneking WF, Spanier SS, Goodman MA. A system for the surgical staging of musculoskeletal sarcoma. Clin Orthop Relat Res. 1980:153: 106-20.

✔18. Guillou L, Coindre JM, Bonichon F, Nguyen BB, Terrier P, Collin F, et al. Comparative study of the National Cancer Institute and French Federa-tion of Cancer Centers Sarcoma Group grading systems in a population of 410 adult patients with soft tissue sarcoma. J Clin Oncol. 1997;15:350-62.

✔19. Pisters PW, Leung DH, Woodruff J, Shi W, Brennan MF. Analysis of prognostic factors in 1.041 patients with localized soft tissue sarcomas of the extremities. J Clin Oncol. 1996;14:1679-89.

✔20. Coindre JM, Trojani M, Contesso G, David M, Rouesse J, Bui NB, et al. Reproducibility of a histopathologic grading system for adult soft tissue sarcoma. Cancer. 1986;58:306-9.

✔21. Stojadinovic A, Leung D, Allen P, Jaques DP, Brennan MF. Primary adult soft tissue sarcoma: Time-dependent influence of prognostic variables. J Clin Oncol. 2002;20:4344-52.

✔22. Mariani L, Miceli R, Kattan MW, Brennan MF, Colecchia M, Fiore M, et al. Validation and adaptation of a nomogram for predic-ting the survival of patients with extremity soft tissue sarcoma using a three-grade system. Cancer. 2005;103:402-8.

✔23. Van Glabbeke M, Van Oosterom AT, Oosterhuis JW, Mouridsen H, Crowther D, Somers R, et al. Prognostic factors for the outcome of chemotherapy in advanced soft tissue sarcoma: an analysis of 2.185 patients treated with anthracycline-containing first-line regimens – a European Organization for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group Study. J Clin Oncol. 1999;17:150-7.

✔24. Blay JY, Van Glabbeke M, Verweij J, van Oosterom AT, Le Cesne A, Oos-terhuis JW, et al. Advanced soft-tissue sarcoma: A disease that is potentia-lly curable for a subset of patients treated with chemotherapy. Eur J Cancer. 2003;39:64-9.

✔25. Maurel J, Buesa J, López-Pousa A, del Muro XG, Quintana MJ, Martín J, et al. Salvage surgical resection after high-dose ifosfamide (HDIF) based regimens in advanced soft tissue sarcoma: A potencial positive selection bias – a study of the Spanish group for research on sarcomas (GEIS). J Surg Oncol. 2004;88:44-9.

✔26. Yang JC, Chang AE, Baker AR, Sindelar WF, Danforth DN, Topalian SL, et al. A randomized prospective study of the benefit of adjuvant radiation therapy in the treatment of soft tissue sarcomas of the extremity. J Clin Oncol. 1998;16:197-203.

✔27. Pisters PW, Harrison LB, Leung DH, Woodruff JM, Casper ES, Brennan MF. Long-term results of a prospective randomized trial of adjuvant bra-chytherapy in soft tissue sarcoma. J Clin Oncol. 1996;14:859-68.

✔28. Fabrizio PL, Stafford SL, Pritchard DJ. Extremity soft-tissue sarcomas selectively treated with surgery alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000; 48:227-32.

✔29. O’Sullivan B, Davis A, Turcotte R, Bell R, Wunder J, Catton C, et al. Five-year results of a randomized phase III trial of pre-opera-tive vs postoperative radiotherapy in extremity soft tissue sarcoma. J Clin Oncol. 2004;22:815.

✔30. Adjuvant chemotherapy for localised resectable soft-tissue sarco-ma: metaanalysis of individual data. Sarcoma Metanalysis Collabo-ration. Lancet. 1997;350:1647-54.

✔31. Frustaci S, Gherlinzoni F, De Paoli A, Bonetti M, Azzarelli A, Comando-ne A, et al. Adjuvant chemotherapy for adult soft tissue sarcomas of the extremities and girdles: results of the Italian randomized cooperative trial. J Clin Oncol. 2001;19:1238-47.

✔32. Le Cesne A, Van Glabbeke M, Woll PJ, Bramwell VH, Casali PG, Hoekstra HJ, et al. The end of adjuvant chemotherapy era with doxorubicin-based regimen in resected high-grade soft tissue sarco-ma: Pooled analysis of the two STBSG-EORTC phase III trials. ASCO Meeting Abstracts. J Clin Oncol. 2008;27:15s.

✔33. Casson AG, Putnam JB, Natarajan G, Johnston DA, Mountain C, McMurtrey M, et al. Five-year survival after pulmonary metastasectomy for adult soft tissue sarcoma. Cancer. 1992;69:662-8.

✔34. Edmonson JH, Ryan LM, Blum RH, Brooks JS, Shiraki M, Frytak S, et al. Randomized comparison of doxorubicin alone versus ifosfamide plus doxorubicin or mitomycin, doxorubicin, and cisplatin against advan-ced soft tissue sarcomas. J Clin Oncol. 1993;11:1269-75.

✔35. Bay JO, Ray-Coquard I, Fayette J, Brooks JS, Shiraki M, Frytak S, et al. Docetaxel and gemcitabine combination in 133 advanced soft-tissue sar-comas: A retrospective analysis. Int J Cancer. 2006;119:706-11.

✔36. Maki RG, Wathen JK, Patel S, Priebat DA, Okuno SH, Samuels B, et al. Randomized phase II study of gemcitabine and docetaxel compared with gemcitabine alone in patients with metastatic soft tissue sarcomas: results of sarcoma Alliance for research through collaboration study. J Clin Oncol. 2007;25:2755-60.

✔37. Demetri GD, Chawla SP, von Mehren M, Ritch P, Baker LH, Blay JY, et al. Efficacy and safety of trabectedin in patients with advanced or metas-tatic liposarcoma or leymiosarcoma after failure of prior anthracyclines and ifosfamide: results of a randomized phase II study of two different schedules. J Clin Oncol. 2009;27:4188-96.

✔38. Le Cesne A, Domont J, Gioffi A, Bonvalot S, Terrier P, Ray-Coquard I, et al. Mapping the literature: role of trabectedin as a new chemotherapy option in advanced pretreated soft tissue sarcoma. Drugs Today. 2009;45:403-21.

✔39. Van der Graaf WT, Blay JY, Chawla SP, Kim DW, Bui-Nguyen B, Casali PG, et al. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;379(9829):1879-86.