“Manejo Multidisciplinar del paciente con Sarcoma de Partes Blandas: Novedades en el tratamiento”.

Josefina Cruz Jurado

Oncología Médica

Coordinadora unidad de sarcomas

HUC. Tenerife

jcruzjurado@gmail.com

SPB. GENERALIDADES

Son un grupo de tumores poco frecuentes que suponen menos del 1% de todas las neoplasias.

Están constituidos por más de 50 subtipos histológicos diferentes que se agrupan por tener un comportamiento biológico semejante.

Guías SPB GEIS. García del Muro et al. Med Clin (Barc). 2011;136(9).Guías SPB ESMO Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii102–iii112, 2014

Clasificación SPB malignosTumores adipocíticos.

• Liposarcoma desdiferenciado.*• Liposarcoma mixoide de células redondas.• Liposarcoma pleomórfico

Tumores fibroblásticos o miofibroblásticos.

• Fibrosarcoma.**• Mixofibrosarcoma, de grado bajo.• Sarcoma fibromixoide de grado bajo.• Fibrosarcoma epitelioide esclerosante.

Tumores a los que se denomina fibrohistiocíticos.

• Sarcoma pleomórfico no diferenciado o histiocitoma fibroso maligno (HFM)

Tumores de músculo liso.

• Leiomiosarcoma.

Tumores del músculo esquelético.

• Rabdomiosarcoma

Tumores vasculares.

• Hemangioendotelioma epitelioide.• Angiosarcoma, profundo.***

Tumores de nervios periféricos.

• Tumores malignos de la vaina del nervio periférico.

Tumores condroóseos.

• Condrosarcomas extraesqueléticos • Osteosarcoma extraesquelético.

Tumores de diferenciación incierta.

• Sarcoma sinovial.• Sarcoma epitelioide.• Sarcoma alveolar de partes blandas.• Sarcoma de células claras de tejido blando.• Condrosarcoma mixoide extraesquelético.• Tumor neuroectodérmico primitivo (TNEP) o tumor de Ewing

extraesquelético.• Tumor desmoplásico de células redondas pequeñas.• Tumor rabdoideo extrarrenal.• Sarcoma no diferenciado; sarcoma, sin otra especificación (SOE).

EFT RMS

LMS LPS

HAMANG ANGIOS

GISTDESMOIDE

> 50 diferentes subtipos histológicosWHO classification of tumours of soft tisuue and bone. IARC. France. Fourth Edition.2013: 80-82

SPB. TRATAMIENTO ENFERMEDAD LOCALIZADA

CIRUGÍA

RADIOTERAPIA

QUIMIOTERAPIA

SG: 60% a 5 años

Equipo multidisciplinar: Centros de referencia Guías SPB GEIS. García del Muro et al. Med Clin (Barc). 2011;136(9):

Guías SPB ESMO Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii102–iii112, 2014

Ante la sospecha..Tumoracion > 5 cm…

Centro de referencia Centro no experto

Sospecha de sarcoma Diagnóstico radiológico (RMN,

etc) Biopsia inicial : Trucut/incisional Planificación de tratamiento

quirúrgico Tratamientos adyuvantes

adaptados

Tumoración de grasa o quiste No se realizan pruebas de imagen No biopsia (biopsia escisional) Se opera y…Oh!! Sarcoma Se envía a centro de referencia y se

realiza nueva planificación del tratamiento

TRATAMIENTO MULTIDISCIPLINAR DE LOS SPB

Es preciso que ante la sospecha de esta enfermedad y previamente a realizar cualquier tipo de diagnóstico histológico, sea remitido a un centro donde haya un equipo de sarcomas especializado en su manejo

• Traumatólogo oncológico, oncólogo médico, oncólogo radioterapeuta, patólogo, radiólogo, cirugía plástica, cirugía general…

Pero se precisa algo más que un diagnóstico de sarcoma… Dada la heterogeneidad …

Guías SPB GEIS. García del Muro et al. Med Clin (Barc). 2011;136(9):Guías SPB ESMO Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii102–iii112, 2014

Y en nuestro país… Sin centros de referencia…

1º corte del Registro GEIS, la biopsia escisional es el método diagnóstico en un 48% de los casos, incluso en tumores > 5 cm, lo que condiciona de forma notable el pronóstico.

El grupo escandinavo de sarcomas menos 20% de ptes se diagnostican mediante biopsia escisional

2º PROGRAMA 2004-2011 Comparando los datos con el anterior registroLa biopsia escisional ha bajado del 50 al 31%

La biopsia incisional ha bajado del 28 to 21%

Trucut ha aumentado del 11% to 39%

Javier Martin-Broto AS, Luis M. de Sande, Josefina Cruz,: Registry program to assess quality management in somatic soft tissue sarcoma (sts) patients. A Spanish Group for Research on Sarcoma (GEIS) study. 18th CTOS Annual Scientific Meeting. N York, November 2013, Poster 47

GRUPO GEIS. Creación de Centros de referencia

En nuestro país no hay centros de referencia en sarcomas…

GEIS-Ministerio de sanidad, se están seleccionando centros de referencia en enfermedad localizada…

SPB. TTO DE LAENFERMEDAD DISEMINADA

ENFERMEDAD PULMONAR

En casos de enfermedad pulmonar metacrónica con ILE> 1año sin enfermedad extrapulmonar la cirugía es el tratamiento de elección. SG 5 años enILE> 1 año y ≤ de 3 nódulos puede llegar a ser del 60%.

En enfermedad pulmonar sincrónica la quimioterapia es el tratamiento de elección; plantear cirugía posterior si es posible la exéresis completa

Guías SPB GEIS. García del Muro et al. Med Clin (Barc). 2011;136(9):Guías SPB ESMO Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii102–iii112, 2014

Siglo XXI en el tto de sarcoma: Drogas seleccionadas para subtipos seleccionados

2000

Todos los sarcomasDoxorubicinaIfosfamidaDTIC

2014 Todos: Trabectedina, Gem/Tax Todos menos LPS: Pazopanib GIST: Imatinib, Sunitinib, Regorafenib,

masitinib? LPS: Dox, Trabectedina (MRCL+

+),eribulina?? LMS: Dox, Trabectedina GemTax,

eribulina?? EWS: A,I,C,V,Ac, Topo I inh., IGF1R A/E RMS: Topo I inhibidores ESS : Inhibidores Aromatasa Todos?: mTOR Pecomas: mTOR Angio: Dox, Paclitaxel, GemTax DFSP: Imatinib PVNS: Sorafenib Tumores Desmoides: Imatinib Sarcoma Alveolar: inhibidores VEGFR Tumor miofibroblástico: Crizotinib

En azul ,Agentes registrados

TTO EN PRIMERA LINEA SPB

Nivel de evidencia IAADRIAMICINA EN MONOTERAPIA

Combinación Antraciclinas con Ifosfamida:

Mayor índice de respuestas

Mayor toxicidad

No diferencias en SG

Solo en pacientes potencialmente resecables!!

Guías SPB GEIS. García del Muro et al. Med Clin (Barc). 2011;136(9):Guías SPB ESMO Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii102–iii112, 2014

En investigación…más reciente…

- Fase III adriamicina en combinación con TH-302

Fase II : Mediana SLP 6.5 m .

Mediana SG 21.5 m1

Fin reclutamiento pendiente de publicar resultados… ASCO 2015?

- Fase III Aldoxorrubicina vs adriamicina2

Fase II resultados prometedores ASCO 2014

En reclutamiento….. 1. Chawla et al. J Clin Oncol 32:3299-3306 2. S Chawla ( A10502) ASCO 2014

S Chawla ( A10502) ASCO 2014

Tto tras fallo a antraciclinas en SPB aprobados…

TRABECTEDINA PAZOPANIB

No aprobados: GEM-DOC, DTIC-GEM, GEM….,

INDICACIONES

Votrient® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con determinados subtipos de Sarcoma de Tejidos Blandos avanzado, excluyendo los adipocíticos , que hayan recibido previamente tratamiento con quimioterapia para tratar su enfermedad metastásica o en aquellos pacientes adultos cuya enfermedad ha progresado en los 12 meses siguientes tras recibir tratamiento neo-adyuvante y/o adyuvante. La eficacia y seguridad solamente se ha establecido para ciertos subtipos histológicos de tumores de STB

Yondelis® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con sarcoma de tejidos blandos en estadio avanzado en los que haya fracasado el tratamiento con antraciclinas e ifosfamida, o bien que no sean candidatos a recibir dichos productos. La eficacia se basa fundamentalmente en datos de pacientes con liposarcoma o leiomiosarcoma.

Ficha técnica Votrient®Ficha técnica Yondelis®

0 6 12 18 24

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100 Placebo

Pazopanib

Wald test stratified: p<0.0001

Pat

ien

ts (

%)

PALETTE: Progression-Free Survival

Time (months)

Academic analysis Placebo (n=123)

Pazopanib (n=246)

Median PFS (months) 1.6 4.6

Hazard ratio (95% CI) 0.31 (0.24, 0.40); p<0.0001

CI, confidence interval; PFS, progression-free survival

21Van Der Graaf W et al. Lancet 2012;379:1879

A retrospective analysis of trabectedin in 885 patientes with ASTS

Prolonged median PFS were observed in nearly all patological sarcomas subtypes including LMS, LPS, Chondrosarcoma , Fibrosarcoma, Epithelioid sarcoma, Synovial sarcoma, and largely surpassed the threshold criteria to define drug activity in pretreated STS

Takahashi S et al. ASCO 2014 abstract #10524Yonemoto T et al. ESMO 2014 abstract 1442PD

Efficacy in TRS subtypes: TAIHO Study

RESPUESTA CON TRABECTEDINA

1- Criterios RECIST

2- Criterios CHOI

3- Enfermedad estable CHOI / RECIST

Y puede ser tardía…

Respuesta por Criterios Recist

Leiomiosarcoma uterino metastásicoAl inicio

Tras 3 ciclos de trabectedina

Tras 6 ciclos de trabectedina

Reducción progresiva del tamaño tumoral por criterios RECIST

RESPUESTA POR CRITERIOS CHOI

Liposarcoma mixoide/ de células redondas metastásico. Al inicio

Tras 3 ciclos de trabectedina

Tras 5 ciclos de trabectedina

Aumento del tamaño tumoral y reducción de la densidad

 

Disminución del tamaño tumoral

ENFERMEDAD ESTABLELiposarcoma mixoide/ de células redondas localizado.

Al inicio

Tras 3 ciclos de trabectedina

Sin cambios en el tamaño ni en la densidad tumoral

Enfermedad estable 

Le Cesne A et al. ASCO/ESM0 2014

A Le Cesne et al. ASCO/ ESMO 2014

SAR-3007 STUDY DESIGN

Population: Locally advanced, metastatic L-sarcoma after previous treatment with anthracyclines and ifosfamide therapy

Ran

dom

izatio

n

DTIC 1000mg/m2

20 min q3wksDTIC 1000mg/m2

20 min q3wks

2:1

Trabectedin 1.5 mg/m²

24h q3wks

Stratification:• ECOG PS• Lines of prior therapy• L-subtypes

• Primary endpoint: OS

• Statistical Assumptions DTIC, OS = 10.0 mo Trabectedin, OS = 13.5 mo 35% improvement in median OS

(HR=0.74), 80% power Two-sided significance level of 0.05

• Need ~570 patients to observe 376

deaths

• Interim analysis for futility or

superiority for potential early

stopping ~188 death events

ASCO 2015??

Conclusiones Los SPB localizados han de tratarse en centros de referencia

antes de cualquier maniobra diagnóstica Los SPB son heterogéneos y no se tratan de la misma forma

unos que otros: ya tenemos datos de fármacos activos de forma más específica…

La primera línea en enfermedad avanzada sigue siendo la adriamicina en monoterapia, y la combinación con ifosfamida en aquellos pacientes potencialmente resecables.

La segunda línea tiene actualmente 2 opciones: trabectedina, especialmente en L-sarcoma y TRS, aunque se ha demostrado eficacia en distintos subtipos, y pazopanib, en los que se excluyen los sarcomas adipocíticos.

La respuesta con trabectedina no es rápida y no es necesariamente medida de forma óptima por criterios RECIST.

Trabectedina de forma prolongada, en mantenimiento, ofrece mayor SLP y tendencia a una mejor SG, que administrar 6 ciclos, no teniendo toxicidad acumulativa

Hemos de seguir investigando en ensayos clínicos

Gracias….