Objetivos:

1. Conocer los significados de: BACTERIEMIA, INFECCION, SRIS, SEPSIS, SEPSIS GRAVE, SHOCK SEPTICO, SHOCK SEPTICO REFRACTARIO, SDMO, CARS.

2. Conocer la etiología y fisiopatología de SEPSIS.3. Reconocer las principales manifestaciones clínicas de SEPSIS.4. Reconocer los datos laboratoriales más importantes que me permitan

diagnosticar un cuadro de sepsis.5. Estableces los criterios para elaborar un buen diagnóstico de sepsis.6. Reconocer dentro del tratamiento, el Esquema para el manejo de la sepsis

grave y el shock séptico y sus fases respectivas en la campaña para sobrevivir a la sepsis.

I. DEFINICIONES

1. BACTERIEMIA:

Presencia de bacterias en sangre (el aislamiento de otros microorganismos debería ser descrito de forma similar, por ejemplo, viremia, fungemia, etc.).

2. INFECCION:

Respuesta inflamatoria secundaria a la presencia de microorganismos o a la invasión de tejidos del huésped que normalmente son estériles.

3. SINDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTEMICA (SRIS)

Respuesta inflamatoria sistémica desencadenada por gran de respuesta variedad de enfermedades (pancreatitis, vasculitis, inflamatoria tromboembolismo, quemaduras o cirugía) como consecuencia de una “disrregulación” de la respuesta inflamatoria del huésped. Se reconoce clínicamente por dos o más de las siguientes condiciones:

1. Temperatura > 38,5 °C o < 35 °C 2. Frecuencia cardiaca > 90 latidos por minuto 3. Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones por minuto, PaCo2 < 32 mm Hg 4. Leucocitos > 12.000/mm3 o < 4.000/mm3 o > 10% de formas jóvenes

4. SEPSIS:

Respuesta inflamatoria sistémica causada por una infección con cultivo positivo o identificado en la exploración.

5. SEPSIS GRAVE:

Sepsis y al menos un signo de los siguientes de disfunción multiorgánica o hipoperfusión:

Áreas de piel moteada Tiempo de relleno capilar ≥ 3 seg; Diuresis < 0,5 ml/kg/h o necesidad de terapia sustitutiva renal; Lactato > 2 mmol/l, alteración aguda del estado mental o

electroencefalograma anormal Plaquetas < 100.000/ml o CID; SDRA Disfunción cardiaca (ecocardiograma)

6. SHOCK SÉPTICO:

Sepsis grave que a pesar de un adecuado aporte de fluidos (20-30 ml/kg/ de expansor de volumen o 40-60 ml/kg de solución cristaloide), persiste la hipotensión (tensión arterial media < 60mm Hg -en pacientes con hipertensión < 80 mm Hg-; tensión arterial sistólica < 90 mm Hg o una reducción > 40 mm Hg con respecto a la basal) y los signos de hipoperfusión periférica requiriendo tratamiento con agentes inotrópicos o vasopresores (dopamina > 5 μg/kg/min o noradrenalina > 0,25 μg/kg/min)

7. SHOCK SÉPTICO REFRACTARIO:

Se considerará al shock séptico como refractario si tras una hora de administración de líquidos y vasopresores no se observa respuesta.NUEVA DEFINICION : Necesidad de dopamina >15 μg/kg/min o noradrenalina > 0,25 μg/kg/min para mantener una presión arterial media > 60 mm Hg (80 mm Hg si hay hipertensión previa).

8. SINDROME DE SIDFUNCION MULTIORGANICO:

Presencia de alteraciones de la función de algún órgano de forma que su homeostasis no puede ser mantenida sin intervención.

9. SINDROME DE RESPUESTA COMPENSATORIA ANTIINFLAMATORIA (CARS).

Para antagonizar los efectos de los mediadores proinflamatorios se plantean que poseen actividades antiinflamatorias, otras citocinas y factores de crecimiento como factor de crecimiento transformante - b1 (TGF-b1), que aumenta la formación de matriz extracelular, pero que también actúa como inmunosupresor; la interleucina -10 (IL-10) que posee efectos inhibidores en los monocitos, incluidas la disminución de la síntesis de citocina y de prostaglandina E2 (PG-E2) y el Interferón Gamma (INF-gamma), que tiene actividad mielosupresiva e inhibe la síntesis de colágena y la producción de colagenasa por parte de los macrófagos. La interleucina -4 (IL-4) y los glucocorticoides endógenos también tienen actividad antiinflamatoria. 

Si predomina el efecto inflamatorio progresará a una disfunción multiorgánica, si predomina el efecto antiinflamatorio se producirá una inmunodepresión con anemia y aumento de sensibilidad a nuevas infecciones.

II. EPIDEMIOLOGIA

La sepsis es una enfermedad con una prevalencia y mortalidad elevadas. Actualmente se puede considerar como una enfermedad emergente. Se estima una incidencia entre 200-300 casos por cada 100.000 habitantes al año, con un incremento anual del 8%. Aproximadamente el 2% de los pacientes hospitalizados y hasta el 75% de los pacientes en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) desarrollan una sepsis. La incidencia es mayor en hombres, siendo máxima en la séptima década de la vida. La mortalidad varía entre el 20-50%, siendo mayor cuanto más grave es la enfermedad. Se han implicado varios factores en el desarrollo de sepsis, entre ellos destacan: la edad avanzada (más de 65 años), de hecho, se ha comportado en los estudios epidemiológicos como un factor independiente de mortalidad; la inmunosupresión; la bacteriemia por su posibilidad de evolucionar a SRIS, sepsis, sepsis grave o shock séptico y la neumonía adquirida en la comunidad.

III. ETIOLOGIA

Para el desarrollo de la sepsis no es esencial que exista una invasión del microorganismo del torrente sanguíneo, ya quela propagación de las moléculas de señalización microbianaso de las toxinas también pueden provocar esta respuesta. Las infecciones del tórax, abdomen, sistema genitourinario y las bacteriemias primarias causan más del 80% de las sepsis. La incidencia de neumonía y bacteriemia ha ido en aumento progresivo con el paso del tiempo, mientras que las infecciones abdominales se han estabilizado y las genitourinarias han descendido. La sepsis debida a bacterias gramnegativas ha disminuido hasta el 25-30% en 2000. Las infecciones por bacterias grampositivas o polimicrobianas son la causa de la sepsis en el 30-50% y el 25% de los casos, respectivamente (tabla).

Es importante resaltar que en el 25% de los casos la sepsis se debe a bacterias multirresistentes u hongos. Virus y parásitos se identifican en el 2-4% de los casos aunque su frecuencia puede estar infravalorada. Finalmente, en aproximadamente el 30% de los casos no se establece un diagnóstico etiológico, especialmente en la sepsis de adquisición en la comunidad que ha sido tratada con antibióticos previamente a su ingreso en un centro hospitalario.

IV. FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS

La secuencia de fenómenos que conducen a la sepsis probablemente comience con la bacteriemia]. La situación mejor estudiada tanto en sistemas experimentales con animales como en los seres humanos, es la enfermedad sistémica por bacterias gramnegativas. En la membrana externa de todas las bacterias gramnegativas se encuentra el LPS o la endotoxina, que interactúa con el sistema retículo-endotelial al igual como lo hacen las exotoxinas estafilocócicas, los glucolípidos de las micobacterias y los mananos de la pared celular de las levaduras provocando así el estado séptico.

La endotoxina es un lipopolisacárido compuesto, formado por un componente antigénico variable (cadena O específica más un oligosacárido) y por una porción más o menos constante denominada lípido A. El lípido A es el responsable de disparar la respuesta del huésped frente a infecciones por gérmenes gramnegativos. Cuando la endotoxina invade el torrente circulatorio se une a una variada gama de proteínas (albúmina, lipoproteínas, complemento, etc.) destacando sin embargo una especial afinidad por una proteína ligante específica (proteína de fase aguda de síntesis hepá-tica) denominada proteína ligante de lipopolisacáridos (LBP). Este complejo LPS-LBP entra en contacto con el monocito a nivel sanguíneo o con el macrófago a nivel tisular produciendo la activación celular. Esta interacción es mediada por un receptor específico de membrana (CD14) presente en células inmunocompetentes, el cual al ser activado transmite una señal intracelular a través de una proteína transmembrana

llamada TLR4 para gramnegativos y TLR2 para grampositivos, las cuales inducen la activación de mediadores intracelulares como las proteinkinasa y el factor nuclear κB que inician los procesos de transcripción génica para el TNFα, el cual es sintetizado en forma de preproteína, que posteriormente es clivada a nivel citoplasmático para finalmente ser excretada como factor de necrosis tumoral α maduro.

El TNFα y la IL-1 determinan la fisiopatología del estado séptico a través de sus efectos sobre la regulación de la temperatura (inducción de fiebre, posiblemente hipotermia) la resistencia y la permeabilidad vasculares, la función cardíaca y el estado inotrópico del corazón, la médula ósea (aumento de los leucocitos) y numerosas enzimas tales como la lactatodeshidrogenasa y la lipoproteínlipasa, las cuales mo-difican el consumo de energía a nivel de varios tejidos. Todos estos procesos patogénicos pueden desarrollarse en ausencia de una endotoxina inductora, como ocurre en el caso del shock séptico por grampositivos o después de eliminar la endotoxina de la circulación. Esta observación sustenta el concepto que postula que los mediadores esenciales de los numerosos efectos de la sepsis serían las citoquinas y no las endotoxinas.

Muchos de los efectos de las citoquinas son mediados a nivel de los tejidos efectores por el óxido nítrico, las prostaglandinas, los eicosanoides, el factor activador plaquetario y los derivados de la lipooxigenasa. La IL-1 y el TNFα estimulan la elaboración de otras citoquinas, lo que desencadena un efecto cascada con múltiples funciones de amplificación y regulación (“en más” y “en menos”) a medida que las citoquinas inducen a otras citoquinas. Un factor especialmente importante puede consistir en la producción local de IL-8 por los fibroblastos, células endoteliales y cé- lulas mononucleares en la sangre periférica; esta citoquina cumple la función de reclutar y activar leucocitos polimorfonucleares que ulteriormente pueden provocar lesiones tisulares con disfunción de distintos órganos, lo cual sugiere que la IL-8 desempeña una función amplificadora de la IL-1 o el TNFα producidos en el sitio de la inflamación. También tiene lugar la activación de las cascadas del complemento, la coagulación y las quininas, las cuales desempeñan un papel importante en el estado séptico.

De manera concomitante se producen sustancias anticitoquinas específicas e inespecíficas, tales como los glucocorticoides, el antagonista antinflamatorio del receptor de la IL-1 (IL-1ra) y los receptores solubles de citoquinas y endotoxinas. Además algunas de las citoquinas liberadas (IL-4, IL-6, IL-10, factor de crecimiento transformador β) ejercen efectos antinflamatorios, por ejemplo, la reducción de la sín-tesis de IL-1 y TNFα por parte de las células mononucleares en respuesta a la endotoxina.

Un aspecto de importancia clínica consiste en que los antibióticos pueden exacerbar la respuesta inflamatoria a los microorganismos a través de su lisis, con la liberación de cantidades crecientes de endotoxina libre. Este fenómeno puede dar como resultado un aumento del contacto entre la endotoxina y las células productoras de citoquinas, con un aumento resultante en la producción de IL-1, TNFα e IL-8.

Falla del sistema inmune en la sepsis

Los pacientes con sepsis tienen hallazgos consistentes con inmunosupresión, incluyendo pérdida de la hipersensibilidad retardada, incapacidad para eliminar la infección y una predisposición para desarrollar infecciones nosocomiales. Una de las razones de la falla de las estrategias antinflamatorias en pacientes con sepsis podría ser un cambio del síndrome en el tiempo. Inicialmente se caracteriza por un aumento de mediadores inflamatorios, pero cuando la sepsis se hace persistente se produce un cambio dirigido hacia un estado de inmunosupresión. Esta secuela adversa de la sepsis que induce inmunosupresión es revertida con la administración del interferón δ, el cual restaura la producción de TNFα por los macrófagos, mejorando la sobre-vivencia de los pacientes con sepsis.

Mecanismo de inmunosupresión en la sepsis

Las actividades de las células TCD4 están programadas por la secreción de citoquinas, cuyos efectos son antagónicos. Ellas pueden secretar citoquinas con propiedades inflamatorias (célula helper tipo 1 [Th1]), que incluyen el TNFα, interferón δ y la IL-2 o citoquinas antinflamatorias (célula helper 2 [Th2]) como por ejemplo, IL-4 e IL-10. Los facto-res que determinan que tipo de respuesta producirán las células T, Th1 ó Th2, no son conocidos, pero pudieran influir el tipo de patógeno, la cantidad de inóculo bacteriano y el sitio de infección. Los monocitos de los pacientes con que-maduras y traumatismos tienen niveles reducidos de citoquinas Th1, pero elevados niveles de citoquinas Th2 y al revertir esta respuesta Th2 mejora la sobrevivencia en los pacientes con sepsis.

La anergia es un estado donde no hay respuesta frente a un antígeno, las células T son anérgicas cuando fallan su proliferación y producción de citoquinas en respuesta a antígenos específicos. Heidecke y colaboradores examinaron la función de la célula T en pacientes con peritonitis y encontraron que tenían disminuida la función Th1 e incrementada la producción de citoquinas Th2, la cual es consistente con anergia. Los defectos en la proliferación y secreción de citoquinas por las células T están correlacionados con mortalidad. Los pacientes con traumatismos y quemaduras tienen niveles reducidos de linfocitos T circulantes y estos pocos linfocitos son anérgicos. En un trabajo reciente se demostró que tanto los linfocitos como las células epiteliales gastrointestinales mueren por apoptosis durante la sepsis. Un mecanismo potencial responsable de esta apoptosis puede ser el stress-injuria inducido por la liberación de glucocorticoides. La apoptósis celular induce anérgia o citoquinas antinflamatorias que empeoran la respuesta contra los patógenos, mientras que la necrosis celular ocasiona estimulación inmune y aumenta las defensas antimicrobianas.

Sistema del complemento (C5a) y sepsis

La cascada del complemento forma parte del sistema inmune innato y actúa produciendo lisis de células, bacterias y virus recubiertos; media el proceso de opsonización de patógenos facilitando su fagocitosis y produce fragmentos peptídicos que regulan las características de la respuesta inflamatoria e inmunitaria. Tres vías activan la cascada del complemento: la clásica, la alterna y la via de la lectina. El grupo N terminal de proteólisis de C3, C4 y C5 liberan pequeños péptidos catiónicos, que se unen a receptores acoplados a la proteina G, en la superficie de varios tipos de células. La activación de estos receptores causa quimiotáxis de leucocitos, liberación

de enzimas desde los gránulos citoplasmáticos y de citoquinas, activación de NADPH oxidasa y aumentan la permeabilidad vascular. El complemento además de participar en la respuesta inmunitaria del huésped, puede ocasionar injuria debido a los mediadores inflama-torios activados. Recientemente se presentó la evidencia de que la neutralización del receptor de C5a con anticuerpos, protegía contra la muerte durante la sepsis, estos resultados se correlacionan con una disminución de los ni-veles de TNFα e IL-6, sugiriendo que la activación del receptor de C5a es responsable directa o indirectamente de la síntesis de estos mediadores. En la activación difusa del complemento como ocurre en la sepsis, la presencia intravascular de C5a paraliza a los neutrófilos, haciendo que éstos no respondan a otros quimioatrayentes. Además la agregación de los leucocitos en la microvasculatura ocurre secundariamente a una regulación en alta de las moléculas de adhesión por C5a. La activación local del complemento como por ejemplo en una neumonía, la producción localizada de C5a establece un gradiente de quimiotaxis para los leucocitos. Una alta concentración local de C5a impide la quimiotaxis, ocasionando la producción de radicales tóxicos de oxígeno y liberación de enzimas desde los gránulos y mediadores relevantes para la inmunidad innata.

RELACIÓN ENTRE COAGULACIÓN Y SEPSIS

Interacción entre la inflamación y la coagulación

Hace ya 30 años que se demostró que la activación de la coagulación se correlacionaba positivamente con el shock en los pacientes con sepsis, y que esta activación era independiente del agente infeccioso, ya que los gérmenes gramnegativos, grampositivos y los parásitos eran capaces de desencadenar esta respuesta. Sin embargo durante todos estos años no se le dio a la relación entre coagulación e inflamación, en el contexto de la sepsis, la importancia que parece tener. Los conocimientos aportados por la biología molecular han mejorado la comprensión de esta relación y numerosos estudios clínicos se han publicado sobre el tema. En los pacientes sépticos la coagulación intravascular diseminada (CID) aparece frecuentemente, pudiendo complicar la ya compleja situación clínica y contribuir a alta mortalidad. Recientemente se ha demostrado que el sistema de coagulación es activado por productos bacterianos (por ejemplo, endotoxina o LPS) y los mediadores de la inflamación. Los cambios inducidos por la endotoxina cambian las propiedades del endotelio vascular desde el estado profibrinolítico y anticoagulante normal a un estado antifibrinolítico y procoagulante. La activación del sistema de coagulación y la coagulopatía microvascular son parte de la respuesta del huésped a la infección, la estrecha relación entre la coagulación microvascular, la sepsis y la mortalidad no ha sido totalmente apreciada. Los pacientes con sepsis severa presentan frecuentemente trombocitopenia, niveles elevados de producto de degradación de fibrina o D-dímero, que son marcadores de coagulopatía microvascular. Las citoquinas proinflamatorias (TNFα, IL1, IL6, IL-8) incrementan la expresión del factor tisular, principal activador de coagulación en la sepsis, sobre la superficie de las células endoteliales y monocitos e inhiben la expresión en la superficie de las células endoteliales del receptor de la proteína C, la trombomodulina, bloqueando de esta manera la activación de la vía anticoagulante de la proteína C.

Estudios in vitro también han demostrado que estas citoquinas reducen la expresión del activador tisular del plasminógeno (t-PA) y producen una intensa liberación del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1). Los neutrófilos activados en el curso de la respuesta inflamatoria producen y liberan la enzima proteolítica elastasa que destruye a la antitrombina III (ATIII) y trombomodulina, disminuyendo de esa manera la actividad de los anticoagulantes naturales. La proteína de fase aguda PCR (proteína C reac-tiva), secretada en el hígado en respuesta a citoquinas proinflamatorias (fundamentalmente la IL-1) regula en más el factor tisular de la coagulación. Todas estas acciones contribuyen a la aparición del estado procoagulante característico de la respuesta inflamatoria sistémica, que lleva al consumo de los factores de coagulación y de los anticoagulantes naturales, y a una ruptura del balance normal entre la coagulación y la fibrinólisis. La inflamación activa la coagulación, pero la activación de la cascada de la coagulación promueve la aceleración de la respuesta inflamatoria aguda. La enzima trombina, que es responsable de la formación del trombo, es también un mediador mayor de la inflamación, ya que induce la regulación en más de las selectinas E y P, mediadores fundamentales en el inicio del proceso de pasaje de los neutrófilos de la circulación sanguínea a los tejidos e induce por efecto directo la activación de las células endoteliales, leucocitos y plaquetas. A través de sus funciones proinflamatorias y procoagulantes, la formación inapropiada de trombina puede contribuir a algunas de las complicaciones de la sepsis, incluyendo disfunción vascular y adhesión leucocitaria. El depósito de fibrina produce microtrombos en la circulación, lo que genera isquemia tisular.

Activación de la coagulación

La generación de trombina puede resultar de la activación de la vía intrínseca (activación contacto dependiente) o de la vía extrínseca (dependiente del factor tisular). Estudios iniciales in vitro demostraron que concentraciones muy altas de endotoxinas podrian activar directamente el factor XII, el cual es uno de los factores principales en el sistema de activación por contacto y estudios clínicos evidenciaron ni-veles muy bajos de dicho factor en pacientes sépticos, sugiriendo un rol importante de la vía intrínseca para la activación de la coagulación. Sin embargo, estudios recientes de endotoxemia y citoquinemias experimentales, usando estimulantes sensibles y específicos para la activación de varios factores de coagulación indican que la activación inicial de la coagulación en la sepsis es primariamente extrínseca (de-pendiente del factor tisular), ya que después de la inyección de endotoxinas o TNFα en voluntarios sanos y pacientes con cáncer, el factor X substancial, que es un mediador de la generación de trombina podría ser observado, mientras que los niveles plasmáticos de los marcadores de la vía intrínseca activada (complejo inhibidor factor XIIa-C1, complejo inhibidor kalicreína-C1 y péptido activador del factor) permanecen dentro de rangos normales. Además estudios in vitro han demostrado que el TNFα induce la expresión del factor tisular sobre los monocitos, el cual se une y activa al factor VII, formándose el complejo factor tisular-factor VII activado, que es capaz de convertir el factor X en factor X activado. En estudios clínicos en niños con sepsis meningocócica se observó incremento en la elevación del factor tisular sobre los monocitos circulantes. Así mismo, cantidades sustanciales de factor tisular son expresados en sitios

subendoteliales y estos productos pueden pasar a la circulación sanguínea como consecuencia del incremento de la permeabilidad vascular en presencia de endotoxinas y /o citoquinas. La prueba final que demostró el rol primario de la vía extrínseca fue derivada de estudios experimentales de bacteriemias o endotoxemias en chimpancés, en el cual el sistema extrínseco fue bloqueado por la infusión simultánea con anticuerpos monoclonales, todos dirigidos contra el factor tisular o factor VII activado. En estos la generación de trombina inducida por endotoxina y la conversión de fibrinógeno en fibrina fue completamente inhibida por bloqueo de la vía extrínseca. La activación de la coagulación inducida por endotoxinas mostró ser mediada en parte por el TNFα y por lo menos depende inicialmente de la activación de la vía extrínseca de la coagulación sanguínea.

Sistema de la proteína C en la sepsis

En condiciones normales, la formación de trombos intravasculares se encuentra altamente regulada por un equilibrio entre los mecanismos protrombóticos y antitrombóticos. Los principales mecanismos antitrombóticos dependen de la acción de la proteína C, la antitrombina y el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI). La trombina, formada en el proceso de coagulación, está íntimamente implicada en la activación de la proteína C, iniciando un mecanismo de retroalimentación negativa que inhibe la formación de la misma trombina. La activación de la proteína C requiere la formación de un complejo entre la trombina y la trombomodulina. Este complejo trombina-trombomodulina cataliza la activación de la proteína C a proteína C activada, este proceso es acelerado si sucede en la proximidad de otra proteína de membrana, el receptor endotelial de la proteína C (EPCR). La proteína C activada en unión a su cofactor, la proteína S, hidroliza los factores Va y VIIIa, inhibiendo así la formación de complejos factor XaVIIIa (factor Xasa) y factor Xa-Va (protrombinasa), respectivamente. Se entiende así que el equilibrio entre la hemostasia normal y la situación patológica (caracterizada por una formación anormal de trombos) está determinado por la actividad dual de la trombina: procoagulante (formación de fibrina y activación de las plaquetas) y anticoagulante (activación de la proteína C). El sistema de la proteína C, tan importante para mantener una hemostasia normal, es disfuncionante en la sepsis, favoreciendo la instauración de una situación marcadamente procoagulante. Tres cambios explican la reducción de la función de la proteína C: a) disminución de la concentración plasmática de la proteína C, por un aumento de su consumo en el proceso de la coagulación; b) disminución de la activación de la proteína C debida a una reducción de la expresión de trombomodulina en la superficie de la célula endotelial, y c) disminución de la acción de la proteína C debida a un aumento del reactante de fase aguda C4bBP, que se une con gran afinidad a la proteína S, cofactor de la proteína C. El papel de la proteína C en la sepsis se encuentra apoyado por varias observaciones clínicas. Existe una correlación inversa entre la concentración de proteína C y la mortalidad en pacientes con sepsis y shock séptico. El tratamiento con proteína C activada reduce la mortalidad en modelos de sepsis en primates e inhibe la coagulación intravascular diseminada, y la utilización de proteína C parece eficaz en el tratamiento de casos aislados de sepsis meningocócica y púrpura fulminante y de sepsis por grampositivos. Finalmente, el déficit de proteína C o de proteína S se

asocia con púrpura fulminante. En estos niños, la administración de concentrado de proteína C previene el desarrollo de trombosis.

Parte de los progresos en el conocimiento de los cambios en la función hemostásica asociados a la sepsis se han realizado en estudios en pacientes con sepsis meningocócica. Esta forma de sepsis es peculiar en cuanto a que se asocia con una gran activación de la inflamación y de la coagulación, dando lugar a una coagulopatía y trombosis microvascular particularmente graves. Entre el 10 y el 20% de los casos presentan púrpura fulminante, con trombosis de vasos de gran calibre en los casos más graves, observándose extensas áreas de infarto en la superficie cutánea. Recientemente se han aportado pruebas que documentan una activación defectuosa de la proteína C en pacientes con sepsis meningocócica. Los valores plasmáticos de trombomodulina se encuen-tran elevados en pacientes con sepsis. Este hallazgo es compatible con el hecho de que la concentración de trombomodulina en el sitio requerido para que ejerza su acción anticoagulante (la superficie endotelial) se encuentre disminuida. La disminución de la expresión de trombomodulina en la superficie endotelial podría explicarse al menos por dos mecanismos. En primer lugar, diversas citoquinas y la endotoxina inducen una disminución de la transcripción del gen de la trombomodulina. En segundo lugar, la elastasa neutrófila podría degradar el complejo de activación de la proteína C. Se ha descrito que el meningococo actúa aumentando la expresión de moléculas de adhesión en la superficie endotelial que favorecen la adhesión de neutrófilos al endotelio. Los neutrófilos activados, así como otros estímulos inflamatorios, degradan moléculas de glucosaminoglicanos en la superficie endotelial. La trombomodulina se encuentra unida al endotelio mediante un glucosaminoglicano (heparán sulfato), de forma que en condiciones inflamatorias se produce una liberación de trombomodulina desde la superficie endotelial a la circulación. El tratamiento disponible para corregir la coagulopatía en consiste en la administración de factores de la coagulación, plaquetas y fibrinógeno. Esta estrategia resulta con frecuencia insuficiente para detener la progresión de la enfermedad. En niños con sepsis meningocócica, el tratamiento con concentrado de proteína C no activada ha demostrado ser eficaz en los casos comunicados y en series no controladas. La ventaja teórica de la proteína C es que actúa específicamente donde la coagulación se encuentra activada, en el sitio de formación de trombina (puesto que la activación de la proteína C requiere la formación del complejo trombina-trombomodulina), cesando su efecto en localizaciones donde no hay activación de la coagulación. Sin embargo, la proteína C requiere que el complejo de activación de la proteína C (complejo trombina-trombomodulina) se encuentre intacto, y que exista proteína S disponible para fijarse como cofactor a la proteína C activada.

Los hallazgos de Faust y colaboradores sobre la deficiente activación de la proteína C tienen implicaciones terapéuticas, pues pueden indicar que el tratamiento con proteína C activada puede ser superior al tratamiento con proteína C no activada en pacientes con sepsis. Las conclusiones de Faust y colaboradores, basadas en parte en la ausencia de activación de proteína C (no activada) administrada a estos enfermos (150 U/kg/día), ha sido puesta en duda por otro estudio, en el que se encontró un aumento dependiente de la dosis de la concentración de proteína C activada tras la administración de dosis más elevadas de proteína C (200, 400 o 600 U/kg/día) en 27 de 28 niños con sepsis meningocócica.

En resumen, existen pruebas que indican que la activación de la proteína C es deficiente en la sepsis, contribuyendo a la formación excesiva de depósitos de fibrina en la circulación. La deficiente activación de la proteína C en la sepsis se explica por la disminución de la expresión de la trombomodulina, la degradación del complejo de activación de la proteína C (complejo trombina-trombomodulina), la disminución de la expresión del receptor endotelial de la proteína C, y la formación de complejos proteína S-C4bBP. Estos cambios justifican el interés por administrar proteína C en su forma activada, más que proteína C (inactiva) como tratamiento de la coagulopatía de la sepsis.

V. CLINICA Y EVOLUCION

El cuadro clínico de la sepsis incluye fiebre y escalofríos (a veces hipotermia), alteraciones del estado mental, hiperventilación, lesiones cutáneas, hipotensión o insuficiencia parenquimatosa de diferentes órganos. Su característica principal radica en la inestabilidad hemodinámica progresiva, con el consecuente deterioro de numerosos órganos y sistemas. Analizaremos los diversos síntomas y signos en función del órgano afectado.

Alteraciones cardiovasculares

En las fases iniciales existe una vasodilatación periférica, seguida por una situación de incremento de resistencias como consecuencia de la hipovolemia efectiva. En fases finales se detectan datos de disfunción miocárdica.

Alteraciones del equilibrio ácido-base

Inicialmente los pacientes con sepsis pueden presentar una alcalosis respiratoria, consecuencia de la taquipnea, pero a medida que el cuadro progresa se desarrolla una acidosis metabólica como respuesta a la disminución del aclaramiento de lactato por el hígado, riñón y músculo esquelético. En el caso de que se instaure el fallo circulatorio e hipoxia tisular, la producción de lactato aumentará debido al metabolismo anaerobio, empeorando la acidemia.

Alteraciones del SNC

Se inician por agitación, progresan a confusión o delirium y pueden acabar en obnubilación o coma.

Alteraciones cutáneas

La hipoperfusión tisular induce una vasoconstricción periférica, con la consecuente aparición de la clásica piel fría y húmeda. Excepciones a esta situación incluyen la hiperemia cutánea de la fase temprana, distributiva del shock, y la vasodilatación periférica de la fase terminal asociada al fallo de los mecanismos encargados de mantener la resistencia periférica.

Como consecuencia de alteraciones de la coagulación y desarrollo del síndrome de coagulación intravascular diseminada, pueden detectarse petequias, equimosis, necrosis de partes acras, etc.

Alteraciones renales

La oliguria aparece como expresión de la vasoconstricción renal y redistribución de flujo sanguíneo hacia otros órganos. La hipoperfusión renal puede evolucionar hacia la necrosis tubular.

Alteraciones pulmonares

Las modificaciones del endotelio capilar (aumento de la permeabilidad) o del flujo sanguíneo pulmonar desembocan en un edema alveolar e intersticial, cuya consecuencia es el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA). Clínicamente se caracteriza por hipoxemia, infiltrados pulmonares difusos y signos de shunt derecha- izquierda. La presión de enclavamiento pulmonar es normal.

Alteraciones digestivas

Son frecuentes la anorexia, náuseas, vómitos. Como consecuencia de las alteraciones electrolíticas, puede desarrollarse íleo. Son frecuentes las úlceras de estrés, reactivación de úlceras pépticas previas o, relacionadas con las alteraciones de la coagulación/vasomoción, isquemia de diferentes órganos gastrointestinales.

En una gran mayoría de enfermos se detecta ictericia, atribuible a isquemia hepática, y elevaciones moderadas de las cifras de transaminasas.

Alteraciones metabólicas

En la respuesta a la infección son frecuentes la hipertrigliceridemia y, en cuadros de mayor tiempo de evolución, hipoalbuminemia.

Alteraciones hematológicas

La expresión hematológica típica consiste en la leucocitosis (la leucopenia suele indicar un mal pronóstico), con desviación izquierda y presencia de granulación tóxica y cuerpos de Döhle. La trombocitosis suele acompañar la fase aguda. En cuadros mantenidos se detecta anemia de trastornos crónicos.

VI. LABORATORIO

Los niveles elevados de bilirrubina conjugada y fosfatasa alcalina pueden preceder a otros signos de sepsis.

Los niveles de lactato en sangre ascienden precozmente para desembocar en acidosis metabólica a medida que se instaura la hipoxia tisular por disminución del riego sanguíneo de los tejidos. Al inicio de la sepsis observamos alcalosis respiratoria debido a la hiperventilación.

La glucemia aumenta a menudo aunque el deterioro de la gluconeogénesis y la liberación de insulina pueden producir hipoglucemia.Del 10% al 30% de los pacientes presentan trombocitopenia (en caso de CID inferior a 50.000 células/μl junto a prolongación del tiempo de trombina, disminución del fibrinógeno y aparición de dímero D).

Podemos encontrar tanto leucocitosis con desviación a la izquierda como leucopenia. Se puede observar la presencia de cuerpos de Döhle.

1ª FASE:

Leucocitosis con desviación izquierda Trombopenia Hiperbilirrubinemia Proteinuria A veces leucopenia

CID:

Prolongación del tiempo de protrombina Disminución del fibrinógeno Dímeros D elevados.

ALCALOSIS RESPIRATORIA POR HIPERVENTILACIÓN.

FASES POSTERIORES:

Cansancio de los músculos respiratorios y acumulación de lactato conACIDOSIS METABÓLICA (aumento del intervalo aniónico).

HIPOXEMIA corregible y después refractaria incluso con O2 al 100%. RADIOGRAFÍA DE TÓRAX:

NormalNeumoníaSobrecarga de volumenInfiltrados difusos en el síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto.

LA ALBÚMINA SÉRICA DESCIENDE AL AVANZAR LA SEPSIS.

VII. DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de shock séptico en pacientes con SRIS implica que la infección debe ser reconocida y se deben obtener las pruebas para relacionar la infección con el fallo orgánico y el shock. No se generan dudas si la infección es obvia clínicamente: púrpura fulminante, celulitis, neumonía o herida quirúrgica purulenta.

En los otros casos el diagnóstico descansa en la identificación del microorganismo patógenode la sangre o los cultivos tisulares.Para ello serán necesarios la tinción de Gram y el cultivo del material obtenido del foco primario de infección (esputo, líquido pleural o articular, etc.) o de las lesiones cutáneas infectadas (por ejemplo, ectima gangrenoso). Pero en todos los casos la extracción de hemocultivos es esencial. Se deberían obtener 2 muestras separadas una media hora de extremidades diferentes (disminuye el riesgo de contaminación).

No se deben obtener a través de un catéter excepto en los casos en que la extracción sea muy dificultosa y no exista otra vía o en loscasos en que se soliciten hemocultivos cuantitativos para descartar una posible infección de catéter. Sin embargo, los cultivos tardarán en ofrecer un resultado y en el 30% de los casos serán negativos (en algunas ocasiones la sepsis puede estar relacionada con las toxinas producidas por los microorganismos más que por ellos mismos o si el paciente ha recibido antibióticos previamente).

Por lo tanto, se persigue la identificación de algún marcador biológico diagnóstico de esta situación. Es el caso de la procalcitonina que usualmente se encuentra elevada en el suero en caso de sepsis pero no discrimina entre infección e inflamación. A pesar de ello posee un alto valor predictivo negativo si los niveles en suero son <0,25 μg/l7.

También se ha demostrado de utilidad el TREM- 1, que es un receptor fuerte y específicamente expresado por neutrófilos y macrófagos de tejidos humanos infectados por bacterias u hongos. Así, concentraciones en plasma superiores a 60 mg/l pueden indicar infección en pacientes con SRIS8.

El diagnóstico diferencial se debe realizar con otras enfermedades agudas: traumatismos, quemaduras, pancreatitis, insuficiencia suprarrenal, embolia pulmonar, aneurisma aórtico disecante o roto, infarto agudo de miocardio, taponamiento cardíaco, hemorragia oculta, anafilaxia y envenenamientos o sobredosis de fármacos o drogas.

VIII. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Descartar choque cardiogénico, hipovolémico yanafiláctico. Choques con resistencias periféricas bajas: neurogénicoy anafiláctico. Presión venosa central y presión de enclavamientopulmonar. No olvidar que el síndrome de respuesta inflamatoriasistémica es frecuente y

producido por otras situacionesgraves: pancreatitis, quemados, traumatizados,vasculitis graves.

Insuficiencia suprarrenal aguda, en SIDA, y uso previo de glucocorticoides.

Deben considerarse causas no infecciosas, y en casos de hipoperfusión o shock deben descartarse otros trastornos coincidentes(Tabla 1).

IX. TRATAMIENTO

En determinadas poblaciones se puede prevenir el shock séptico con la aplicación de ciertas medidas profilácticas (tabla 2).

Los pacientes deben ingresar en UCI en las que el manejo incluya atención continua de enfermería, control inmediato del estado hemodinámico y tratamiento de soporte de los órganos disfuncionantes, así como de las respuestas inmunes, neuroendocrinas y

hemostásicas (tabla 3). Una aproximación a la secuencia de tratamiento se expone en la figura 3.

Campaña para sobrevivir a la Sepsis:Esquema para el manejo de la sepsis grave y el shock séptico

1. RESUCITACIÓN INICIAL.

Es una emergencia Es una emergenciaDebe iniciarse de inmediato aunque enfermo no esté en UCIPeriodo de 6 horas desde el diagnósticoObjetivos

a. - PVC 8 - 12 mmHg b. - PAm > 65 o PAs > 90 mmHg. c. - Diuresis superior > 0,5 ml/kg/hora Diuresis superior > 0,5 m/kg/horad. - SatO2 venosa central o venosa mixta > 70%.

No hay pruebas de superioridad entre cristaloides y coloides. Ritmo de infusión rápido: 1000 - 1500 ml de cristaloides en los primeros

30 min si hay hipotensión 500 ml de cristaloides cada 30 min después.

El paciente con shock séptico requerirá alrededor de 5 L de cristaloides en las primeras seis horas.

Si persiste HTA a pesar de una correcta resucitación volumétrica:

- Drogas vasoactivas

- Transfusión de hematíes hasta hematocrito > 30%- Dobutamina si a pesar de Hto > 30% la satO2 venosa central / mixta < 70%.

Todos los pacientes con sepsis grave que presentan hipoperfusión, Hta o shock deben ingresar lo antes posible en UCI, sin que esto suponga un retraso en la instauración del tratamiento.

2. TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN

Simultáneo a la resucitación inicial

Diagnóstico del microorganismo

Localización de la infección Exploración física + Pruebas complementarias

Toma de muestras HC + foco

Antibioterapia empírica de amplio espectro vía intravenosa

La retirada precoz de cualquier tejido o material infectado junto al tratamiento antibiótico es la llave para mejorar la supervivencia. Se iniciará tan pronto como se hayan recogido los cultivos.

Cuando el origen de la infección es obvio el tratamiento antibiótico se adecuará a los microorganismos habitualmente implicados en cada tipo de patología (neumonía, pielonefritis, etc.). En caso de origen desconocido nos podríamos guiar según la patología de base y el lugar de adquisición.

En cualquier caso deberían administrarse las dosis máximas recomendadas por vía intravenosa, con los ajustes correspondientes a la función renal, de antibióticos bactericidas o combinaciones sinérgicas (betalactámico + aminoglucósido).

Estas últimas podrían estar recomendadas si existe sospecha de infección por Pseudomonas aeruginosa o en el paciente neutropénico. Los estudios de cohortes prospectivos muestran un aumento de la mortalidad de 1,4 a 8 veces si la cobertura antibiótica inicial no es la adecuada.

3. TRATAMIENTO DE LA SEPSIS

Proteína C activada sepsis grave / shock séptico con dos o más disfunciones orgánicas

Corticoides shock séptico con necesidad continuada de drogas vaso activas.

4. TRATAMIENTO DE SOPORTE

El objetivo fundamental consiste en mantener una perfusión adecuada de los órganos. Para ello se deben conseguir los siguientes objetivos en las primeras 6 horas tras el reconocimientode la situación:

1. Presión venosa central (PVC) de 8 a 12 mmHg.2. PAM > 65 mmHg.3. Diuresis > 0,5 ml/kg/h.4. Saturación de oxígeno (SatO2) venosa central > 70%.

Para ello el tratamiento inicial se iniciará con la administración de líquidos por vía intravenosa a razón de 500 a 1.000 ml de cristaloides o 300 a 500 ml de coloides cada 30 minutos.

Un ensayo clínico realizado sobre 7.000 pacientes críticos no demostró diferencias en la mortalidad al comparar cristaloides frente a albúmina. En la actualidad se lleva a cabo el estudio CRISTAL para comparar coloides sintéticos frente a cristaloides.

Si tras conseguir una presión venosa central (PVC) correcta persiste la hipotensión y la hipoperfusión, o bien, de entrada, la hipotensión es muy marcada, se debe iniciar la administración de fármacos vasopresores. Tanto la dopamina como la noradrenalina se consideran fármacos de primera línea.

Sin embargo, el uso de dopamina a dosis bajas no parece ser protector de la función renal. En caso de PVC correcta pero SatO2 venosa central < 70% se

puede proceder a la transfusión de concentrados de hematíes para alcanzar un hematocrito >30% y la administración de dobutamina hasta 20 μg/kg/min.

Fuera de las primeras 6 horas se indicará el soporte transfusional para cifras de hemoglobina < 7 g/dl o < 9 g/dl si se trata de un paciente con cardiopatía isquémica.

En caso de insuficiencia cardíaca o hipoperfusión a pesar de PVC correcta y PAM > 65 mmHg se recomienda el uso de agentes inotrópicos como la dobutamina.La glucemia se intentará mantener en niveles inferiores a150 mg/dl18.La administración de bicarbonato queda reservada para acidosis con pH < 7,1517.

Se debe administrar oxígeno y en el caso de presentar SDRA la ventilación mecánica invasiva se debe realizar con un volumen corriente de 6-7 ml/kg de peso ideal, presión final inspiratoria <30 cmH2O y discreta presión positiva espiratoria final.

En los pacientes que desarrollen fracaso renal agudo se utilizará hemodiálisis diaria o hemofiltración venovenosa continua con una tasa de ultrafiltración de 35-45 ml/kg/h. Los primeros intentos de combatir la inflamación en pacientes con shock séptico con altas dosis de corticosteroides o antiinflamatorios no esteroideos no demostraron una mejoría en la supervivencia.

Un segundo intento se realizó con fármacos que bloqueasen uno de los factores de la cascada inflamatoria (TNF, IL-1, factor activador plaquetar). Sin embargo, también fracasaron en demostrar una mejoría en la supervivencia.

La administración de inmunoglobulinas endovenosas tampoco ha demostrado ser beneficiosa en los pacientes con shock séptico. Las estrategias más recientes de tratamiento se apoyan en la reposición de hormonas e inhibidores de la coagulación.

Los pacientes con shock séptico refractario e insuficiencia suprarrenal se beneficiaron de la administración de hidrocortisona a dosis de 200-300 mg/día durante 5 o más días.

El estudio CORTICUS está en marcha para investigar la relación beneficio-riesgo en pacientes con shock séptico no refractario.

El uso de vasopresina en dosis de 0,01 a 0,04 UI/min mejora el estado hemodinámico y disminuye las necesidades de catecolaminas. Sin embargo, puede precipitar infarto de miocardio o isquemia intestinal, por lo que sería recomendable esperar a la publicación de los resultados delestudio VAST antes de iniciar su uso.

Finalmente, la proteína C recombinante humana activada (drotrecogin alfa, 24μg/kg/h durante 96 horas) redujo en un 6% la mortalidad a 28 días en los

pacientes con sepsis con al menos una disfunción orgánica reciente. Sin embargo, su uso se asocia a un mayor riesgo de sangrado grave, por ejemplo hemorragia intracraneal. Así pues, el uso de drotrecogin alfa se debería reservar para los pacientes en shock séptico con soporte ventilatorio o renal y sin riesgo de sangrado.

X. EVOLUCIÓN

Mortalidad

La mortalidad a corto plazo ha disminuido significativamente en los últimos años desde el 62% a inicios de los noventa hasta el 56% en 2000. Alrededor del 20 al 35% de los pacientes con sepsis grave y entre el 40 y el 60% de los que tienen un shock séptico fallecen en 30 días.

La mortalidad varía en relación a factores como la edad, el sexo, las comorbilidades, la presencia de SDRA o fracaso renal, la infección polimicrobiana o de adquisición nosocomial o la etiología fúngica.

Respecto a la mortalidad a largo plazo los datos son escasos. Un estudio retrospectivo apuntó que la vida de los supervivientes a corto plazo se veía acortada una media de 4 a 8 años.

Morbilidad

A corto plazo el shock séptico aumenta la duración de la estancia en las UCI en comparación con los pacientes sin sepsis.

También aumenta el riesgo de superinfecciones y complicaciones neuromusculares asociadas a la estancia en dichasunidades.

Futuro

El conocimiento de las relaciones entre inflamación, coagulación, y los sistemas inmunológico y neuroendocrino ha llevado a la recomendación por parte de las guías internacionales del uso de drotrecogin alfa y bajas dosis de hidrocortisona en el manejo del shock séptico. Nuevos descubrimientos sobre la apoptosis, la reprogramación de los leucocitos y la disfunción epitelial prometen el desarrollo de esperanzadoras estrategias terapéuticas.

Sin embargo, parece lógico pensar que el tratamiento se seguirá basando en la administración de antibióticos, el soporte general y el desbridamiento del foco séptico si procede. A pesar de que la mejoría de la supervivencia inmediata es el objetivo primordial, los programas sobre rehabilitación específicos y de seguimiento a largo plazo son esenciales.

CONCLUSIONES

1. Las definiciones que nos ayudaran a reconocer una SEPSIS y sus complicaciones son:

2. Las principales microorganismos implicados en la sepsis son los GRAM (-) con una frecuencia de 30-50% segudi por los GRAM (+) con una frecuencia de 25-30%.

En la fisiopatología intervienen factores que favorecen la aparición de la sepsis:1. Características propias del agente invasor2. Tamaño del inoculo bacteriano3. Colecciones purulentas sin drenaje4. Alteraciones estructurales de los vasos sanguíneos5. Factores propios del paciente

Y que interviene tanto estímulos celulares como humorales:CELULARES:

– Monocito/Macrófago– PMN– Linfocitos T, B y NK– Células endoteliales y fibroblastos

HUMORALES:– Sistema de la coagulación– Sistema de la fibrinólisis– Sistema de la quininas– Sistema del complento

3. La fiebre es la manifestación más frecuente manifestación sistémica de un proceso séptico, y que las principales alteraciones se dan a nivel :

– Alteraciones CARDIOVASCULARES– Alteraciones del EQUILIBRIO ACIDO-BASE.– Alteraciones del SNC.– Alteraciones CUTANEAS.– Alteraciones RENALES.– Alteraciones PULMONARES.– Alteraciones DIGESTIVAS.– Alteraciones METABOLICAS.– Alteraciones HEMATOLOGICAS.

4. Los datos laboratoriales más importantes son, alcalosis respiratoria, Bilirrubina conjugada, fosfatasa alcalina, lactato, hiperglicemia hipoglicemia, 10-30% trombocitopenia, leucocitosis – leucopenia.

5. Infección documentada o sospechada másv. General o v. Inflamatoria o v. Hemodinámica o v. Disf. Orgánica o v. Perfusión tisular

6. El Esquema para el manejo de la sepsis grave y el shock séptico son resucitación inicial, tratamiento de la infección, tratamiento de la sepsis, tratamiento de soporte.