SEPSIS NEONATAL

LO VIEJO, LO NUEVO, LO FUTURO

Xavier Sáez-Llorens, MD

Hospital del Niño, Panamá

SEPSIS NEONATALPresentaciones Clínicas

� Sepsis de Inicio Temprano (<5d)(EGB, Listeria, Bacilos G- entéricos)

* 85% + en 0-24h* 5-10% + en 24-48h* 5% + en 72-96h

� Sepsis de Inicio Tardío (5->30d)* Vertical (>2-3 sem)

(EGB, Listeria, gérmenes de comunidad)* Nosocomial (cualquier día)

(gérmenes hospitalarios)

SEPSIS NEONATALManifestaciones tempranas

�Neonato que no luce bien�Hipoactividad�Irritabilidad�Pobre succión�Inestabilidad térmica�Dificultad respiratoria�Apnea

DIAGNÓSTICO DE SEPSIS NEONATALMarcadores Inflamatorios

� Leucocitosis/leucopenia : 50-70% neonatos sépticos ( ↓sensibidad, ↓ especificidad)

� Índice I/T: S: 40-80%, E: >75%; >0.2 (>72h)

� Plaquetopenia : 10-60% de neonatos sépticos (baja sensibilidad y especificidad, aparición tardía)

� Prot. C-Reactiva (S: 60-90%, E: >80%)* utilidad: >12-24h de infección (>1 mg/dL)* alto VPN, seguimiento de respuesta clínica

� Procalcitonina* poca adición a confiabilidad Dx (S:70-90%, E: >80%)* utilidad: <12h post-infección (>0.6 ng/ml)?

DIAGNÓSTICO DE SEPSIS NEONATALAnálisis de Muestras

� Sospecha de sepsis: Hemocultivo + 10-25%� Presencia de meningitis concomitante : 20-30%

* Frotis/cultivo+ 75-80%* LCR+ asociado a 30-40% de HC negativos* Pobre utilidad en asintomáticos

� Aspirado bronquial : <12h de vida y primera int. ET* 20-25% de aspirados+ son confiables* leucocitosis PMN, crecimiento rápido, un solo germ en

� Orina : poca utilidad en neonatos <72h de vida* urianálisis concomitante patológico* cateterización o punción suprapúbica

SEPSIS NEONATALTratamiento

�ANTIBIÓTICOS*POLÍTICAS DE RESTRICCIÓN Y ROTACIÓN

�MANEJO DE CATÉTERES INFECTADOS�� MEDIDAS GENERALES DE APOYOMEDIDAS GENERALES DE APOYO�� HIPERALIMENTACIHIPERALIMENTACI ÓÓN PARENTERALN PARENTERAL�TERAPIAS ADYUVANTES?

- Transfusiones, IVIG, FEC G-M, P-Cact�PREVENCIÓN

SEPSIS NEONATALSelección de Antibióticos

�Edad de inicio de síntomas�Adquisición en hospital o comunidad �Antecedentes maternos�Colonización materna por SGB�Situaciones epidémicas�Epidemiología y patrones de resistencia de

gérmenes nosocomiales�Presencia o sospecha de meningitis

SEPSIS NEONATALTerapia Empírica

� Inicio temprano- Ampicilina + aminoglicósido o cefotaxima

� Inicio tardío (durante hospitalización)- Oxacilina + aminoglicósido o ceftazidima- Vancomicina (SCN o SCP resistente)- Clindamicina o metronidazol (ECN) - Meropenem, Cefepima, Piperacilina, Ciprofloxacina(gérmenes multi-resistentes)

- Anfotericina (sospecha de Candida)- Aciclovir (sospecha de infección herpética sistémica )

� Tardío (referido de casa)- Ampicilina + gentamicina- Ampicilina + cefotaxima

¿ES SEGURO NO PRESCRIBIR VANCOMICINA EMPÍRICA?

• Bacteriemia por SCN es raramentefulminante (1%, 95% CI: 0%- 4%)

Karlowicz et al, Pediatrics, 2000

• 0.85% letalidad en 188 bacteriemias porSCN en 3 estudios de UCIN

Patrick et al; DeMann et al, Sanchez et al)

• Idéntica evolución de bacteriemias porSCN en neonatos tratados con cefalotina, oxacilina o vancomicina

Kredict et al, 1999

β-Lactamasas de EspectroExtendido (ESBL) en UCIN de USA

• USA: >1980, mayor prevalencia ( ∼∼∼∼12-40%)

• Enzimas que hidrolizan cefalosporinas de amplio espectro: ceftazidima, cefotaxima y ceftriaxona, cefepima

• Más comunes en Klebsiella pneumoniae, E. coli, Enterobacter sp., Serratia marcescens, Proteus mirabilis, Citrobacter sp., Salmonella enteritidis y Pseudomonas aeruginosa

• Difícil detección in vitro (CIM >2 mcg/ml)

• ATB de elección: meropenem, piper/tazo*

BETA-LACTAMASAS DE ESPECTRO EXTENDIDO (BLEE)• Uso rutinario de cefalosporinas de amplio espectro propicia

aparición de coliformes BLEE+ (PIDJ 2008; 27:314)

• Fallas clínicas reportadas con uso de cefalosporinas de tercera y cuarta generación

• In vitro, bacterias BLEE+ parecen susceptibles a inhibidoresde B-L (ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam). No obstante, inconsistente efectividad clínica

• Terapia de elección: meropenem, imipenem

Etiología 1975-1992(n=577)NE0

1982-1993(n=216)UTI

1995-1998(n=1350)HN

1996-2002(n=2236)HN

2006-jun07(n=234)NEO

Gram+ 37% 40% 35% 33% 50%

BGN

%R-cef

61% 57% 55%

15-40%

56%

20-50%

35%

25-60%*

Candida 2% 3% 10% 11% 15%

GÉRMENES NOSOCOMIALES AISLADOSEN EL HN (1975-2007)

*~31% BLEE+

COMITÉ DE INFECCIONES NOSOCOMIALES, HOSPITAL DEL NIÑO, PANAMÁ

PLAN PARA REDUCIR INFECCIÓN POR BGN BLEE+

� RESTRINGIR USO DE CEFALOSPORINAS DE AMPLIO ESPECTRO EN LA UNIDAD DE NEONATOLOGÍA (CEFOTAXIMA, CEFTAZIDIMA, CEFEPIMA), A PARTIR DE JULIO 2007

� PROMOVER TERAPIA EMPÍRICA CON AMPICILINA + GENTAMICINA. ESQUEMA SECUENCIAL CON PIPERACILINA/TAZOBACTAM + AMIKACINA

� USO DE MEROPENEM PARA CEPAS BLEE+

� VIGILANCIA MICROBIOLÓGICA DIARIA DE AISLAMIENTOS Y SUSCEPTIBILIDADES

CAMBIO DE ESQUEMA ATB EN NEONATOLOGÍA (no CEF)

CORTE PRELIMINAR (JUN 06-JUN 07 vs JUL 07-JUL 08)

� REDUCCIÓN SIGNIFICATIVA (31% vs 12%) EN AISLAMIENTO S DE ACINETOBACTER

� REDUCCIÓN NO SIGNIFICATIVA EN TASA DE INFECCIÓN NOS OCOMIAL POR BGN (57% vs 46%)

� REDUCCIÓN NO SIGNIFICATIVA EN % DE LETALIDAD POR IN FECCIÓN NOSOCOMIAL (15% vs 10%)

� REDUCCIÓN SIGNIFICATIVA DE COLIFORMES BLEE+ (21% vs 6%)

� AUMENTO NO SIGNIFICATIVO EN AISLAMIENTOS DE CANDIDA (15% vs 20%), A FAVOR DE ESPECIES NO ALBICANS (66% vs 73%)

DECISIÓN DE REMOCIÓNDE CATÉTER

• ¿Se necesita todavía el catéter?

• Deterioro clínico o persistencia de síntomas (fiebre) a pesar de terapia antibiótica apropiada por 24-48h

• Hemocultivos positivos (central y/o perifé rico) por > 48-72 h después de terapia antibiótica apropiada

• Infección repetida por mismo germen

• Hemocultivo positivo por hongos

¿CUÁNDO REMOVER EL CATÉTER?Benjamin et al. Pediatrics, 2001

• Cohorte retrospectiva: 7/95 – 7/99, neonatos con bacteriemias sintomáticas

• Peor pronóstico: Catéter no removido dentro de 24 h de inicio de crecimiento (OR 9.8)

• S. aureus, bacilos Gram-neg no entéricos: demora asociada con osteomielitis, abscesos, endocarditis, meningitis, hemocultivos persist. positivos o muerte

• Bacilos Gram-neg entéricos: 10/27 esterilizaron sin complicaciones

¿CUÁNDO REMOVER EL CATÉTER?Benjamin et al. Pediatrics, 2001

• Staphylococcus coagulasa-negativa: 4 hemocultivos consecutivos positivos asociados con peor pronóstico (OR 30)

• RECOMENDACIONES:– Remover catéter si:

• Hemocultivo positivo por S. aureus o bacilos gram-negativos

• 3 hemocultivos consecutivos positivos por SCN

CANDIDEMIA y CATÉTERES

• Eppes et al, 1989: Mantener catéter asociado con persistente candidemia (6/8 neonatos vs 2/13, p=0.02), más complicaciones (3/8 vs 2/13) y muertes (2/8 vs 0/13)

• Dato, Dajani, 1990: Remoción temprana de catéter (dentro de 1 día de HC+) asociada con menos complicaciones y letalidad vs remoción >2 días (0/6 vs 12/25, 5 muertes)

• Stamos, Rowley, 1995: 36% letalidad cuando catéter no removido dentro de 3 días de HC+ (vs. no muertes)

IMPACTO DE REMOVER CATÉTER CENTRAL EN PRONÓSTICO DE CANDIDEMIA NEONATAL

Temp - R(n = 50)

Tarde - R(n = 54)

P

109(34 -322)

3 (1 - 14)

18 (5 - 60)

1 (2%)

Candidemia Estancia (d)Días de candidemiaDías de anfotericina

Letalidad

112(28-454)

6 (1 - 24)

21 (5 - 51)

10 (19%)

0.34

0.002

0.14

0.008

PEDIATRICS 2000; 106:e63

CANDIDEMIA NOSOCOMIAL: FRECUENCIA DE CANDIDA SP Y SUSCEPTIBILIDAD

Típica CIM 90

Especie (%) Fluco Itra AnfB Vori Caspo*

C. albicans 45 0.5 0.12 0.5 0.06 0.06

C. tropicalis 13 1–8 0.06 0.5 0.25 0.06

C. parapsilo. 12 1–4 0.12 0.5 0.03 0.5

C. glabrata 21 8–32 0.25 1 2 0.06

C. krusei 2 >64 0.5 0.5 1 0.5

J Chemother. 1999;11:504. Clin Infect Dis 2003;36:1221. J Clin Microbiol 2006; 44:760

TRATAMIENTO DE CANDIDIASIS• Anfotericina B (deoxicolato, formas lipídicas):

duración depende de severidad y tipo de infección:– Catéter-asociada: 7-10 mg/kg (total)– Diseminada: mínimo 20 mg/kg

• Meningitis: 30 mg/kg• Endocarditis: 40 mg/kg

• Azoles: fluconazol (6 mg/kg/day), voriconazol (PO/IV)

• Equinocandinas: caspofungina*, micafungina*Sáez-Llorens et al. Caspofungina 25mg/m2/d (AAC 20 08, in press)

NEURODESARROLLO POST CANDIDIASIS NEONATAL

Benjamin et al, Pediatrics 2006

• Estudio prospectivo en USA (1998-2001)

• 4579 neonatos (peso 401-1000 g) vivos >72 hrs; 7% tuvo candidiasis

• 73% de infectados murió o padeció secuelas en neurodesarrollo a 18-22 meses de edad (seguimiento 84%): – Bayley <70, parálisis cerebral, déficit visual y auditivo

vs. prematuros controles no infectados por Candida

SEPSIS NEONATALPrevención

�Profilaxis materna para mujeres colonizadas y factores de riesgo por EGB

Tapia I JL et al. Rev Chilena Infectol 2007; 24:111

↓2.5 → 1.0 x1000 nv (antes vs después de cribado universal en Hospital Clínico, U. Católica)

�Prevención y control de Infecciones nosocomiales (lavado de manos)

�Prevención de infección de catéteres vasculares�Profilaxis con fluconazol en prematuros�Probióticos para evitar enterocolitis

0

0,5

1

1,5

2

2,5

1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000

Añotemprana tardía

Sepsis temprana vs tardía por EGB

guías de consenso

ACOG & AAPrecomendación 1

guías CDC

*70% New Engl J Med 2000 342: 15-20

Lavado de manos en NICUHospital del Niño, Panamá

� Estudio prospectivo de 1.5 meses

� 2387 ocasiones (412 al entrar, 1028 antesde primer contacto, 947 después)

� 38.8% del personal no se lavó las manos(10% al entrar, 46% antes, 43% después)

� Personal: Enfermería 25% Neonatólogos 36%Residentes 46%Otros >50%

Gallardo P, Barrantes A, de Owens C. Rev Hosp Niño 1993; 12:4

Veeeeeeeee…………………………

SI NO TE LAVAS LAS MANOS, NO ME TOQUES

SALA DE NEONATOLOGÍA, HOSPITAL DEL NIÑO, PANAMÁ

PROFILAXIS CON FLUCONAZOL

� FLU vs PLA: 100 neonatos <1500g: ↓colonización (60% vs 22%) y enfermedad (20% vs 0%) NEJM 2001; 345:1660

� FLU vs PLA: 103 neonatos <1500g: ↓colonización (46% vs 15%), no enfermedad Pediatrics 2001; 107:293

� Estudios retrospectivos (vs históricos): ↓ candidiasis invasora en neonatos <1500g. Costo-beneficio favora ble (10 tratados para prevenir 1 caso) J Pediatr 2005; 147:162 Pediatrics 2006; 117:214 Pediatrics 2006; 117:124 3

� ↓ Candidiasis sistémica sin ↑ resistencia a FLU Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007; abril 25

PROFILAXIS CON FLUCONAZOL EN PREMATUROS MBP (META-ANALISIS)

• Kaufman et al, PAS 2006:– CANDIDIASIS INVASORA:

• OR 0.08 (95% CI: 0.03, 0.23, p<0.0001)

– MORTALIDAD POR TODAS CAUSAS:

• OR 0.91 (95% CI: 0.57, 1.43, p=0.67)

– MENOR MORTALIDAD RELACIONADA A CANDIDA

• McGuire et al, Cochrane Review 2004:– REDUCCIÓN SIGNIFICATIVA EN CANDIDEMIA (RR 0.2) Y

MORTALIDAD (RR 0.4)

Hospital del Niño, PanamáCandidiasis invasora en 12% de RNPT <1250g (2007) v s 1% (2008)

PROBIÓTICOS EN PREVENCIÓN DE ENTEROCOLITIS

� Inicio durante primeros 10d por > 7d (6sem*)� Prevención de ECN estadío > 2 en

prematuros <33sem y <1500g� 7 estudios randomizados y controlados

(n=1393 neonatos)� Reducción de ECN (RR 0.36, 0.20-0.65)� Reducción de muerte (RR 0.47, 0.30-0.73)� Mayor rapidez en alimentación completa� No reducción de sepsis

Lancet 2007; 369:1614 Pediatrics 2008; 122:693*

TERAPIA ADYUVANTE� EXANGUINO-TRANSFUSIÓN� TRANSFUSIÓN DE GRANULOCITOS� INMUNOGLOBULINA ENDOVENOSA

Reducción en mortalidad

� FACTORES ESTIMULANTES DE PMN: AUMENTA CUENTA Y FUNCIÓN DE NEUTRÓFILOS PERO BENEFICIO MARGINAL EN M ORBILIDAD Y DUDOSO EN LETALIDAD

� PROTEINA C-ACTIVADA (DOTRECOGIN ALFA)

Sepsis clínica (n=318), RR 0.63 (0.4-1.0)

Sepsis probada (n=262), RR 0.55 (0.3-0.98)(11 estudios)

Cochrane Library (issue 4, 2001)

NO

NO

Semin Neonatol 2002; 7:335; Curr Opin Pediatr 2002; 14:91; Pediatrics 2001; 1078:30

PROTEINA C ACTIVADANIÑOS CON SEPSIS

Drotrecogin alfa (activated) in children with severe se psis: a multicentre phase III randomised controlled trial .

LANCET 2007; 369:836. Nadel S et al (RESOLVE study group). St Mary's H ospital and Imperial College, London, UK.

FINDINGS: 477 patients were enrolled; 237 received placebo, and 240 DrotAA. Our results showed no significant difference between groups in CTCOFR score (p=0.72) or in 28-day mortality (placebo 17.5%; DrotAA, 17.2%; p=0.93). Although there was no difference in overall serious bleeding events during the 28-day study period (placebo 6.8%; DrotAA 6.7%; p=0.97), there were numerically more instances of CNS bleeding in the DrotAA group (11 [4.6%], vs 5 [2.1%] in placebo, p=0.13), particularly in children younger than 60 days. For CTCOFR score days 1-14, correlation coefficient was -0.016 (95% CI -0.106 to 0.74); relative risk for 28-day mortality was 1.06 (95% CI 0.66 to 1.46) for DrotAA compared with placebo.

INTERPRETATION: Although we did not record any effi cacy of DrotAA in children with severe sepsis, seri ous bleeding events were similar between groups and the overall safety profile acceptable, except in child ren younger than 60 days. However, we gained important insights into clinical and laboratory characteristic s of childhood severe sepsis, and have identified issues that need to be addressed in future trials in criti cally ill children.

DECEPCIONES TERAPDECEPCIONES TERAPÉÉUTICAS UTICAS EN SEPSISEN SEPSIS

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