� � Eladio José Losada Grandea, , , Daniel Al Kassam Martínezb, Margarita González Boillosa

a Sección Endocrinología, Hospital Can Misses, Ibiza, Islas Baleares, España

b Servicio de Análisis Clínicos, Hospital Can Misses, Ibiza, España Ser

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�  El complejo de Carney (CNC) descrito por primera vez por J. Aidan Carney et al, en 1985, como una combinación de mixomas, hiperpigmentación cutánea e hiperactividad endocrina.

�  Entidades conocidas por los acrónimos NAME (nevi, atrial myxoma, ephelides) y LAMB (lentigines, atrial myxoma, blue nevi) deberían ser incluidos dentro del CNC.

�  El CNC es un síndrome de herencia autosómica dominante que muestra expresividad variable y penetrancia casi completa (70-80% a los 40 años).

�  Forma de neoplasia endocrina múltiple por la frecuente afectación de dos o más glándulas endocrinas, incluyendo enfermedad adrenocortical nodular pigmentaria primaria (primary pigmented nodular adrenal disease, PPNAD), adenomas hipofisarios productores de GH y PRL, tumores testiculares, enfermedad nodular de tiroides y quistes ováricos,

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Ø  Presentación de dos o más manifestaciones típicas del mismo confirmadas por: Ø histología Ø pruebas de laboratorio o Ø pruebas de imagen.

Ø  En portador conocido de una mutación inactivante de la subunidad reguladora 1 alfa de la proteína kinasa A (PRKAR1A) o es familiar de primer grado de un paciente afectado de CNC únicamente requiere una manifestación clínica . Ser

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- Lentiginosis cutánea con distribución típica (labios, conjuntiva, mucosa oral y genital  

- Mixoma (cutáneo o mucoso)a  

- Mixoma cardíaco  

- Mixomatosis mamariaa o imagen en RMN (modo supresión de grasa) sugestiva de diagnóstico  

- PPNADa o respuesta paradójica positiva de corticoesteroides en orina tras la administración de dexametasona durante el test de Liddle  

- Acromegalia secundaria a adenoma productor de GHa  

- LCCSCTa o presencia de calcificaciones características en ecografía testicular  

- Carcinoma de tiroidesa o presencia de múltiples nódulos hipoecoicos en ecografía de tiroides en paciente joven  

- Schwanoma melanocítico psamomatosoa  

- Nevus azul, múltiples nevus azules epitelioidesa  

- Múltiples adenomas mamarios ductalesa  

- Osteocondromixoma  

Criterios adicionales  

- Familiar de primer grado afectado  

- Mutación inactivante del gen PRKAR1A  

Tabla 1. Criterios diagnósticos del complejo de Carney Para realizar el diagnóstico de CNC, el paciente ha de presentar: 1) dos o más manifestaciones clínicas de las mencionadas en el listado superior o 2) una manifestación clínica y un criterio adicional (familiar de primer grado afectado o presentar mutación inactivante del gen PRKAR1A). LCCSCT: tumor de células grandes calcificadas de Sertoli (large-cell calcifying Sertoli cell tumor); PPNAD: enfermedad adrenocortical nodular pigmentaria primaria (primary pigmented nodular adrenal disease). a  Precisa confirmación histológica.

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o  Infrecuente: 600 casos. o  Serie más larga presentada por clínica Mayo y hospital de Cochin en 2009 con

353 pacientes. o  Sexo femenino. 63% o  2ª y 3ª década de la vida. o  73% mutaciones inactivantes del gen PRKAR1A.

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�  Lesiones cutáneas o  Lentiginosis cutánea: manifestación más frecuente. o  Característica y precoz. Desde el nacimiento pero no adquiere distribución típica

hasta la adolescencia. Distribución característica : alrededor de labio superior e inferior, conjuntiva y mucosa oral y genital.

Desaparece a partir de la cuarta década de la vida. o  Los mixomas cutáneos: pápulas o nódulos subcutáneos de aspecto liso y color

anacarado o rosado. Múltiples en canal auditivo externo, los párpados y la región mamaria.

o  Nevus azules y nevus azules epitelioides.

�  Mixoma cardíaco o  Manifestación no cutánea más frecuente. o  Responsable de más del 50% de la mortalidad

•  fenómenos embólicos, •  fallo cardíaco •  oclusión valvular.

o  Cualquier cavidad cardíaca, múltiples y presentan una mayor agresividad y recurrencias que en las formas esporádicas.

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�  Otros tumores: o  El schwanoma psamomatoso melanocítico se asienta en el sistema nervioso

periférico y central con preferencia por el tracto gastrointestinal (hiperpigmentación característica debido al acúmulo de melanina con frecuentes calcificaciones). Otros tumores característicos son los

o  adenomas ductales de mama, mixomas de mama y o  osteocondromixomas

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�  ENFERMEDAD ADRENOCORTICAL NODULAR PIGMENTADA PRIMARIA

�  Manifestaciones clínicas o  La PPNAD es una causa muy infrecuente de síndrome de Cushing independiente de ACTH (< 1%).

Tumor de glándula endocrina más frecuente. o  26% en los pacientes al diagnóstico. También PPNAD aislada. o  La edad media diagnóstica es 34 años o  Más frecuente en mujeres (71%) y diagnosticado a edades más tempranas (30 años versus

46 años en hombres).

�  Aspecto macroscópico: o  Pequeños nódulos hiperpigmentados en la corteza bilaterales.

�  EVOLUCIÓN: o  explosivo, o  de manera cíclica o  asintomática . o  formas paucisintomáticas o asintomáticas al realizar:

•  screening sistemático en los pacientes con PPNAD, (otras manifestaciones clínicas de la enfermedad)

•  cribaje a familiares.

�  Manifestaciones clínicas secundarias del hipercortisolismo :similares al resto.

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�  Estudio hormonal: 1.  Cortisol libre urinario elevadas. 2.  El ritmo circadiano abolido 3.  ACTH plasmático suprimidos. 4.  Formas poco sintomáticas: discrepancia analítica entre niveles de ACTH plasmático suprimidos y

valores de cortisol plasmático o urinario en niveles dentro del rango normal. 5.  No existe estimulación de cortisol o ACTH tras la estimulación con CRH. 6.  No se consigue una supresión de los niveles de cortisol plasmático tras frenación con

dexametasona incluso a altas dosis. o  Lo más característico : aumento paradójico de los niveles de cortisol libre urinario tras

administración de dexametasona a dosis altas durante la realización del test de Liddle de 6 días. •  El test consiste en:

•  DOS PRIMEROS DÍAS: determinaciones basales de cortisol libre urinario •  OTROS DOS DÍAS: determinación de cortisol libre urinario tras administración de dosis

bajas de glucocorticoides (0,5 mg/6 h en adultos o 7,2 µg/kg/6 h en niños) y •  DIAS 5 y 6 se realiza la medida tras administración de dosis altas de glucocorticoides

(2 mg/6 h en adultos y 28,5 µg/kg en niños).

1. 

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Test de Liddle de 6 días:

o  Permite distinguir la PPNAD del resto de enfermedades primarias nodulares suprarrenales (adenoma suprarrenal, enfermedad macronodular adrenal).

o  La elevación de los niveles de cortisol urinario > 100% en el día 6

diagnóstico de PPNAD (61% de falsos negativos)

o  Una elevación > 50% ocurría en el 69% de PPNAD, (frente a sólo el 20% de adenomas únicos y 0% de las hiperplasias macronodulares bilaterales).

o  Muy útil para poder diagnosticar de PPNAD al subgrupo de pacientes que presenta discrepancia ente los niveles de ACTH y valores de cortisol libre urinario.

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�  Pruebas de imagen o  Suprarrenales normales en TC en más de un tercio de los pacientes. o  Micronódulos incluso macronódulos en una o ambas suprarrenales. o  La RMN no mejora los resultados de la tomografía o  Gammagrafía con yodo colesterol muestra una captación bilateral.

�  Anatomía patológica o  Macroscópicamente: múltiples nódulos bilaterales de pequeño tamaño (< 4 mm) de

color negro, marrón, atrofia cortical y desorganización estructural. o  Microscópicamente: nódulos formados por células corticales hiperplásicas con

citoplasma amplio eosinófilo que contiene lipofucsina.

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�  12% de los pacientes con CNC. �  Curso lento e insidioso. �  Edad media 35 años �  La aparición de acromegalia bioquímica (elevación de GH e IGF-1 con leve

hiperprolactinemia): 75% de los pacientes con CNC. �  Los pacientes con

o  acromegalia clínicamente activa : macroadenomas en las pruebas de imagen o  clínicamente silentes con alteraciones bioquímicas: pruebas de imagen negativas.

�  El 72% de los pacientes presentan al mismo tiempo acromegalia y PPNAD.

�  Hallazgos anatomopatológicos : hiperplasia de células hipofisarias secretoras de GH y prolactina.

�  Las células productoras de GH marcan positividad para prolactina y otras hormonas hipofisarias

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o  Hasta un 75% de los pacientes presenta, por ecografía, enfermedad multinodular.

o  El 25% presenta tumores tiroideos (adenoma folicular), 2,5% es de naturaleza maligna (carcinoma folicular o papilar).

o  No existe riesgo aumentado de hipotiroidismo o hipertiroidismo.

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o  Tumores testiculares en un 33% de los pacientes afectados de CNC en el momento del diagnóstico,

•  Tumores de células grandes calcificadas de Sertoli. •  Tumores benignos no palpables con escaso potencial de malignidad. •  Microcalcificaciones bilaterales a través de ecografía. •  Pueden ser hormonalmente activos y dar lugar a ginecomastia en varones

prepuberales y peripuberales debido a un aumento de la expresión de la aromatasa periférica.

o  Quistes ováricos detectados por ecografía: frecuente, de nauraleza benigna, (excepcionalmente pueden desarrollar adenocarcinoma ovárico).

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�  - Mixoma cardíaco: cirugía cardíaca.

�  - Mixoma cutáneo: exéresis.

�  - Síndrome de Cushing: adrenalectomía bilateral.

�  - Adenoma hipofisario: cirugía transesfenoidal.

�  - Tumores tiroideos: cirugía, si se sospecha malignidad.

�  - LCCSCT: orquiectomía, especialmente en edad puberal y con ginecomastia.

�  - Schwanoma psamomatoso melanocítico: cirugía sobre lesión primaria y/o metastásica.

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�  - Ecocardiograma anual.

�  - Determinación anual de cortisol libre urinario o test de Nugent.

�  - Determinación anual de IGF-1 plasmático.

�  - Ecografía de tiroides anual.

�  - Ecografía testicular anual en varones.

�  - Seguimiento clínico de adenoma ductal mama.

�  Para poder detectar de manera precoz la presencia de PPNAD o adenoma productor de GH: test de Liddle de 6 días para PPNAD y sobrecarga oral de glucosa o test de TRH para la patología hipofisaria.

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El gen causante del CNC1 fue identificado como subunidad reguladora

(R1A) de la poteína kinasa A (PRKAR1A). En el CNC2 no ha sido hallado el gen causal.

�  Mutaciones inactivantes heterocigóticas del gen PRKAR1A : 70% de los pacientes. 30% de los pacientes presenta una mutacion de novo

�  La proteína expresada por el gen PRKAR1A es una de las subunidades reguladoras de la proteína kinasa A (PKA), dependiente de AMP cíclico (AMPc relacionada en procesos de tumorogénesis endocrinológica Ser

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�  En la serie internacional de Bertherat et al, un 73% de los pacientes con CNC presenta mutaciones inactivantes hetrocigóticas del gen PRKAR1A, (80 mutaciones diferentes).

�  La gran mayoría de las mutaciones presenta el mismo efecto: falta de una proteína mutada detectable y una reducción del 50% a nivel de expresión de la proteína R1A.

�  Aumento compensatorio de otros componentes, dando al final un aumento de la actividad de PKA

�  Este fenómeno conocido como haploinsuficiencia del gen PRKAR1A (incapacidad de que un solo gen normal mantenga el fenotipo normal de un individuo) se considera el responsable del CNC

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�  La inactivación del gen PRKAR1A aumento de la actividad PKA en

tejidos de origen endocrinológico proliferación celular tumorogénesis .

�  Asociación entre fenotipo y genotipo: o  mutación c.709_7del6 : en los pacientes con PPNAD aislado, o  mutación c.491_492del TG: mixomas cardíacos, lentiginosis y tumores tiroideos. .

�  Consejo genético: o  todos los casos índice. o  Si se detecta una mutación del gen PRKAR1A, a los familiares de primer grado( diagnóstico

precoz y realización de pruebas para buscar otras manifestaciones del CNC en pacientes portadores) .

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