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Volumen 2

Coordinadora DocenteLic. Romina Díaz

Soporte InformáticoTercer Término

DirectoresDr. Alfredo WassermannDra. Cristina Grosso

Síndrome Metabólicoy Riesgo Vascular

Curso de Capacitaciónde Posgrado a Distancia

Fundación para el Estudio, la Prevención y el Tratamientode la Enfermedad Vascular Aterosclerótica

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Producción gráfica y diagramación:Gráfica Cóndor de Javier Olszevicki Riobamba 363 4372-9384Ciudad Autónoma de Buenos Aires Argentina

Se terminó de imprimir en el mes de diciembre de 2009en Voros S.A.

Edición de 100 ejemplares

Diseño Mara Tornini

Síndrome metabólico y riesgo vascular / Alfredo Osvaldo Wassermann...[et.al.]. ;dirigido por Alfredo Osvaldo Wassermann y Cristina Patricia Grosso. - 2a ed.- Buenos Aires : FEPREVA, 2009.

v. 2, 142 p. : il. ; 30x21 cm.

ISBN 978-987-23843-X-X

1. Enfermedades Cardiovasculares. 2. Síndrome Metabólico. I. Wassermann,Alfredo Osvaldo, dir. II. Grosso, Cristina Patricia, dir.

CDD 616.1

Segunda edición

Volumen 2ISBN: 978-987-23843-x-x

Obra completaISBN: 978-987-23843-7-1

© 2009 FEPREVA

Queda hecho el depósito que establece la Ley 11.723.

Libro de edición Argentina

No se permite la reproducción parcial o total, el almacenamiento, el alquiler, la transmisióno la transformación de este libro, en cualquier forma o por cualquier medio, sea electrónicoo mecánico, mediante fotocopias, digitalización u otros métodos, sin el permiso previo y escritodel editor. Su infracción está penada por las leyes 11.723 y 25.446.

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Docentes

IconografíaEn cada módulo usted encontrará los siguientes íconos:

Directores - EditoresDr. Alfredo WassermannDra. Cristina Grosso

Coordinadora docenteLic. Romina Díaz

DocentesDra. Teresa BensusanDr. Fernando BritesDr. Carlos BrodersenDra. Silvia CorteseDr. José Costa GilLic. Romina DíazDr. Guillermo DieuzeideDra. Alicia ElbertDr. Gerardo ElikirDra. María Cristina GamberaleDr. Leonardo Gómez Rosso

MV. Daniel GranaDr. Alcides GrecaDra. Cristina GrossoDr. Cristian KrämerDr. Marcelo LucentiniProf. Dr. José MileiDra. Norma PiazzaDr. Daniel PiskorzDr. Miguel A. RiveroDra. Silvina TallisDr. Alfredo WassermannDra. Judith Zilberman

Soporte Informático

Tercer Término

Comentarios

Estudioscomplementarios

Actividades

Indicaciones

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IndiceMetabolismo de los hidratos de carbono y sus alteracionesDr. Marcelo O. Lucentini 5

Epidemiología, clasificación y diagnóstico de la diabetesDra. Cristina P. Grosso 25

Tratamiento farmacológico oral de la diabetes tipo 2Dr. Guillermo Dieuzeide 43

Alimentación y balance energéticoLic. Romina F. Díaz 58

El Consejo Nutricional IndividualizadoLic. Romina F. Díaz 75

Síndrome Metabólico y Obesidad:Una visión desde la Medicina Sexual masculinaDr. Miguel Alfredo Rivero 98

Síndrome Metabólico y Estado Protrombótico.Una visión desde la Medicina GeneralDra. Cristina P. Grosso y Dr. Alfredo O. Wassermann 115

Regulación de la Conducta AlmentariaDra. María Cristina Gamberale 129

Los conceptos expresados en las Unidades Temáticas de este curso corresponden y son responsabilidadexclusiva de los autores, no implicando coincidencia con la opinión de los editores, quienes declinan todaresponsabilidad por las conclusiones que se pudieran derivar de la lectura y aplicación de los mismos.

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Metabolismo de los hidratos de carbonoy sus alteracionesDr. Marcelo Osvaldo Lucentini

Docente autorizado de Medicina Interna. IV Cátedra de Medicina. Hospital de Clínicas“José de San Martín”. Buenos Aires. Argentina.

Objetivos Conocer las distintas etapas que sufren los hidratos de carbono en el organismo hu-

mano, desde su ingestión hasta su absorción intestinal, interpretando los cuadros deintolerancia.

Describir las distintas vías metabólicas que sufre la glucosa en los distintos tejidos trassu absorción intestinal.

Analizar la regulación de las distintas vías metabólicas en situación de ayuno y sacie-dad.

Aplicar dichos conceptos al razonamiento de los distintos cambios metabólicos queocurren en la diabetes mellitus.

ContenidosDigestión y absorción de los glúcidosDigestión de los glúcidos: luminal y de superficieAbsorción de los glúcidos: Vía Paracelular y Vía TranscelularVias metabólicas de los hidratos de carbonoGlucólisisGluconeogénesisVía de las PentosafosfatoMetabolismo del glucógenoGlucogenogénesisGlucógenolisisMetabolismo de otros monosacáridosAlteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbonoCambios metabólicos que ocurren en la Diabetes Mellitus tipo 1Cambios metabólicos que ocurren en la Diabetes Mellitus tipo 2

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Organización

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IntroducciónEl cuerpo humano tiene una constante necesidad de producir energía. Esta necesidad constantees suplida a través de los alimentos. Los mismos proveen de nutrientes que son digeridos yabsorbidos a nivel intestinal. De acuerdo al estado metabólico del individuo los nutrientes po-drán seguir diferentes vías metabólicas, que se detallan a continuación.

Digestión y absorción de los glúcidosDigestión: es la transformación de macromoléculas a moléculas más sencillas. De esta manerase logra el pasaje de los elementos de la dieta a través de la pared intestinal sin producir grandescambios osmóticos ni generar respuestas alérgicas ante la asimilación de sustancias de grantamaño.

Absorción: es el pasaje de nutrientes ya degradados, desde la luz del tubo digestivo al mediointerno. La unidad funcional en las tareas de absorción es la vellosidad intestinal.

Digestión de los glúcidosLa digestión de los glúcidos se puede dividir en dos grandes fases: una de ellas es la luminaly la otra es la de superficie. La digestión luminal es la realizada por enzimas de la luz del tubodigestivo. La digestión de superficie es la que se realiza en el ribete en cepillo de los enterocitosque contienen diversas enzimas, con un pH óptimo de acción de entre 5 y 7.

En la digestión luminal actúan:• amilasa salival (pH 6,4 a 7)• amilasa pancreática (pH 7,4 a 7,6)

El almidón está formado por largas cadenas de moléculas de glucosa unidas por uniones α 1-4;estas cadenas dan ramificaciones por medio de uniones α 1-6. Debe recordarse que el dímerobásico de la amilosa es la maltosa la cual está formada por dos moléculas de glucosa cuya uniónes α 1-4.

La amilasa salival actúa sobre las uniones α 1-4 durante la masticación y parte del períodoestomacal. La afinidad de la amilasa salival es alta por las uniones α 1-4 del centro de lascadenas (endoglucosidasa) siendo muy pobre cerca de los extremos y carece de acción en lasuniones α 1-4 de la glucosa terminal (es decir, no puede dar glucosa libre).

Por medio de la amilasa salival se digiere aproximadamente el 40% del almidón ingerido. Alpasar a duodeno, los alimentos son digeridos por la enzima amilasa pancreática, que degrada el60% restante del almidón. Esta enzima actúa de manera similar a la amilasa salival; la diferen-cia entre ambas se encuentra fundamentalmente en el sitio de síntesis y en el lugar de acción.

Los productos de degradación obtenidos con estas enzimas son oligosacáridos, con predominiode disacáridos:

* maltosa* isomaltosa* maltotriosa* dextrinas límite

Las dextrinas límite son oligosacáridos de menos de diez moléculas, originadas en ramificacio-nes por uniones α 1-6, que no pueden ser digeridas por las enzimas luminales hasta ahoravistas.

La Digestión de superficie se realiza en el ribete en cepillo de los enterocitos que contienediversas enzimas, con un pH óptimo de acción que oscila entre 5 y 7. Los oligosacáridos serándegradados a monosacáridos por las enzimas de superficie. El aumento del número de moléculasocasionaría un aumento en la osmolaridad del medio luminal con el consiguiente arrastre deagua. La degradación a nivel de la propia membrana atempera dichos cambios, ya que la capa deagua no agitada y la rápida absorción, prácticamente anulan el efecto osmótico intraluminal.

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Las enzimas de superficie forman parte de la estructura de la membrana. Debe remarcarse laexistencia de varias glucosidasas y de sólo una galactosidasa o lactasa. La importancia de estehecho es que se pierde más fácilmente la capacidad de ingerir la lactosa de la leche que los otrosglúcidos de la dieta. Del mismo modo, la recuperación de la galactosidasa es más lenta luego dela lesión del ribete.

En el caso de una deficiencia de lactasa (βββββ-galactosidasa), la lactosa de la leche es rápida-mente fermentada por las bacterias intestinales, con producción de gas, que genera distensiónabdominal y ácido láctico, que provoca inflamación intestinal y una diarrea de carácter ácido.

Absorción de los glúcidos

La glucosa, el monosacárido más abundante, se absorbe por dos mecanismos fundamentales:1. Paracelular: difusión por gradiente de concentración, 25%2. Transcelular:

• Na+ dependiente, 50%• Na+ independiente, 25%• Difusión pasiva (escasa)

Vía ParacelularSe pone en marcha cuando se encuentran altas concentraciones de glucosa en la luz intestinal,creando gradientes de concentración con el medio interno. Ello ocurre después de una ingestarica en azúcares y su eficiencia disminuye en la medida en que disminuye el gradiente.

Vía TranscelularEs la vía más importante de absorción de glucosa (75%). El mecanismo Na+ dependiente esresponsable de la absorción de la mitad de los glúcidos. Luego de una comida, existe una altaconcentración de glucosa en la luz intestinal la cual difunde pasivamente al interior celular. Amedida que se disipan los gradientes de concentración se hacen necesarios mecanismos activos,uno de los cuales es dependiente del Na+ (transporte acoplado o por SYNPORT).

Mecanismo de transporte Na+ dependienteSe lo conoce como “modelo de Crane”. No sería exclusivo de la glucosa ya que puede sercompartido por la galactosa y otros azúcares de menor importancia como la xilosa. Existe untransportador de membrana (proteína del ribete en cepillo) con capacidad de unirse a una mo-lécula de glucosa y dos de Na+. El transportador presenta alta afinidad por los dos tipos demoléculas cuando está orientado hacia la luz del intestino. Luego de unirse, migra hacia la carainterna o citoplasmática de la membrana donde pierde afinidad bruscamente por ambas molé-culas y se desprende de ellas. Más tarde, vuelve hacia la cara luminal donde recupera la afinidadpor los ligandos y así se reinicia un nuevo ciclo.

El Na+ es eliminado desde el enterocito a través de la membrana basolateral por la bomba Na+/K+ ATPasa la que, como se sabe, consume energía y genera gradientes disipativos del Na+ quepermiten el accionar del “carrier de la glucosa”. El co-transportador del ribete no consume ener-gía en forma directa. La glucosa transportada, formará parte del “pool intracelular de glucosa”.(Figura 1).

Transporte por difusión facilitada independiente del Na+

Este sistema está mediado por una familia de transportadores situados en las membranascelulares designados transportadores de glucosa (GLUTs). La glucosa extracelular se fija altransportador, que cambia su configuración y la transporta a través de la membrana celular. Estesistema de transportadores tiene 2 características (Figura 2):

• Especificidad tisular• Funciones especializadas

En la difusión facilitada, el movimiento de la glucosa sigue un gradiente de distribución; estoes, de una concentración elevada de glucosa a una más baja. Los GLUTs más representativos son:

• GLUT-1: se encuentra en la mayoría de las membranas celulares. Proporciona el transportebasal de glucosa a las células a velocidad relativamente constante

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• GLUT-2: presente en hígado y células β del páncreas. Tienen una menor afinidad por laglucosa que los GLUT-1, por lo que sólo están activos cuando la glucemia es alta (períodopost-prandial)

• GLUT-3: en neuronas, placenta y testículos• GLUT-4: presentes en músculo y adipocitos. Son insulino-dependientes. Se almacenan en

vesículas intracelulares que, en presencia de insulina, se fusionan con la membrana celular,aumentando su número y la captación de glucosa

• GLUT-5: se encuentra en intestino delgado. Es el transportador de fructosa

FIGURA 1COTRANSPORTE CON EL SODIO

FIGURA 2DIFUSIÓN FACILITADA DE LA GLUCOSA

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Actividades1. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta con respecto a la absorción de glúcidos?

a) glucosa y galactosa son introducidos en el enterocito por el GLUT-5b) el ingreso de glucosa al enterocito se hace junto a un catión sodioc) los glúcidos deben degradarse a disacáridos para ser absorbidosd) por cada molécula de glucosa que entra, sale un catión sodio a la luz

2. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta con respecto al GLUT-2?

a) se localiza en hígado y células beta del páncreas; posee una menor afinidad por la glucosaque los GLUT-1

b) está presente en la mayoría de las membranas celulares; no requiere gasto de ATPc) está presente en el intestino delgado; es el transportador de la fructosad) se localiza en tejido adiposo y músculo esquelético; es insulino-dependiente

Vías metabólicas de los hidratos de carbonoHasta aquí, hemos presentado conceptos generales sobre metabolismo y también cómo se rea-liza la absorción y digestión de glúcidos. Nos ocuparemos ahora de las distintas vías metabólicasque siguen los glúcidos en el organismo, para lo cual vamos a aclarar en primer términocúales son los pasos a seguir para el estudio de una vía metabólica. El esquema que debemostener siempre presente cuando vamos a analizar una vía es el siguiente (Tabla 1):

TABLA 1ESQUEMA PARA ANALIZAR UNA VÍA METABÓLICA

I) Definición y naturaleza de la vía

II) Localización Celular y Tisular

III) Finalidad en cada tejido

IV) Precursores y productos finales

V) Análisis de las reacciones enzimáticas involucradas

VI) Regulación

VII) Balance energético

Teniendo este esquema presente cada vez que sea necesario analizar una vía, este análisis serámás sencillo y ordenado y facilitará además comprender luego las distintas interacciones de loscaminos metabólicos de los nutrientes.

GlucólisisDefinición

Es una vía catabólica de la glucosa, es decir, que degrada la glucosa liberando energía yutiliza coenzimas oxidadas. Puede ser anaeróbica, si no hay O2 en el medio en que se realiza(como en el glóbulo rojo que no posee mitocondrias) o existe una deuda (demanda que supera laoferta, como ocurre en el músculo esquelético en contracción) o será aeróbica, en caso quehaya O2 en el medio.

LocalizaciónSe localiza a nivel celular nivel celular nivel celular nivel celular nivel celular en el citoplasma (citosólica) y a nivel tisular está presente en todoslos tejidos. Los que mayor necesidad tienen de realizar glucólisis son: tejido adiposo, hígado,músculo esquelético y cardíaco, eritrocitos.

FinalidadLa finalidad de la vía glucolítica es la obtención de energía en forma de ATP, a partir de ADP +Pi. En las primeras etapas de la vía se verá que hay consumo de ATP, pero a nivel de los últimosestadios se concreta la ganancia del mismo. En tejido adiposo e hígado la glucosa se oxida

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totalmente dando, como producto final, CO2 y H2O. En otros tejidos, como músculo esqueléticoy eritrocito, el producto será alanina y lactato respectivamente, que se forman a partir del ácidopirúvico. La finalidad de la glucólisis a nivel del eritrocito es la obtención de energía principal-mente para las bombas de Ca++, Na+ y K+ y de 2-3 DPG para el funcionamiento del transporte deO2 por la hemoglobina.

En el tejido adiposo, la energía obtenida de la glucólisis se consume luego en la síntesis detriacilglicéridos, principalmente en el estado de saciedad. En el hígado es necesaria la energíaproveniente de la glucólisis para poder utilizarla en las múltiples vías metabólicas que en él serealizan.

El SNC sólo va a tomar como fuente de energía a los glúcidos, por consiguiente en un ayunoprolongado o dieta pobre en glúcidos, todas las reservas o mecanismos biosintéticos de glúcidos(gluconeogénesis) van a ser destinados a alimentar fundamentalmente al SNC y a los eritrocitos.La finalidad de la vía glucolítica en el músculo esquelético es la obtención de energía para lacontracción. En el riñón se realiza glucólisis aeróbica hasta piruvato para obtener ATP para lossistemas de transporte activo tubular.

Precursores y productos finalesEn la glucólisis aeróbica se parte de glucosa y se obtiene piruvato como producto final;mientras que en la glucólisis anaeróbica se parte también de glucosa pero el producto finalobtenido es el lactato (Figura 3).

FIGURA 3PRODUCTOS DE LA GLUCÓLISIS

Etapas de la glucólisisLas etapas de la glucólisis se observan en la Figura 4.

RegulaciónLa regulación de la glucólisis se realiza a través de los siguientes mecanismos:

A) Nivel celular:• Por disponibilidad de sustrato: cuando aumenta la glucosa intracelular, aumenta la velo-

cidad de la glucólisis.• Por niveles energéticos celulares: cuando hay un bajo nivel energético celular (NADH+H+

↓ / NAD+ ↑ ó ATP ↓ / ADP-AMP-PI↑), se estimula la vía. Y a la inversa, cuando el estadoenergético de la célula es alto (NADH+H+ ↑ / NAD+ ↓ ó ATP ↑ / ADP-AMP-PI ↓), la vía seinhibe.

B) Hormonas o ligandos:• La insulina es una hormona hipoglucemiante y actúa estimulando la glucólisis. Su acción

es postprandial.• El glucagon es hiperglucemiante y actúa en el ayuno inhibiendo la glucólisis.

Glucosa Glucólisis Ácido pirúvico

Fermentación Respiraciónanaeróbica aeróbica

Productosde la respiraciónCO2, H2O

Productosde la fermentación:Etanol, Ácido láctico

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FIGURA 4ETAPAS DE LA GLUCÓLISIS

CadenaRespiratoriaAcetil coA Ciclo de Krebs

anaerobiosis

Piruvatoquinasa

LACTATO

Piruvato

Gliceraldehído 3 P deshidrogenasa

Etapa 1: Preparación del sustrato a oxidar

Glucosa 6 P

Isomerasa

Fructosa 6 P

Fosfofructoquinasa 1

Fructosa 1-6 difosfato

Gliceraldehído 3 P Dihidroxiacetona P

2 Gliceraldehídos 3 P

2 ácidos 1,3 difosfogliceratos (2 1,3 DPG)

3 Fosfoglicerato

2 Fosfoglicerato

Fosfoenolpiruvato

Etapa 2: Oxidativa

Etapa 3: Energética

aerobiosis

Lactatodeshidrogenasa

GlucosaGlucoquinasa

oHexoquinasa

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C) Nivel enzimático

Regulación alostérica:

Enzima Estimulan Inhiben

Glucoquinasa ————— ——————-

Hexoquinasa ————— Glucosa 6-P

Fosfofructoquinasa AMP-Fructosa 2,6 di P ATP- Citrato

Piruvatoquinasa Fructosa 1,6 di P ATP-Alanina

Por ejemplo, la fructosa 2,6 di P es un modulador alostérico de la fosfofructoquinasa 1(FFQ1) de la glucólisis (Figuras 5 y 6).

FIGURA 5REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS

FIGURA 6REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS

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Actividades3. La glucólisis es un proceso:

a) degradativo y reductivob) convergente y endergónicoc) biosintético y endergónicod) degradativo y oxidativo

GluconeogénesisDefinición

Se define como el proceso a través del cual la glucosa es sintetizada a partir de precursores noglucídicos. No es la vía inversa de la glucólisis, porque, como dijimos antes, la glucólisis tieneciertas reacciones funcionalmente irreversibles, que están catalizadas por enzimas quinasas yque para hacerlas reversibles hay que utilizar otros mecanismos. Por otra parte porque el equi-librio global de la glucólisis se desplaza hacia la formación de piruvato.

Localización

A nivel celular, se localiza en mitocondria y citoplasma, y a nivel tisular, en hígado, intes-tino y riñón (para abastecer de glucosa a la médula renal, tejido poco vascularizado). Durante elayuno prolongado, los riñones se transforman en los principales órganos productores de glucosa,pues contribuyen con cerca del 40% de la elaboración total de dicho monosacárido.

FinalidadLa gluconeogénesis suple las necesidades de glucosa del organismo cuando se han agotadolas reservas de glucógeno (12 a 15 horas de ayuno). Algunos tejidos, como el cerebro, la sangre(eritrocitos), el riñón, la médula espinal, el ojo (cristalino y córnea) y el músculo en contracciónrequieren provisión permanente de glucosa como combustible metabólico.

PrecursoresSon muchos los posibles sustratos de esta vía, cabe destacar:

• Glicerol: que proviene de la lipólisis adiposa• Lactato: originado en el glóbulo rojo y en el músculo en contracción (ciclo de Cori)• Aminoácidos: que provienen de la degradación de proteínas• Piruvato: que proviene de la transaminación de aminoácidos• Intermediarios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (CTC)

Reacciones involucradasLas reacciones involucradas se resumen en la Figura 7.

RegulaciónLa regulación de la gluconeogénesis depende sobre todo de la concentración de glucagoncirculante, así como de la disponibilidad de sustratos gluconeogenéticos. El glucagon es unpolipéptido de 29 aminoácidos producido por las células alfa de los islotes pancreáticos, enrespuesta a una disminución de la glucemia:

• Disminuye la concentración de fructosa 2,6 disfosfato, lo que da como resultado un au-mento en la actividad de la FRUCTOSA 1,6 DIFOSFATASA e inhibición de la fosfofructoquinasa1 (FFQ1).

• Por medio de la elevación de la concentración de AMPc, estimula la conversión de la piruvatoquinasa activa en inactiva (fosforilada). Esto disminuye la conversión de PEP en piruvato, loque tiene el efecto de dirigir el PEP hacia la síntesis de glucosa.

• Incrementa la transcripción del gen de la PEP CARBOXIQUINASA, lo que aumenta la activi-dad de esta enzima conforme lo hacen las concentraciones de su sustrato durante el ayu-no.

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FIGURA 7ETAPAS DE LA GLUCONEOGÉNESIS

AMINOÁCIDOS

PIRUVATOCARBOXILASA

Oxalacetato Malato

OxalacetatoPiruvatoquinasa

LACTATO(eritrocitos,

contracción muscular)

2. Piruvato

PEP carboxiquinasa

Gliceraldehído 3 P deshidrogenasa

GLUCOSA 6FOSFATASA

FRUCTOSA1,6 difosfatasa

Glucosa 6 P

Isomerasa

Fructosa 6 P

Fructosa 1-6 difosfato

Gliceraldehído 3 P Dihidroxiacetona P

2 Gliceraldehídos 3 P

2 ácidos 1,3 difosfogliceratos (2 1,3 DPG)

3 Fosfogliceratos

2 Fosfogliceratos

2 Fosfoenolpiruvatos

Glucosa

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Otros factores, no menos importantes, involucrados en la regulación de la vía son:

• La disponibilidad de sustratos gluconeogenéticos, en especial, aminoácidos, influye demanera significativa en la tasa de síntesis hepática de glucosa. Las concentraciones dismi-nuidas de insulina favorecen la movilización de aminoácidos a partir de proteínas muscu-lares y ofrecen esqueletos carbonados para la gluconeogénesis.

• La activación alostérica de la piruvato carboxilasa hepática por la acetil CoA se producedurante el ayuno. El hígado se ve inundado por ácidos grasos como resultado de la lipólisisexcesiva en el tejido adiposo. La tasa de formación de acetil CoA por la oxidación de estosácidos grasos excede la capacidad del hígado para oxidarla hasta CO2 y H2O. Como resulta-do, se acumula acetil CoA, lo que activa la enzima.

• El AMP activa la fosfofructoquinasa 1 (FFQ1) e inhibe la fructosa 1,6 difosfatasa. Poreste motivo, el aumento del AMP estimula las vías que oxidan a los nutrientes a fin deproveer de energía a la célula.

En el ayuno, se incrementa la liberación de glucagon por parte de las células α de los islotesde Langerhans. El glucagon es una hormona polipeptídica que actúa principalmente sobre elhígado y el tejido adiposo, donde tienen efecto sus acciones metabólicas más destacadas. En elhígado, al unirse a su receptor activa una proteína G, que a su vez estimula la acción de unaadenilciclasa de membrana, que a través de un mecanismo en cascada promueve la formaciónde AMPc. Este segundo mensajero activa a una proteínquinasa A que inicia una serie defosforilaciones que terminan con la activación de una fosforilasa hepática que promueve ladegradación del glucógeno y la liberación de glucosa a la sangre.

Por otra parte, el glucagon promueve también un aumento de la gluconeogénesis hepática, através de la inducción de las principales enzimas regulatorias de dicha vía metabólica, como ser:la piruvato carboxilasa, la fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa, la fructosa 1-6 difosfatasa y la glu-cosa 6 fosfatasa. Por otro lado, el glucagon, a través de la formación de AMPc y activación de lamisma proteínquinasa A, fosforila a la enzima fosfofructoquinasa II, la cual se inactiva y dismi-nuye la formación de fructosa 2-6 difosfato. Este metabolito es un potente modulador alostéricode la enzima fosfofructoquinasa I, la principal enzima regulatoria de la glucólisis, con lo cualdisminuye la velocidad de la misma. A su vez, la fosfofructoquinasa II forma un complejo con laenzima fructosa 2-6 difosfatasa, la cual al fosforilarse por la misma proteína quinasa A, seactiva y degrada toda la fructosa 2-6 difosfato remanente.

En conclusión, la disminución en la formación de fructosa 2-6 difosfato determina una dismi-nución de la actividad de la fosfofructoquinasa I de la glucólisis, con lo cual se reduce laproducción de fructosa 1- 6 difosfato (producto de la fosfofructoquinasa I). La disminución dela concentración de fructosa 1-6 difosfato reduce la actividad de la piruvato quinasa, otraenzima regulatoria de la glucólisis, con lo cual toda la vía glucolítica se encuentra inhibida ypor ende, se estimulará la gluconeogénesis.

El glucagon también actúa reprimiendo a nivel genético la síntesis de glucoquinasa y piruvatoquinasa, que están estratégicamente ubicadas al comienzo y a la terminación de la vía glucolítica,respectivamente. Las acciones metabólicas descriptas se resumen en la Figura 8.

Actividades1. El glucagon es una hormona polipeptídica que:

a) inhibe la fosfofructoquinasa II; estimula la glucógeno fosforilasa hepáticab) inhibe la fructosa 2-6 difosfatasa; estimula la piruvato quinasac) estimula la fosfofructoquinasa 1 y la glucógeno fosforilasa musculard) inhibe la glucógeno sintetasa y la piruvato carboxilasa hepática

Vía de las PentosafosfatoDefinición

La vía de las pentosas es una vía degradativa de la glucosa adicional a la glucólisis que, comodijimos antes, no genera ATP. Esta vía se acopla al Ciclo de Krebs.

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Localización celular y tisularEs citosólica y se lleva a cabo en el hígado, tejido adiposo, gónadas, glándula suprarrenal,eritrocito, tiroides y glándula mamaria lactante.

Finalidades de la víaLas finalidades de la vía son las siguientes:

• Generar NADPH, fuera de la mitocondria para la síntesis reductiva de ácidos grasos yesteroides. Por ejemplo: en glándula mamaria, hígado y tejido adiposo.

• Formar la pentosa d-ribosa para síntesis de ácidos nucleicos y nucleótidos.• Generar glutation reducido para evitar la reoxidación de ácidos grasos de membrana.• En el glóbulo rojo: El NADPH+H+, reduce el glutatión de la membrana (tripéptido cisteinil-

glutamilglicina) en una reacción catalizada por la enzima glutation reductasa. Una vezreducido, el glutation libera H2O2 (peróxido de hidrógeno) provenientes del eritrocito através de una reacción catalizada por la enzima glutation peroxidasa.

• Esta secuencia de eventos es muy importante porque la acumulación de H2O2 puede dismi-nuir el tiempo de vida del eritrocito al incrementar la velocidad de oxidación de la hemog-lobina a nivel de la membrana.

• Formación de glucosa a partir de CO2 (fotosíntesis).

Etapas de la víaSe la puede dividir en dos etapas:

1) Reacciones de óxido-reducción de NADPH+H+ y pentosas fosfato.2) Interconversión de pentosas fosfato generando hexosas fosfato (D-fructosa 6-P) que rein-

gresa en la vía glucolítica).

RegulaciónLa regulación de la vía se realiza sobre la glucosa 6 P deshidrogenasa (Gluc 6-P DH), y la 6 Pgluconato deshidrogenasa, que son enzimas inducidas por la insulina.

Metabolismo del glucógenoIntroducción

El glucógeno es un polímero ramificado de β-D glucosa que constituye la principal forma dealmacenamiento de glúcidos en los animales. Se lo encuentra en mayor proporción (hasta un 6%de su peso) en el hígado y también en músculo esquelético (hasta un 1% de su peso). Sinembargo, el músculo almacena de tres a cuatro veces más glucógeno que el hígado debido a sumayor masa. La función de ambos depósitos de reserva difiere:

• El glucógeno hepático constituye una fuente de reserva de glucosa. Interviene en la repa-ración de unidades de dicha hexosa para mantener su concentración sanguínea (glucemia)dentro de parámetros óptimos. Esta función es particularmente importante en los períodosde ayuno entre una y otra ingesta; después de 12 a 18 hs de ayuno, el hígado agota sureserva de glucógeno.

• El glucógeno muscular, por su parte, actúa como una fuente fácilmente disponible deglucosa para la glucólisis del propio tejido. La reserva de glucógeno muscular sólo disminu-ye de manera importante luego de un ejercicio vigoroso sostenido. Puede inducirse el al-macenamiento de glucógeno con dietas ricas en glúcidos después de la depleción por elejercicio.

GlucogenogénesisDefinición

Es la vía de biosíntesis del glucógeno, por lo tanto es una vía anabólica y endergónica.

Localización TisularOcurre prácticamente en todos los tejidos, pero principalmente en hígado y músculo esquelético.

Localización celularCitoplasma (citosol).

EtapasLas etapas de la síntesis del glucógeno se resumen en la figura 8.

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FIGURA 8INTEGRACIÓM METABÓLICA DURANTE EL AYUNO

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Regulación de la glucógenosintetasaLa glucógenosintetasa es la enzima clave de la glucogenogénesis ya que es la enzima regula-ble.En situación de ayuno, el aumento de la relación glucagon/insulina, promueve un incremento dela glucógenolisis hepática, con liberación de glucosa que será destinada al mantenimiento de laglucemia y un aumento de la lipólisis adiposa, que permitirá la liberación de ácidos grasos yglicerol, el cual será reutilizado para gluconeogénesis (Figura 9).

Actividades1. ¿Cuál es el mecanismo de acción celular que posee el glucagon?

a) receptor de membrana; proteínquinasa C; IP3; movilización de calciob) receptor de membrana; proteína G; adenilciclasa; AMPcc) receptor citosólico; formación de complejo; migración nucleard) receptor nuclear; unión al ADN; activación de la transcripción

GlucogenolisisDefinición

La glucogenolisis es la vía de degradación del glucógeno, por lo tanto es una vía catabólicay exergónica. No es la inversión de la glucogenogénesis, con la que está íntimamente coordina-da, sino una vía independiente que posee sus propias enzimas.

Localización tisularEs amplia, aunque tiene mayor relevancia en hígado (para la regulación de la glucemia) y enmúsculo esquelético (para liberación de glucosa 6 P que, vía glucólisis, permitirá obtener ener-gía para la contracción muscular).

Localización celularSe localiza en el citoplasma.

FinalidadLa degradación del glucógeno hepático tiene por objeto mantener la glucemia en un perío-do de 12 a 15 horas de ayuno, dependiendo del estado nutricional del individuo. La glucosaes esencial para mantener los niveles energéticos de las distintas células, como las neuronas(sobre todo del bulbo raquídeo y la médula espinal), los glóbulos rojos, el ojo (cristalino y cór-nea), el testículo y el músculo esquelético en actividad. La liberación hepática de glucosa esmediada por la enzima glucosa 6 fosfatasa. En tanto, en el músculo esquelético, la ausencia detal enzima hace que la glucosa 6 P proveniente de la degradación del glucógeno sea directamen-te metabolizada por glucólisis para la obtención de energía para la contracción muscular.

EtapasLa degradación del glucógeno se inicia con la acción de la enzima fosforilasa, la cual es especí-fica para la degradación.

Regulación de la fosforilasaEl paso catalizado por la fosforilasa es limitante en la velocidad de la glucogenolisis

Sincronización entre glucógenolisis y glucogenogénesisLa glucógeno sintetasa y la fosforilasa son enzimas claves reguladas por alosterismo y bajocontrol hormonal (modificación covalente). La fosforilasa se activa por AMPc al mismo tiempoque la glucógeno sintetasa se inactiva; ambos efectos están mediados por la proteínquinasadependiente de AMPc. Así, la inhibición de la glucogenogénesis potencia la glucógenolisis yviceversa.

Otro punto de regulación coordinado entre ambas vías lo constituye el hecho que la fosforilacióny activación de la fosforilasa a va seguida de la fosforilación e inactivación de la glucógenosintetasa b. Esta acción es potenciada por un inhibidor de fosfatasa, activado por proteínquinasa

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(AMPc dependiente) que asegura la inactivación de la enzima. Por lo tanto, glucógenolisis yglucogenogénesis pueden estimularse de manera sincronizada por la actividad de la proteínquinasadependiente de AMPc.

FIGURA 9ESQUEMA DE LA SEGUNDA ETAPA DE LA GLUCOGENOGÉNESIS

Actividades1. ¿Cuál de las siguientes acciones fisiológicas corresponden al glucagon?

a) aumento de la glucogenolisis hepáticab) aumento de la glucogenolisis muscularc) inhibición de la producción de fructosa 2,6 difosfatod) a y c son correctas

Metabolismo de otros monosacáridosLa fuente principal de fructosa es la sacarosa, que cuando se digiere libera cantidades equimolaresde fructosa y glucosa. El ingreso de fructosa en las células es independiente de la insulina. Lafructosa se fosforila, en primer lugar, hasta fructosa 1 P, por acción de la fructoquinasa. Luego,se segmenta por la aldolasa B hasta dihidroxiacetona P y gliceraldehído. Estas enzimas se en-cuentran en hígado, riñón y mucosa del intestino delgado. La deficiencia de fructoquinasa pro-duce un trastorno benigno (fructosuria), pero la deficiencia de aldolasa B genera intoleranciahereditaria a la fructosa en la que la hipoglucemia y la insuficiencia hepática graves producen lamuerte si no se limita con energía la cantidad de glucosa y de sacarosa en la dieta.

La fuente principal de galactosa es la lactosa de la dieta. El ingreso de galactosa en las célulases independiente de la insulina. Se fosforila, en primer lugar, por una galactoquinasa, con pro-ducción de galactosa 1 P. Este compuesto se convierte en UDP-galactosa por una galactosa 1 Puridiltransferasa. La deficiencia de esta enzima produce galactosemia clásica. Se acumulagalactosa 1 P y la galactosa excesiva se convierte en galactitol, por acción de la aldosa reductasa,lo que produce lesión hepática, retraso mental grave y cataratas. Como tratamiento, se requiereeliminar la galactosa de la dieta y por ende, la lactosa. Para que la UDP-galactosa ingrese en la

transferasa

fosfoglucomutasa

glucógenosintetasa

UDP-glucosaUTP + Glucosa 1-fosfato

Glucosa-6-fosfato

PPi

pirofosfatasa

H2O

2Pi

tirosina

UDP-glucosa

UDP

glucógenosintetasa

(UDP-glucosa)n

UDPn

α-1,4

glucógeno

enlacesα-1,6

HO-Glucogenina

glucosa-O-Glucogenina

Glucosil (1-6)HO-glucosa-glucosa-glucosa-glucosa-glucosa-O-Glucogenina

⇑⇓

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parte principal del metabolismo de la glucosa, es necesario que una epimerasa la convierta enUDP-glucosa. Esta enzima se puede emplear también para producir UDP-galactosa a partir deUDP-glucosa.

La lactosa es el disacárido de la leche y derivados y está constituido por glucosa y galactosa. Lalactosa sintetasa sintetiza a ésta a partir de UDP-glucosa y galactosa en la glándula mamaria.

Alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbonoCambios metabólicos que ocurren en la diabetes mellitustipo 1En la diabetes mellitus tipo 1, existe un aumento en la relación hormonal glucagon/insulina. Elloocurre como consecuencia de un aumento de la secreción de glucagon por las células β de losislotes de Langerhans, concomitantemente con una disminución de la producción de insulinapor parte de las células β. El aumento de la secreción de glucagon incrementará la glucemia pordos mecanismos.

Por un lado, aumentará la glucógenolisis hepática, por lo que habrá una mayor liberación deglucosa a la sangre. Por otra parte, el aumento de la secreción de glucagon provocará un aumen-to de la gluconeogénesis hepática, a expensas de una menor producción de fructosa 2-6 difosfato,potente modulador positivo de la glucólisis, por menor actividad de la fosfofructoquinasa II a lacual el glucagon inhibe, como ya se ha descripto anteriormente.

El aumento de la glucemia provocará un incremento de la osmolaridad plasmática, que generaráuna deshidratación intracelular. La deshidratación de las células del hipotálamo generará inten-sa sed, que obligará al individuo a una mayor ingesta hídrica (polidipsia). Al superarse el umbralrenal de la glucosa, aparecerá glucosuria que provocará un arrastre de agua (poliuria), conmayor deshidratación y pérdida de calorías, con aumento del apetito y pérdida de peso, en formaparadojal.

Asimismo, la mayor liberación de glucagon aumentará la lipólisis, proceso de hidrólisis de lostriacilglicéridos a nivel del tejido adiposo, con una mayor liberación de ácidos grasos libres (AGL)a la sangre que, transportados por la albúmina, irán al hígado, donde podrán seguir cualquierade las siguientes vías metabólicas en función de las necesidades celulares:

• beta oxidación• síntesis de lipoproteínas (particularmente VLDL)• síntesis de cuerpos cetónicos (cetogénesis)

Este proceso metabólico se verá incrementado, por cuanto el aumento de la gluconeogénesiscausará un mayor consumo de oxalacetato, el cual disminuirá su concentración intracelular. Porlo tanto, la acetil-CoA, que proviene principalmente de la degradación de ácidos grasos, notendrá suficientes niveles intracelulares de oxalacetato para iniciar el ciclo de Krebs (reacción dela citrato sintetasa). Esto motivará que el exceso de acetil-CoA se movilice hacia la cetogénesis.Cuando el aumento en la producción de cuerpos cetónicos supere la capacidad de oxidación delos mismos, el paciente caerá en un estado de cetosis o cetoacidosis, con acidosis metabólica yaliento a manzana. A su vez, el exceso de cuerpos cetónicos provocará la estimulación del centrodel vómito, lo que traerá aparejado náuseas y vómitos que llevarán al paciente a una paulatinay mayor deshidratación. Además, el descenso del pH sanguíneo por debajo de 7.20 provocará lainstalación de la respiración de Kussmaul.

La consiguiente hiperventilación aumentará la perspiración insensible, agravando la deshidrata-ción. Como se sabe, todo este cuadro metabólico de cetoacidosis suele ser desencadenado por lafalta de administración de insulina o una inadecuada administración de la misma, o bien, porsituaciones de estrés (infecciones, cirugía, traumatismos) que motivan una mayor liberación dehormonas hiperglucemiantes. Los cambios metabólicos descriptos se esquematizan en la Figura10.

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FIGURA 10CAMBIOS METABÓLICOS EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 1

Cambios metabólicos que ocurren en la diabetes mellitustipo 2En la diabetes mellitus tipo 2, aún resta por determinar si el evento primario que lleva aldesencadenamiento de la enfermedad es la resistencia a la insulina o un defecto en la secre-ción de la misma. La hiperglucemia resultante empeora la secreción de insulina y sus meca-nismos de acción, fenómeno que se conoce con el nombre de “toxicidad de la glucosa”. Losniveles basales de insulina son generalmente normales o están incrementados. A medida quela hiperglucemia se agrava, la secreción de insulina no se incrementa.

El defecto secretorio de insulina habitualmente se correlaciona con la severidad de la hiperglucemiaen ayunas y es más evidente con posterioridad a la ingestión de glúcidos. Existe evidencia expe-rimental que sugiere la existencia de una anormalidad específica en el reconocimiento de la

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glucosa por el receptor de la célula β. Así, estudios en roedores, indican que la pérdida de lasecreción de insulina inducida por la glucosa está seguida por una disminución de la expresióndel transportador de glucosa GLUT-2 en la célula β. La pérdida de GLUT-2 durante la transiciónal estado diabético puede acelerar una mayor pérdida de secreción de insulina inducida porglucosa. Existe, además, una disminución parcial de la actividad de la hormona. La hiperglucemiadeteriora la respuesta de la célula β a la glucosa y promueve insulinorresistencia.

FIGURA 11CAMBIOS METABÓLICOS EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

Por otra parte, se ha determinado la participación de la glucosamina que es un metabolitoproveniente del metabolismo de la glucosa, a través de la vía de las hexosaminas. La mismainduce insulinorresistencia en animales de laboratorio por medio del deterioro de la traslocacióndel transportador GLUT-4 a la membrana celular en adipocitos aislados y en células muscularesesqueléticas in vivo. La proteína quinasa C podría jugar un papel importante en esta acción.

En la diabetes tipo 2, si bien la glucógenolisis y la gluconeogénesis se encuentran aumentadas,estos cambios no ocurren a niveles tan importantes como en la diabetes tipo 1. Así, la acetil-CoAcarboxilasa se encuentra disminuida, hay menor producción de malonil CoA pero no a nivelestan bajos como en la diabetes tipo 1. Por eso es que existe algo de síntesis de ácidos grasos y labeta-oxidación no está tan incrementada.

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La consecuencia más importante es una menor liberación de ácidos grasos libres a la circulaciónsanguínea; la magnitud de la beta-oxidación es menor que en la diabetes tipo 1, lo que determi-na la producción de niveles no tan altos de acetil-CoA y una cetogénesis de magnitud compara-ble a un ayuno. Como la mayor producción de cuerpos cetónicos no alcanza a desbordar lacapacidad de oxidación de la cetólisis, no existe cetosis. Los cambios metabólicos descriptos seesquematizan en la Figura 11.

ConclusiónLa dieta aporta polisacáridos, disacáridos y monosacáridos que, a excepción de estos últimos,serán degradados en el aparato digestivo a sus unidades estructurales. Los mecanismos másimportantes de absorción a nivel del intestino delgado lo constituyen la difusión facilitada, através de transportadores de glucosa (GLUTs) y el mecanismo de cotransporte con el sodio. Unavez absorbida, la glucosa llega al hígado, donde según el estado metabólico del individuo, segui-rá distintos destinos: glucólisis, vía de las pentosas y síntesis de glucógeno (glucogenogénesis),si el individuo se encuentra en saciedad. Si se encuentra en ayunas, la liberación de glucagonpromoverá la glucógenolisis hepática para el mantenimiento de la glucemia y tras 12 a 15 horasde ayuno, los glucocorticoides tomarán el control de la regulación de la glucemia a través de unaumento del catabolismo de las proteínas musculares e inducción de las enzimas claves de lagluconeogénesis.

Los niveles intrahepáticos de fructosa 2,6 difosfasto son capitales para decidir la metabolizaciónde la glucosa y entender los cambios metabólicos que ocurren en la diabetes tipo 1. En ladiabetes tipo 2, importa la participación del GLUT 4 en la generación de la insulinorresistencia ydel GLUT 2 en la falla de la célula β.

ActividadesClave de respuestas

1 b2 a3 d4 a5 b6 d

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Pfreundschuh M, Schölmerich J. Fisiopatología y bioquímica. 1ª Edición. Madrid. Elsevier. 2002.