SÍNTESIS DE LOSARTÁN Y ANÁLOGOS - Inicio · 13/06/2011 Ramón Alajarín 1 Universidad de Alcalá...

13/06/2011 Ramón Alajarín 1

Universidad de AlcaláDoctorado en Química Médica 2010-2011

ESTRATEGIAS EN SINTESIS DE FARMACOS

SÍNTESIS DE LOSARTÁN Y ANÁLOGOS

Ramón Alajarín Ferrández


1. Introducción

2. Biología-Farmacología

3. Patentes de Dupont-MercK

4. Lagunas en las patentes

5. Síntesis de Valsartán

6. Fármacos duales de Losartán

7. Conclusiones

NH

NN

N

N

NCl

CH3

OH

Carini, Duncia, Wang (US 5138069, DuPont-Merck, 1986)

Síntesis de Losartán y análogos


N

NN

N

N

NCl

CH3

OH

- K+

1. Introducción

Compañía: The DuPont Merck Pharmaceutical Company

Clase: Antagonista de Angiotensina II

Area Terapeútica: Hipertensión, Ansiedad, Infarto, Fallo cardiaco.

Descubrimiento: 1986

Formulaciones: Sal Potásica (tabletas)

Con Hidroclorotiazida (Tabletas)

Marcas Registradas: Cozar, Avasta, Hyzaa, Losacor D

- El primer antihipertensivo aprobado perteneciente a la clase de antagonistas del receptor Angiotensina II (tipo AT1).

- La patente describe 354 moléculas nuevas para el tratamiento de la hipertensión.

- Lanzado al mercado en 1994 (Suecia).

- Actualmente existen derivados en el mercado con perfil farmacológico mejorado o en las etapas finales de desarrollo.



Modo de Acción

Infarto

Enfermedad coronariaHipertensión

DBP – 83 mmHg

SBP – 140 mmHg

Edad, raza, sexo, otras enfermedades, estatus socio-económico

Antagonistas AIIDiuréticos de tiazida

Bloqueantes β-adrenérgicos

Inhibidores ACE

Bloqueantes de calcio

Terapia

ONH

OH

CH3

CH3

Propanolol

N

O SH

CH3

COOH

Captopril

NH

Me Me

CO2MeMeO

2C

NO2

Nifedipino

NH

NN

N

N

NCl

CH3

OH

Losartán

Síntesis de Losartán y análogos2. Biología-Farmacología


El Sistema Renina-Angiotensina

Angiotensinógeno (α2-globulina)

Renina

Angiotensina I (ΑΤ−Ι)

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser...

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-LeuEnzima Convertidora de Angiotensina (ACE) (proteasa no específica)

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

Angiotensinasas

Angiotensina III Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

Angiotensinasas

Fragmentos Inactivos

Vasoconstricción Glándula adrenal Aldosterona

Retención Na+/ LíquidosPresión sanguínea

Presión sanguínea

Angiotensina II (ΑΤ−ΙΙ)




Renina

Angiotensina I (ΑΤ−Ι)


Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu

Enzima Convertidora de Angiotensina (ACE) (proteasa no específica)


Inhibición

[AT-II]

X

[Bradiquinina] Tos seca

[NO]

Vasodilatación

Presiónsanguínea

(ACE)

Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg

Angiotensina II (ΑΤ−ΙΙ) Captopril

Presiónsanguínea





Renina

Angiotensia I (ΑΤ−Ι)


Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu

Enzima Convertidora de Angiotensina (ACE) (proteasa no específica)


Angiotensinasas

Antagonista AT1Antagonista AT1

Angiotensia II (ΑΤ−ΙΙ)

XXAngiotensia III

Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

Angiotensinasas

Fragmentos Inactivos

VasoconstricciónGlándula adrenal Aldosterona

Presiónsanguínea

Retención Na+/ Líquidos

Presión sanguínea




Receptores de AT-II

AT-II

AT1

AT-II

AT2

Secreción de aldosterona

Contracción vascular

LOSARTAN

AT2

AT1

Respuesta inotrópica

Radicales libres de oxígeno

Inhibición del crecimiento y proliferación

AT-II

Aumenta apoptosis

Aumenta citoquinas

Aumenta NO



N

N

CH3

X

Cl

COOH

Fuzukawa (Takeda, Osaka Japan, 1979)

NH

NN

N

N

NCl

CH3

OH

Losartán (Merck)

SAR (Merck)

IC50 (µM) IC50 (nM)

- Grupo ac. carboxílico (o tetrazol) en el anillo aromático.

- Sustitución en C2 de imidazol crítica para incrementar la potencia.

- Bifenilo como anillo aromático.

J. Med. Chem.1990-1991

Relaciones estructura-actividad



NH

NN

N

N

NCl

CH3

OH

Losartán (Merck)

CYP2C9

NH

NN

N

N

NCl

CH3 COOH

EXP 3164

Bioasequibilidad oral: 25%

Vida media: 2 h

50% eliminación por vesícula biliar

No tos ni angioedema

Vértigo

Metabolito más activo

Metabolismo



N

N

OH

OO

2N

CH3

Cl

N

N

OH

CH3

NNH

NN

Cl N

OH

CH3

NNH

NN

O

O

CH3

CH3

N

OH

N

CH3

CH3

N

N

CH3

ONN

H

NN

NN

O

CH3

CH3OH

O N

NCH

3

S

OOH

O OH

N

N

OH

O

CH3

ClO

OH

NNH

NN

NN

OHOH

CH3

CH3

CH3

O

S-8308

Losartan(1988, Du Pont)

Valsartan(1991, Ciba Geigy)

Telmisartan(1992, Thomae)

Candesartan(1993, Takeda)

S-8006

Eprosartan(1993, SmithKline Beecham)

(1982, Du Pont)

Olmesartan(Sankyo)

Sartanes



Análisis Retrosintético

NH

NN

N

N

NCl

CH3

OH

N

NCl

CH3

OH

CN

N

NN

N

X R

NH

NCl

CH3

OH

X

CNNH

NCl

CH3

OH

CH3

CN

N

NCl

CH3

OH

N

NN

N

Y

R

z

z

X

NH

NCl

CH3

OH

YCN

CN

A

B

C

o

++

+

A: Lineal; Generación del anillo de tetrazol en el último paso.B: Lineal; Generación del anillo de tetrazol en los pasos iniciales.C: Convergente; Generación del enlace bifenilo en los últimos pasos.

Acoplamiento del bifenilo,Activación bencílica-acoplamientoSíntesis del tetrazol

Etapas primeras o últimas

Síntesis de Losartán y análogos3. Patentes de Dupont-Merck


CH3

I

I

CO2CH

3

NO

OMe

CH3

CH3

CH3

BrCO

2H

CH3

CH3

CN CN

Br

CH3 OR

NH.HCl

OH OH

O

NH

NCH3

OH

NH

NCH3

OH

Cl

+a, b

f

c d

+g h

4 5

6 7 8

1011

12 1314 15

e

a. Cu, 180-240 ºC, 1h (11%); b. NaOH (100%); c. SOCl2, reflujo, NH4OH luego SOCl2, reflujo 3h (84%); d. NBS, (PhCOO)2, CCl4, reflujo, 3h (60%); e. Mg, THF, 20 ºC, luego 10 (91%); f. 4,5 N HCl, reflujo, 12h (88%); g. NH3 ac.; h. NCS, dioxano, 50 ºC, 8h (70-75%);

Síntesis Lineal A



CN

Br

N

N

NN

NN

CPh3

CH3 Cl

OH

NH

NCH3

OH

Cl

N

NCH

3 Cl

OH

CN

N

N

NN

NN

CH3 Cl

OH

CH3

CN

+

i

n

-

r, m

1

8

915

18

A A1

l, m

A2 A2

K+

7

i. MeOH, MeONa 15, 0,5 h, luego DMF 8, t.a., 16 h (20%); l. NaN3, NH4Cl, DMF, 100 ºC a 120 ºC, 13 d (15-33%); m. Isopropanol, KOH, agua (86%); n. TMSN3, xileno, 115 ºC, 41 h, luego 10N NaOH, DCM, THF, t.a., 5 min, PPh3Cl, 3 h (75%); r. 3,4N HCl, 10-20 ºC, 2 h (76%).

A2: 7-8-9-18-1 (6,8%)

A1: 7-8-9-1 (3,3%)

Síntesis Lineal A



Análisis Retrosintético

NH

NN

N

N

NCl

CH3

OH

N

NCl

CH3OH

CN

N

NN

N

X R

NH

NCl

CH3

OH

X

CNNH

NCl

CH3

OH

CH3

CN

N

NCl

CH3

OH

N

NN

N

Y

R

z

z

X

NH

NCl

CH3OH

YCN

CN

A

B

C

o

++

+

A: Lineal; Generación del anillo de tetrazol en el último paso.B: Lineal; Generación del anillo de tetrazol en los pasos iniciales.C: Convergente; Generación del enlace bifenilo en los últimos pasos.

Acoplamiento del bifenilo,Activación bencílica-acoplamientoSíntesis del tetrazol

Etapas primeras o últimas



CH3

CN NN

NN

CH3

CPh3

NN

NN

CPh3

Br

N

N

NN

NN

CPh3

CH3 Cl

OH

NH

NCH3

O

Cl

N

N

NN

NN

CH3 Cl

OH

o p q

-

r, m

1

7

15a

16 17

18

B B B

B

K+

m. Isopropanol, KOH, agua (86%); o. NaN3, n-Bu3SnCl, tolueno, 110 ºC, 70 h luego 10N NaOH, PPh3Cl, 3 h (68%); p. NBS, AIBN, CCl4, reflujo, 3h; q. 15a, 10N NaOH, NaBH4 (47% a partir de 16); r. 3,4N HCl, 10-20 ºC, 2 h (76%).

B: 7-16-17-18-1 (11,4%)

Síntesis Lineal B



CH3

I

I

CO2CH

3 NO

OMe

CH3

CH3

CH3

MgBr

CO2H

CH3

+a, b

+e, f

4 5

610 11

Acoplamiento de Ullmann

Tª > 200 ºC

Rto: 11%Oxazolina de Meyer

Rto: 80%

a. Cu, 180-240 ºC, 1h (11%); b. NaOH (100%) e. 4-Bromotolueno, Mg, THF, 20 ºC, luego 10 (91%);

f. 4,5 N HCl, reflujo, 12h (88%)

CO2H

CH3

CH3

CN

c

6 7

c. SOCl2, reflujo, luego NH4OH, luego SOCl2, reflujo 3h (84%);

Pasos clave: Acoplamiento del bifenilo



CH3

CN CN

Br

NN

NN

CH3

CPh3

NN

NN

CPh3

Br

dp

7 816 17

d. NBS, (PhCOO)2, CCl4, reflujo, 3h (60%)p. NBS, AIBN, CCl4, reflujo, 3h;

Punto débil de la síntesis: CCl4 TÓXICO


Pasos clave: Bromación bencílica

3. Patentes de Dupont-Merck


Fukuzawa

Rto: 70-75%g. NH3 ac.; h. NCS, dioxano, 50 ºC, 8h (70-75%)

CH3 OR

NH.HCl

OH OH

O

NH

NCH3

OH

NH

NCH3

OH

Cl

+g h

12 1314 15

CH3 OR

NH

OH OH

O

NH

NCH3

OH

OH OH

NH

OH OH

NH2

O OH

NH2

O OH

NH2

CH3

NHO

OH

NH

CH3

NH2

O

OH

N

N

NCH3

OH

+

12

13

14

NH3

NH3


Pasos clave: Síntesis del imidazol



i. MeOH, MeONa 15, 0,5 h, luego DMF 8, t.a., 16 h (20%)

q. 15b, 10N NaOH, NaBH4 (47% a partir de 16)

Regioselectividad no indicada. Rto: 20%CN

Br

NH

NCH3

OH

Cl

N

NCH

3 Cl

OH

CN

+i

8

9

15

NN

NN

CPh3

Br

N

N

NN

NN

CPh3

CH3 Cl

OHNH

NCH

3 Cl

O

q

17

18

+

(no aislado)

15b

Regioselectividad no indicada. Rto: 47% a partir de 16


Pasos clave: Acoplamiento bencilo-imidazol



NH

NCH3

OH

Cl N

NCH

3 Cl

OH

CN

Br

CN

N

NCH

3

Cl

CN

OH

+

19

20

15

+

21

2:1


Pasos clave: Acoplamiento bencilo-imidazol



Finnegan. Método poco segruo (HN3)Rto: 15-33%2 semanasDescomp. exotérmica del producto

Ar CNN

N

NH

N

ArNH4Cl/NaN3

DMF/115 ºC

CH3

CN NN

NN

CH3

CPh3

NN

NN

CH3

Sn(n-Bu)3

NN

NN

CH3

o

7 16

-

Na+

22 23

Duncia y col. (DuPont/Merck)

o. NaN3 (1,0 equiv), n-Bu3SnCl (1,08 equiv), tolueno, 110 ºC, 70 h luego 10N NaOH, PPh3Cl (1,04 equiv), 3 h, t.a. (68%)

Azida separada por extracción acuosa y oxidada con NaNO2/HCl


Pasos clave: Síntesis del tetrazol



R

N

R N

N

NN

SnBu3

R N

N

NN

SnBu3

R

N

R

N

R N

N

NN

SnBu3

NN

NSnBu

3

Bu3SnN3

Mecanismo por pasos

Mecanismo Concertado

Bu3SnN3

+-

+

-





a. SOCl2, CHCl3, reflujo, 4 h, luego THF, NaOH, NH2CH2 CH2CN (86%); b. PCl5, luego dioxano, NH2NH2, t.a., 16 h (46%); c. CH3CN, N2O4, t.a., 24 h (44%); d. PPh3, DEAD, TMSN3, t.a., Fluoruo de metal alcalino, 24 h luego CAN, 0 ºC, luego 1N NaOH, t.a., 24 h, HCl (53%); e. 1 N NaOH.

TMSN3, comercial, estable, p. eb. 105 ºC, alto coste

CO2H

CH3

CH3

NH

O

CN

CH3

N

CN

Cl

CH3

NH

CN

N NH2

CH3

N

CN

N3

NN

NN

CH3

CN

CH3

N

CN

OPPh

3

NN

NH

N

CH3

6

a

24

b

25 26

c

2728

d

30

+

N3

-

29

e

Global46%

Global17,4%





N

O

N

O

EtO

EtO

Ph3P

N

N

O

PPh3

O

EtO

EtO-

NH

N

O

PPh3

O

EtO

EtO

H

Ar N

O

CN

Ar N

O

CN

-

Ar N

O

CN

PPh3

Me3Si N N N

Ar N

N

CN

N

N

Ar NN

NN

CN

H

Ar NH

N

NN

+ + +

+ -

+ Ph3PO+

F -

-

+ Me3SiF

HO -





5,4 equiv.

TMSN3, comercial, estable, p. eb. 105 ºC, alto coste

CH3

CN

NN

NN

CH3

SiMe3

NN

NN

CH3

Snn-BuMe

3SiO

n-Bu

NN

NH

N

CH3n-Bu

Snn-Bu

O

n-BuSn

n-Bu

Me3SiO N

3

7

34

33

29

Me3SiN3

31

32

HCl(catalítico)

TOLUENO/ 110 ºC

(86%)TON = 10

72 h

Witenberg y Donner (Abbott, 1993)


Pasos clave: Otras síntesis del tetrazol



CH3

CNN

N

NH

N

CH3

7

NaN3 (4,6 equiv)/ DMF

ZnCl2 (3 equiv)/ 36 h

29

(94%) Galante (American HomeProducts Corporation, 1995)

La síntesis de Merck es la más competitiva en base a rendimientos, coste de reactivos e impacto ambiental.

CH3

CN NN

NN

CH3

CPh3

7 16

o o. NaN3 (1,0 equiv), n-Bu3SnCl(1,08 equiv), tolueno, 110 ºC, 70 h luego 10N NaOH, PPh3Cl(1,04 equiv), 3 h, t.a. (68%)


Pasos clave: Otras síntesis del tetrazol



N

N

CH2X

2 (H, Br, I, OTs, OH, OMs o imidazoles)

NN

X1 (H, Ph

3C, pNO

2Bn, CH

2CH

2CN)

N

N

CH2X

2 (H, Br, I, OTs, OH, OMs o imidazoles)

NN

SnR3

N

N

CH2X

2 (derivados de imidazol)

NN

X1 (H, Ph

3C, pNO

2Bn, CH

2CH

2CN)

N

N

CH2X

2 (Br, I, OTs, OH, OMs o imidazoles)

NN

X1 (H, Ph

3C, pNO

2Bn, CH

2CH

2CN, SnR

3)

35 36

37 38

Patente US, 1987

Patente US, 1988

Patente US, 1988

Patente EP, 1988


Pasos clave: Protección de la Patente. Intermedios



Shuman, King, Anderson (Merck)

Flippin (Syntex)

a. N-BuLi/hexano, THF, -20 ºC a –10 ºC, 1 h; b. ZnCl2 0 ºC, luego (PPh3)2NiCl2 (MeMgCl como agente reductor); c. 4-Yodotolueno 20 ºC, 10 h (94%)

Aproximación de Suzuki

N

NN

N

CPh3

N

NN

N

CPh3

Li

N

NN

N

CPh3

ClZn

N

NN

N

CPh3

CH3

39

a

40

b

41

c

16

Ph-CN

NaN3

Ph3CCl

Materiales de partida baratos



Desde el punto de vista industrial, entre las distintas reacciones de acoplamiento C-C catalizadas por Pd o Ni, la reacción de Suzuki es la reacción más adecuada debido a su menor impacto ambiental, coste, condiciones de reacción suaves, versatilidad y compatibilidad con grupos funcionales.

R-X + R’-Met R-R’ (R-R)Pd(0) o Ni(0) Met= Li, Mg, Al, Zn, Zr, B,

Sn, Cu(I), SiMet= B (Suzuki)




Síntesis de organoboranos

A partir de organolitios o reactivos de Grignard

R-Met + B(OR)3 R-B(OR)2

Hidroboración de alquenos y alquinos

R H

H

R

BY2

H

R X

H

R

BY2

X

R

H

BY2

H

O

O

+ HBY2

+ HBY2

t-BuLi

Y2 =2

Disiamilo Catecol

E-vinilboranos oalquilboranos

Z-vinilboranos

Met= Li, Mg




Mecanismo

Pd

R1

X

L LPd

R1

R2

L L

L2Pd(0) R1XR1-R2

R2B(OH)2 + Na2CO3 + H2O

NaHCO3

R2B(OH)3-K+

B(OH)3 + KXB(OH)4-Na+ + NaHCO3

Na2CO3 + H2O

Adición oxidativa

Transmetalación

Eliminación reductiva

ActivaciónNeutralización

Etapa lenta

I > OTf > Br >> Cl80-85 ºC/tolueno

Síntesis de bifenilos: supresión del subproducto de homoacoplamiento

La Reacción de Suzuki




N

NNH

N N

NN

N

CPh3

CH3

N

NN

N

CPh3

N

NN

N

CPh3

B

OH OH

N

N

N

NN

N

CPh3

CH3 Cl

OH

N

N

NN

NN

CH3 Cl

OH

K+

NN

NN

CPh3

Br

4216

a

39

b

43

c d

118

f o i

17

e

a. Acetona, Et3N, Ph3CCl, 35 ºC, 2 h (97%); b. n-BuLi/ hexano, THF, -20 ºC, 1h, luego B(OiPr)3, -25 ºC, luego H2O, destilación, tratamiento con AcOH (100%); c. 4-Bromotolueno, Na2CO3, tolueno, (PPh3)4Pd, 80 ºC, 10 h (71%) d. NBS, Vazo 52, DCM, reflujo, 7 h (93,5%); e. 2-Butil-4-cloroimidazol-5-carboxaldehído, K2CO3, DMA, luego NaBH4, H2O, 3 h (72 %); f. HCl, THF, 23 ºC, 12 h, luego KOH, IPA (49%); i. THF, H2SO4, 20-25 ºC, 16 h, luego AcOiPr, luego neutralización, eliminación del disolvente, columna de intercambio, luego K2HPO4 (85%).

Global: 39%

d, e: 47% hasta 66%

Lo y Rossano (DuPont Merck)

N N

CN CNVazo 52 (PPh3)4Pd PdCl2 o Pd(OAc)2/ PPh3

Puntos débiles:Formación de n-BuHSíntesis lineal

Aproximación de Suzuki: Síntesis Lineal



a. Acetona, Et3N, Ph3CCl, 35 ºC, 2 h (97%); b. n-BuLi/ hexano, THF, -20 ºC, 1h, luego B(OiPr)3, -25 ºC, luego H2O, destilación, tratamiento con AcOH (100%); f. HCl, THF, 23 ºC, 12 h, luego KOH, IPA (49%); g. K2CO3, DMA, 20-25 ºC, 3 h, luego NaBH4, MeOH, 20-25 ºC, 2 h (90 %); h. PdCl2, PPh3,tolueno, 80-85 ºC, 2 h (90%); i. THF, H2SO4, 20-25 ºC, 16 h, luego AcOiPr, luego neutralización, eliminación del disolvente, columna de intercambio, luego K2HPO4 (85%).

Global: 74%Lo y Rossano (DuPont Merck)

N

NNH

N N

NN

N

CPh3

B

OH OH

N

N

NN

NN

CPh3

CH3 Cl

OH

N

N

NN

NN

CH3 Cl

OH

K+

N

NCH

3 Cl

OH

Br

NH

NCH

3 Cl

O Br

Br

42

a b

43

118

f o ih

+g

+

44 4546 Punto débil:

Formación de n-BuH

Aproximación de Suzuki: Síntesis convergente



Utilización del aldehído 44 en lugar del alcohol 15:

N

NCH

3 Cl

OH

Br

NH

NCH

3 Cl

OH

Br

Br

NH

NCH

3 Cl

O

N

NCH

3

Cl

Br

OH

N

NCH

3 Cl

O

Br

N

NCH

3

Cl

Br

O+

15

45

46

44

DMA/K2CO3

-10 ºC, 2 h

47

+

48 49

+

17:83

97:3

El aldehído 48 es un sólido de bajo P.F. Su reducción al alcohol cristalino 46 permite separarlo de su regioisómero (< 0,5%)




El uso de borato de triisopropilo previene, gracias a su efecto estérico, la formación del ácido diarilborínicocomo subproducto cuando se utiliza borato de trimetilo

La hidrólisis para obtener el ácido diarilborónico se ha llevado a cabo con NH4Cl/iPrOH/pH=8-11.

El grupo tritilo es necesario ya que el tetrazol libre actua como veneno para el catalizador de Pd.

El grupo tritilo se elige por las condiciones suaves de protección/desprotección, forma un único isómero sobre el nitrógeno N2 y es inerte a las condiciones básicas de la reacción de Suzuki.

NN

NN

CPh3

B

N

NN

N

CPh3OH

N

NN

N

CPh3

B

OH OH

N

NN

N

CPh3

B

iPrO OiPr

NH4Cl/ iPrOH

pH 8-11




NH

NN

N

N

NCl

CH3

OH

NHN

NN

N

NCl

CH3

OH

255 ºC

Forma IEstablePor recristalización

Forma IIEstablePor calentamiento de I

Reivindicación de las dos formas (Campbell, DuPont-Merck)

Extensión de 5 años de la protección de la forma I comercial hasta 2014

Formas polimórficas



Wyeth-Ayerst (Americam Home Products Corporation)

Reivindicación del grupo terc-butilo como grupo protector del tetrazol

Br

CNN

NH

N

N

Br

N

NN

N

Br

CMe3

N

NN

N

MgBr

CMe3

N

NN

N

B(OH)2

CMe3

N

NN

N

ZnBr

CMe3

N

NN

N

CMe3

N

N

NCH3 CH

3

O

N

NN

N

CMe3

NH2.HCl

N

NCH3 CH

3

ClCO

2Et

N

N

NCH3 CH

3

O

Br

a b c

de

50 51 52 53 54

55 56

+

f

57

58

56a

a. Na N3, NH4Cl, DMF, 100 ºC, 18 h (73%); b. CF3COOH, t-BuOH, H2SO4, t.a., 18 h (67%); c. Mg, THF, BrCH2CH2Br cat., B(OiPr)3, t.a., 23 h (48%); d. 56a, Pd(PPh3)4, Et3N, DMF, 100 ºC, 22 h (66%); e. Mg, THF, BrCH2CH2Br cat., 55 ºC, 0,5 h, luego ZnCl2/tolueno, 45-50 ºC, 1 h, luego Pd(OAc)2, PPh3, 56a (78%); f. NaHCO3, n-BuOH, reflujo, 48 h (69%).

Ellingboe, Nikaido, Bagli(Wyeth-Ayerst)

Reivindicado DuPont-Merck

No generación de n-BuH

Negishi Suzuki

Global 15,5%

Global 38%

Libre de patente

Tasosartán

Síntesis de Losartán y análogos4. Lagunas en las patentes


Reivindicación del grupo dimetilfenilo como grupo protector del tetrazol

N

NH

N

N N

NN

N

Me

Me

Ph

N

NN

N

Me

Me

Ph

CO2Me N

NN

N

Me

Me

Ph

Bra

42 59 60 61

b c

a. CF3COOH, α-metilestireno, 25 ºC, 3 h (82%); b. n-BuLi/hexano, THF, -10 ºC a 0 ºC, 1 h, luego ZnCl2, 10 ºC a 0 ºC, luego 4-bromobenzoato de metilo, luego Ni(II)(PPh3)2 (agente reductor MeMgCl), 36 h, (79%).

Flippin (Syntex)

Alternativa a la reacción de Negishi

Cl

CN

CH3

ClZn

ClZn

NC

CH3

Cl

CH3

CN

+a o b

62 63

+c

6564

7 Miller, J. P.; Farrell, R. P. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6441.

a. Acetilacetonato de niquel (7% mol), (i-PrO)3P (15% mol) (agente reductor Vitride), THF, 40 ºC, 6 h (89%); b. PdCl2(DPPF).CH2Cl2 (5% mol), THF, reflujo, 72 h (82%); c. NiCl2(PPh3)2 (7% mol), PPh3 (15% mol) (agente reductor Vitride), THF, reflujo, 55 ºC, 5 h (75%).

Syntex (Roche)



a. nBuLi/hexano, THF, B(OMe)3, 0 ºC a t.a., 16 h (45%); b. Mg, THF, 50 ºC, 0,5 h, luego t.a., B(OMe)3, 16 h, (65%); c. nBuLi/hexano, B(OMe)3, THF, reflujo, 4 h (23%); d. 4-clorobenzaldehido, Na2CO3, Pd(PPh3)4, DMF, reflujo, 6 h (65%); e. 4-bromobenzaldehido, K2CO3, Pd(PPh3)4, DMF, 85 ºC, 1 h ((80%).

Chekroum(Synthelabo)

N

NN

N

CMe3

CHON

NN

N

CMe3

I

N

NN

N

CMe3

N

NN

N

B

OH

Me3C

NN

N

N

N N

NN

NN

N N

B

CMe3

CMe3

Me3C

N

NN

N

CMe3

Br

70

6661

68

69

a o b

c

d

e

N

NN

N

I

CPh3

ZnCl

CH3

MgBr

CH3

B(OH)2

CH3

N

NN

N

CPh3

CH3

71

NegishiMurahashi

Suzuki

16

16

16

6311

72

Chekroum(Synthelabo)

Synthelabo



a. NaN3, n-BuOH, AcOH, reflujo, 48 h (71%); b. 11, DME, reflujo, 16 h (78%).

Russell, Murray (Ortho Pharmaceutical)

N

NH

N

N

F

N

NH

N

N CH3

CN

F

MgBr

CH3

74 29

a b

73

Alto coste11 (3 equiv)

Ortho Pharmaceutical Corporation-R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute



N NN

N

CPh3

Br

Br

CN

B(OH)2

CH3

CH3

CNN

N

NN

CH3

CPh3

N

N

NN

NN

CPh3

CH3 Cl

OH

NH

NCH3

OH

Cl

N

N

NN

NH

N

CH3 Cl

OH

17

+a b, c

5072 7 16

d

1518

e

f

1

a. PdCl2, Na2CO3, MeOH, tolueno, reflujo, 2 h (80%); b. n-Bu3SnN3, tolueno, reflujo, 48 h (90%); c. Ph3CCl, DCM, Et3N, t.a., 2,5 h; d. NBS, AIBN, CCl4, 3 h (92%); e. MeONa, DMF, t.a., 72 h (27%); f. HCl, dioxano, t.a., 1 h (58%).

Hardknott, Russell, Pittam (Zeneca)Bajo Rdto; Escala laboratorio, CCl4, dioxano

Zeneca



Br

CN

NHN

CH3

O

CN

NN

CH3

O

N NH

NN

NN

CH3

O

8

+a b

75 76 77

Irbesartán

a. NaH, DMF, 75, t.a., 0,5 h, luego 8, t.a., 1 h (87%); b. n-Bu3SnN3, xileno, reflujo, 88 h, luego recristalización de EtOH (68%).

n-Bu3SnN3 tóxico; 8 caro


Sanofi/Bristol-Myers Squibb

4. Lagunas en las patentes


Síntesis de Losartán y análogos5. Síntesis de Valsartán

Síntesis de Valsartán via acoplamiento Suzuki-Muyaura patentadas por Novartis


Síntesis de Losartán y análogos5. Síntesis de Valsartán

N

NN

N

Br

CPh3

N

O

B

O

O

CO2CH

3

NN

N NH

N

O

CO2CH

3

CO2H

NCB

Br

OO

N

O

Br

CO2CH

3N

NN

N

Ph3C

N

O

B

O

O

CO2CH

3ON+

+

+

+

Na2CO3, Pd(PPh3)4, tolueno, H2O, 80 ºC, 10h, 80% (Li, SYNLETT 2006)

Na2CO3, Pd(PPh3)4, H2O, 110 ºC, 6h 85% (Metha, J. Chem. Res. 2010)

a) Buli, 25 ºC, THF; b) anhid ZnCl2, -20 ºC; c) Q-phos, Pd(OAc)2, 75 ºC 2h, 80% (Metha, Beilstein J. Org. Chem. 2010)

Fenantrolina, NMP, quinolina, 170 ºC, 24h, 78% (Goossen, J. Org. Chem. 2007)


Síntesis de Losartán y análogos6. Fármacos duales de losartán

New NO-Releasing Pharmacodynamic Hybrids of Losartan and Its Active Metabolite: Design,Synthesis, and Biopharmacological Properties

V. Calderone J. Med. Chem. 2006, 49, 2628-2639

ClCO

2H

OCO

2HO

2N

NH

NN

N

N

NCl

CH3

OH

NH

NN

N

N

NCl

CH3

O

O

O NO2

AgNO3

MeCN, rt

+ DCC, DMAP

THF, rt



Losartan-Antioxidant Hybrids: Novel Molecules for the Prevention of Hypertension-InducedCardiovascular Damage

J. Álvarez-Builla y M. L. Díez-Marqués J. Med. Chem. 2009, 52, 7220-7227

H-Metmyoglobin-Fe3+

H2O2

.Ferryl myoglobin[Fe4+ =O]

H2O

ABTS2-ABTS.-

AO .+H-AO

(blue/green) (colorless)





CO2HBnO

BnO

N

NN

N

N

NCl

CH3

OH

CPh3

NH

NN

N

N

N

CH3

O

O

OH

OH

R

+ DEAD, PPh3

Et2O, rt

H2, 30% Pd/C

CHCl3, MeOH, rt

6b (R = H); 6a (R = Cl)



New Losartan-hydrocaffeic acid hybrids as antihypertensive-antioxidant dual drugs: ester, amide and amine linkers

J. Álvarez-Builla y M. L. Díez-Marqués (unpublished results)

N

N

N

BuO

O

OHOH

N

NN

H

Cl

N

N

N

N

N

N

BuO

O

OHOHH

Cl

N

NN

N

N

N

Bu

OH

OHNH

H

Cl

NN

NN

N

N

BuNH

O

OH

OH

H

Cl

N

N

N

BuO

NH

OHOH

N

NN

H

Cl



New Losartan-hydrocaffeic acid hybrids as antihypertensive-antioxidant dual drugs: ester, amide and amine linkers

J. Álvarez-Builla y M. L. Díez-Marqués (unpublished results)

N

N

N

BuO

O

OHOH

N

NN

H

Cl

N

N

N

N

N

N

BuO

O

OHOHH

Cl

N

NN

N

N

N

Bu

OH

OHNH

H

Cl

NN

NN

N

N

BuNH

O

OH

OH

H

Cl

NN

NN

N

N

BuO

O

OH

OH

H

Cl

NN

NN

N

N

BuOH

H

Cl

NN

NN

N

N

OH

H

Cl

O

Bu

N

N

N

BuO

NH

OHOH

N

NN

H

Cl

1 25

2b5

6

12

2229

0.1

0.2

0.3

0.4

2b 5 6 15 22 2941 25

mmol ABTS/L

0.31

0.10

0.24

0.27

0.17

0.13

0.36

0.03 0.03

85

90

95

100

2b 5 6 15 22 294Control

% Control

94

88

95

90

9392

85

100

Ang II

93

80

82

1

Capacidad antioxidante

Inhibición de la contracción celular


7. Conclusiones

1. La síntesis de Losartán representó un desafío para los investigadores de DuPont/Merck.

2. Ellos pusieron a punto nuevos métodos a escala industrial y bajo condiciones suaves para: a) la síntesis de tetrazoles estéricamente impedidos; b) orto-metalación del anillo aromático; c) Reacción tipo Suzuki.

3. El mejor proceso para la producción de Losartán es la síntesis convergente de la aproximación de Suzuki.

4. La única desventaja de este proceso es la fomación de gas butano en la orto-metalación con n-BuLi en la síntesis del ácido borónico.



7. Conclusiones

5. DuPont/Merck construyó una importante protección de patente.

6. Wyeth-Ayerst (American Home Products Corporation) superaró la protección de la patente cambiando el grupo protector del tetrazol y utilizando la reacción de Negishi en la construcción del enlace bifenilo.

7. Se desarrollaron nuevos análogos con perfiles farmacológicos mejorados, como Valsartán, en los que se aplicaron las reacciones de Suzuki y Negishi

8. Se han desarrollado fármacos híbridos con efectos duales antihipertensivo-vasorrelajante y antihipertensivo-antioxidante que prometen ser una nueva estrategia en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.


SÍNTESIS DE LOSARTÁN Y ANÁLOGOS - Inicio · 13/06/2011 Ramón Alajarín 1 Universidad de Alcalá...

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