Talasemias

ALFA TALASEMIAALFA TALASEMIA

Servicio de Hematología- OncologíaHospital de Pediatría “Prof. Dr. J. P. Garrahan”

Buenos Aires, Argentina.

SINDROMES SINDROMES TTALASEMICOSALASEMICOS

• Síntesis disminuida o ausente de cadenas de globina

• Hemoglobinopatías muy frecuentes

• Grave problema de salud para:

Paciente

Familia

Comunidad


• Síntesis disminuida o ausente de cadenas de α globina• Exceso de cadenas gama en el feto

• Exceso de cadenas beta en el adulto

• El grado de anemia dependerá de la afectación de

los genes alfa y del exceso de cadenas gama/beta

αα talasemiatalasemia ββ talasemiatalasemia

DisbalanceDisbalancecadenas globinacadenas globina

NormalNormal NormalNormal

Portador alfaPortador alfa Portador betaPortador beta

Enfermedad Hb HEnfermedad Hb H Beta Tala intermediaBeta Tala intermedia

Hb Hb BartBart’’ss HydropsHydrops fetalisfetalis Beta Tala mayorBeta Tala mayor

ExpresiExpresióón n ββ globinaglobinaExpresiExpresióón n αα globinaglobina

HbHHbHβ4β4

γγ αα ββ

Hb Hb BartBart’’ssγγ44

Hb FHb Fα2γ2α2γ2

Hb AHb Aα2β2α2β2

γγ αα ββ

Hb FHb Fα2γ2α2γ2

Hb AHb Aα2β2α2β2

Exceso globina Exceso globina ααFetoFeto AdultoAdulto

AdultoAdulto

80 %

5 - 10 %

20 - 30 %80 %


ALFA TALASEMIAALFA TALASEMIAALFA TALASEMIAALFA TALASEMIA

Cromosoma 16-Familia de genes de α−globina

5’ 3’

ζ2 ψζ1 ψ α2 ψ α1α2 α1 θ1HS-40

• Las α-talasemias son causadas por mutaciones en el gen de α-globina que resultan en una producción menor o ausente de las cadenas alfa.

• En las α-talasemias las mutaciones más frecuentemente halladas son deleciones (-α), que pueden afectar:

un gen alfa

dos genes alfa en tandem

el cluster globínico ζα

• Menos frecuentemente las α-talasemias se deben a mutaciones puntuales (αT)



αα/αα

NormalNormal

α−/αα αΤα/α−

ααΤ/αα

Portador silentePortador silente

αα++ talasemiatalasemiaPortador talasPortador talaséémicomico

αα00 talasemiatalasemia

− −/αα α−/α−αΤα/αα

ααΤ/−α


αα/αα α−/− − αΤ−/− −αΤα/αΤα − −/− −αΤα/− −

NormalNormal Hb HHb H HydropsHydrops fetalisfetalis

-α3.7-α3.7

-α4.2-α4.2

-α5.2-α5.2

- 70 kpb 0 kpb 10 kpb 20 kpb 30 kpb

5’HVR HS-40 ζ2 inter ζ HVR ψζ1 ψα2 ψα1α2 α1 θ1 3’HVR

5’ 3’

--MED--MED

--THAI--THAI

--SEA--SEA

--BO--BO±230 kpb±60 kpb

±30 kpb±35 kpb--DUTCH--DUTCH

--20.5--20.5

DELECIONESDELECIONES GENES ALFAGENES ALFA

X Y Z X Y Zα2 α1Ψα1

X Y Z X Y Z

α2 α1Ψα1

α2 α2Ψα1 α1

α1Ψα1 -α3.7

αααanti 3.7

DELECIONESDELECIONES GENES ALFAGENES ALFA

αNco αNco αHph αHph αCS αCS αT Saudí αT Saudí

CAP Señal POLI A1 31 32 99 100 141

5' 3'

CAT ATAbox box

1) Procesamiento del ARNm

2) Traducción del ARNm

3) Inestabilidad Postranscripcional

Mutaciones en el sitio de SplicingSeñal de Poliadenilación

Mutaciones en el codon de iniciaciónMutaciones en el codon de terminación

Cambio del marco de lecturaMutación sin sentido

- 70 kpb 0 kpb 10 kpb 20 kpb 30 kpb

5’HVR HS-40 ζ2 inter ζ HVR ψζ1 ψα2 ψα1α2 α1 θ1 3’HVR

5’ 3’

MUTACIONES PUNTUALESMUTACIONES PUNTUALES


• Las mutaciones en el cluster del gen α puede inactivar a uno de los loci (-α, αTα, ααT) o a ambos loci (--)

• En el caso de que la mutación afecte a un único gen, el fenotipo dependerá de:

Si la mutación es delecional (-α) o no delecional αTα, ααT

Si la pérdida del gen es parcial o completa

Si la mutación no delecional inactiva al locus α1 (ααT) o al α2 (αTα)Si la expresión del gen alfa remanente compensa o no

HEMOGLOBINAS NORMALESHEMOGLOBINAS NORMALES

β2 ⇒ β4 Hb HHb A ↓ α2

Hb A α2β2 96%

Hb A2 α2δ2 3%

Hb F α2γ2 1%


γ2 ⇒ γ4 Hb Bart’sHb F ↓ α2

Hb A2 ↓ α2γ2

α talasemia β talasemia

Disbalancecadenas globina

Normal Normal

Portador alfa Portador beta

Enfermedad Hb H Beta Tala intermedia

Hb Bart’s Hydrops fetalis Beta Tala mayor

Expresión β globinaExpresión α globina

HbHβ4

γ α β

Hb Bart’sγ4

Hb Fα2γ2

Hb Aα2β2

γ α β

Hb Fα2γ2

Hb Aα2β2

Exceso globina αFeto Adulto

Adulto

SSííntesis disminuida o ausente ntesis disminuida o ausente

de cadenas de cadenas αα

ANEMIAANEMIA

Eritropoyesis ineficaz

Consecuencia primariaConsecuencia primaria

Exceso cadenas γ/β

Consecuencia secundariaConsecuencia secundaria


ANEMIAANEMIA

Eritropoyesis ineficaz

Consecuencia primariaConsecuencia primaria

Exceso cadenas γ/β

Consecuencia secundariaConsecuencia secundaria


• Sobrevida eritrocitaria acortada

• Hemólisis intra – extravascular

• Homotetrámeros suceptibles a stress oxidativo

• Homotetrámeros ↑ afinidad O2

• Ausencia de efecto Bohr

• Ausencia de interacción hemo- hemo

• Anemia severidad variable

• Palidez – Muerte intraútero

• Visceromegalias

• Orinas oscuras

• Crisis de hiperhermólisis o aplásticas

• Exacerbación por ingesta de drogas

LABORATORIOLABORATORIO

NormalesHematíes x106/L

±Cuerpos de Hb H

NormalHemoglobina g/dl

75-85VCM fl

NormalẼ a pH OH (>1 año)

≤26HCM pg

Hb Bart’s 0-2 % Ẽ a pH OH (<1 año)

2-3%Reticulocitos %

Portador silente−α/αα; αTα/αα; ααT/αα

Banda a la altura de HbA2 de 1-2%: αΤ =αCS

Ẽ a pH OH

AumentadosHematíes x106/L

1/1000 a 1/5000Cuerpos de Hb H

DisminuidaHemoglobina g/dl

DisminuidoVCM fl

NormalẼ a pH OH (>1 año)

<26 pgHCM pg

Hb Bart’s 5-10 % Ẽ a pH OH (<1 año)

2-3%Reticulocitos %

Portador α talasemiaαα/−−; α−/α−; αTα/α−



• Manifestaciones clínicas

Portador silente

Asintomático

No tratamiento (hierro / fólico / B12)

Portador α0 TalasemiaAsintomático

Anemia microcítica hipocrómica

Anemia hemolítica (anemia, ictericia, esplenomegalia)

Homocigotas Hb Constant Spring (αCSα/ αCSα)

“Hb H”


• Manifestaciones clínicas

Diagnóstico diferencial

Deficiencia de hierro

Anemia de los procesos crónicos

Beta talasemia con Hb A2 normal

Anemia sideroblástica

Tratamiento dependerá de la gravedad de la anemia

Ácido fólico

¡¡CONSEJO GENCONSEJO GENÉÉTICO!TICO!

PositivoTest Isopropanol

Positivo en todos los camposCuerpos de Hb H

3-6 %Reticulocitos

AumentadosHematíes x106/L

DisminuidaHemoglobina g/dl

10-30 % Hb HẼ a pH OH (>1 año)

DisminuidoVCM fl

20- 40 % Hb Bart’sẼ a pH OH (<1 año)

<26HCM pg

Hb H --/-α; αTα/--; ααT/--; αΤα/αΤα


Electroforesis de hemoglobina, acetato de celulosa, pH alcalino

Bandas H / A


C S F A


Alb, Bart´s,Hb A, Hb F (RN)

Alb,HbH,Hb A (adulto)

Hb J, Hb A



Hb H, Hb A, Hb CS

Hb Barts, Hb F, Hb A (cordón)

Hb H, Hb Barts, Hb A ,Hb F


Curva de fragilidad osmótica

Concentración ClNa g%

Hem

ólis

is %

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 0.45 0.50 0.55 0.60 0.65 0.70 0.75 0.80 0.85 0.90 0.950

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

Normal


• Enfermedad por Hb H

Manifestaciones clínicas extremadamente variables

Asintomático

Anemia crónica

“Talasemia intermedia”

Hydrops fetalis “Hb H” con muerte intraútero o perinatal



Palidez,

Hepatomegalia (70%), Esplenomegalia (80%) (Wasi, 1974)

Hiperesplenismo (10%) (Wasi, 1974)

Litiasis vesicular, colecistitis

Alteraciones óseas similares a Beta talasemia

Excepcionalmente hematopoyesis extramedular

Úlceras miembros inferiores



Crisis de hiperhemólisis y/o aplásticas

Crisis de hemólisis luego de la ingesta de medicamentos

Coherencia G6PD

Requerimiento transfusional esporádico

Excepcionalmente esplenectomía

Evaluación anual de la sobrecarga de hierro

Ácido fólico

Hierro y/o B12 sólo si se demuestra el déficit


¡¡CONSEJO GENCONSEJO GENÉÉTICO!TICO!


6,5Hemoglobina g/dl

Anisopoiquilocitosis e hipocromía marcada,, eritroblastos circulantes

aumentadosReticulocitos %

80 % Hb Bart’sẼ a pH OH

Positivo en todos los camposCuerpos de Hb H

PositivoTest Isopropanol

Hydrops fetalis--/--; αT-/--


• Hydrops fetalis

Ausencia de Hbs funcionales

Anemia (Hb 10g/dl: Hb embrionarias, Portland ζ2γ2)

Hematopoyesis extramedular

Edema generalizado, ascitis, derrame pleural, pericárdico)

Insuficiencia cardíaca

Muerte

17% anomalías constitucionales

Complicaciones maternas


• Paciente con anemia microcítica, hipocrómica con

metabolismo del Fe normal, sin aumento de Hb A2:

Observación exhaustiva de la tinción de reticulocitos

Electroforesis de hemoglobinas a pH alcalino, RGO

Prueba para hemoglobinas inestables

Marcadores de hemólisis (LDH; Bt/Bd; haptoglobina)

Estudio familiar

Biología molecular

Consejo genético

Informe impreso

Alfa talasemia + retardo mentalAlfa talasemia + retardo mental

• ATR-16 OMIM catálogo # 141750

Deleciones extensas

Translocaciones cromosómicas no balanceadas

con aneuploidia en el segundo cromosoma

Retardo mental leve a moderado, con dismorfias

• ATR-X OMIM catálogo # 301040

No hay deleción en el cluster alfa

Mutaciones en gen regulador (XH2)

Retardo mental severo, patrón uniforme de dismorfias

ATMDSATMDS

• Características

Primera descripción 1960

Manifestación secundaria de otra enfermedad

Mielosdiplasias, Mielofibrosis, LMA de novo,

Trombocitemia esencial

Afecta a cualquier población (Norte de Europa)

Predominio masculino (6:1)

Edad promedio 68 años

OMIM catálogo # 300448

ATMDSATMDS

• Definición

Anemia microcítica hipocrómica (VCM<80fl; HCM< 27pg)

Demostrar la presencia de Hb H

Demostrar la presencia de la neoplasia

Estudio familiar negativo

Si en la familia existe una forma hereditaria,

el paciente no debe tener la misma mutación.

• Mutaciones

Deleción adquirida del cluster a

Mutaciones del gen ATRX (Xq13.3)

• Consecuencias

Diseritropoyesis y hemólisis adicional

Hb H alta afinidad empeora la disponobilidad de O2

ATMDSATMDS

HEMOGLOBINOPATHEMOGLOBINOPATÍÍASAS

• Hemoglobinopatías estructurales

Hb S, C, D, G, O, etc.

Hemoglobinas inestables

Hemoglobinas con afinidad alterada por el O2

Hemoglobinas M

Hemoglobinopatías con fenotipo talasémico

Hb E α2β2Glu→Lys

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