Receptor de antígeno Receptor de antígeno del linfocito T y el del linfocito T y el

linfocito Blinfocito B

UNIVERSIDAD CATOLICA DEL NORTE. COQUIMBO.FACULTAD DE MEDICINA.

IntroducciónIntroducción

• Los linfocitos son células capaces de iniciar la respuesta inmune adaptativa mediante receptores específicos de antígeno en su membrana celular.

RECEPTOR DE LINFOCITO B

Receptores de linfocitos Receptores de linfocitos BB

• En el caso de los linfocitos B el reconocimiento del antígeno se produce por medio de inmunoglobulinas de membrana que son los receptores antigénicos de los linfocitos B maduros.

• Las respuestas inmunitarias adaptativas comienzan por el reconocimiento específico de antígenos por los linfocitos.

Receptores de linfocitos Receptores de linfocitos BB

• El receptor antigénico de los linfocitos B tiene dos funciones principales en la activación de estas células: – Agrupamiento de receptores inducido por el

antígeno transmite una serie de señales bioquímicas a los linfocitos B que inician el proceso de activación.

– El receptor se une al antígeno y lo interioriza en vesículas endosómicas de forma que, si el antígeno es una proteína, se procesa en péptidos que se presentan en la superficie del linfocito B para que puedan ser reconocidos por los linfocitos T cooperadores.

Receptores de linfocitos Receptores de linfocitos BB

• Las inmunoglobulinas que actúan como receptores de membrana de linfocitos B vírgenes son las IgM y IgD, las cuales tienen unas cortas colas citoplasmáticas formada por tres aminoácidos (lisina, valina, lisina). Estas colas son demasiado pequeñas para traducir las señales generadas por el agrupamiento de Ig.

IgD e IgMIgD e IgM• Igs tiene una estructura

simétrica compuesta de:– 2 cadenas ligeras– 2 cadenas pesadas

• Las moléculas de anticuerpos se pueden dividir en distintas clases y subclases atendiendo a las diferencias en la estructura de sus regiones c de la cadena pesada.

•Las Igs toman su nombre de la cadena pesada. En el caso de la IgD tiene en su estructura una cadena pesada y la IgM una cadena pesada μ.

Receptores de linfocitos Receptores de linfocitos BB

• En realidad, las señales mediadas por Ig se transducen gracias a otras dos moléculas, denominadas Ig-alfa e Ig-beta, que están unidas entre si mediante enlaces disulfuro, que se expresan asociadas a Ig de membrana mediante enlaces no covalentes.

• Las moléculas de Ig-alfa e Ig-beta también son necesarias para la expresión de las moléculas de Ig en la superficie y junto con ellas forman el complejo del receptor de los linfocitos B (BCR)

Receptores de linfocitos Receptores de linfocitos BB

• Las Ig- y tienen en sus dominios citoplasmáticos ITAM ( motivos de activación del inmunorreceptor basados en tirosina) necesarios para la transducción de señales.

• El entrecruzamiento de las Ig de membrana mediado por el antigeno provoca la fosforilación de las tirosinas en los ITAM de Ig- y lo que desencadenas una serie de posteriores acontecimientos de señalización.

Moléculas accesorias de Moléculas accesorias de reconocimientoreconocimiento

• La activación de los linfocitos B requieren además del antígeno, señales provenientes de las proteínas del complemento.

• La activación del complemento provoca escisión proteolítica de sus proteínas.

• Un componente fundamental del sistema es una proteína denominada C3, diversas escisiones forman un fragmento denominado C3d que permanece fijado a la superficie microbiana

Moléculas accesorias de Moléculas accesorias de reconocimientoreconocimiento

• Los linfocitos B expresan un receptor para C3d conocido como receptor de complemento de tipo 2 (CR2).

• CR2 se expresa en los linfocitos B maduros como un complejo con otras dos proteínas de membrana, CD19 y CD81 que en conjunto aumentan las señales originadas en el BCR .

Otros receptoresOtros receptores• Receptores Fc: Los

anticuerpo secretados inhiben la activación continua de los linfocitos B mediante la formación de complejos antígeno anticuerpo que se unen simultáneamente a los receptores antigénicos y a las receptores FC.

• Los linfocitos B expresan otro receptor inhibidor denominado CD22. No se sabe cual es su ligando natural ni como se activa.

RECEPTOR DE LINFOCITO T

Receptores de linfocito T Receptores de linfocito T y moléculas y moléculas

accesoriasaccesorias• Receptores TCR– Reconocimiento de residuos

antigénicos peptídico unidos a moléculas del CMH

• CD3 y – Señales que activan el

reconocimiento

Complejo TCR

• Moléculas accesorias– Activan linfocitos T– Permiten estabilizar la unión TCR-CMH– Regular migración de linfocitos T a lugar de

ubicación y respuesta del antígeno

Receptores de antígeno y Receptores de antígeno y moléculas accesoriasmoléculas accesorias

TCR TCR

TCR TCR • Heterodímero de cadenas formada por:

– Regiones extracelulares V y C – Segmentos transmembranas hidrófobos – Colas citoplasmáticas cortas

• Se asocia a CD3 y de manera no covalente. • No presentan CD4 ni CD8.• Se han descritos diversas funciones de

secreción de citocinas y lisis de células dianas.

• En conjunto son menos del 5% .• No reconocen antígenos peptídicos

asociados al CMH ni están restringidos por CMH.

• No está clara la función de estos linfocitos

Complejo TCRComplejo TCR

Receptor de linfocito TReceptor de linfocito T

• Poder reconocer solo uno o dos residuos aminoacídicos del péptido unido al CMH para realizar la respuesta inmune.

• Tienen baja afinidad de unión al complejo péptido-CMH.

• La unión del TCR y las moléculas accesorias al complejo péptido-CMH es llamada SINAPSIS INMUNOLÓGICA.

Transducción de señalTransducción de señal• Cuando TCR reconoce al antígeno

transducen señales que activan linfocitos T.

• Después del reconocimiento antigénico del TCR hay una cascada de reacciones intracelulares.

• Fosforilación de los residuos de tirosina presentes en el ITAM por Lck de CD4/CD8

• La fosfotirosina se une a proteínas adaptadoras y cinasas (Fyn y ZAP-70).

• La activación de cinasas activan vías de transmisión de señales que producen finalmente cambios en la expresión génica para la respuesta del linfocito T.

Función de CD3 y Función de CD3 y

Función de las Moléculas Función de las Moléculas accesoriasaccesorias

• Unión específica ligandos en la superficie de otras células: – CPA – Células endoteliales vasculares – Matriz extracelular.

Función de las Moléculas Función de las Moléculas accesoriasaccesorias

• Transducción de señales:– CD4 – CD8 – Coestimuladores •Aumentar fuerza

de adhesión entre los linfocitos T y las CPA.

Función de las Moléculas Función de las Moléculas accesoriasaccesorias

• Unión de moléculas accesorias:– Células endoteliales – Matriz extracelulares

Función de las Moléculas Función de las Moléculas accesoriasaccesorias

• Marcadores de la superficie que facilitan el reconocimiento de linfocitos T en los tejidos.

CD4 Y CD8: CD4 Y CD8: correceptorescorreceptores

• Son proteínas de linfocitos T que se unen a regiones de moléculas de CPH y que están implicadas en la activación del linfocito.

• Los linfocitos T maduros expresan CD4 O CD8 pero no los dos

• Su principal función es la transducción de la señal en el momento del reconocimiento antigénico

Funciones CD4 Y CD8Funciones CD4 Y CD8

• Participan en la transducción inicial que se produce después del reconocimiento por los linfocitos T.

• Función mediada por una tirosina quinasa denominada Lck, que se asocia de manera no covalente a las colas citoplasmáticas de CD4 y CD8.

• Favorecen la adhesión de los linfocitos T a las células diana.

Funciones de CD4Funciones de CD4• CD4 solo interactúa con

moléculas del CPH clase II.• Los linfocitos T CD4 son

linfocitos cooperdores productores de citocinas y participan en la defensa contra microorganismos extracelulares

Funciones de CD8Funciones de CD8• CD8 solo interactúa con

moléculas del CPH clase I.• Los linfocitos T CD8 son

linfocitos citotóxicos y tienen por misión erradicar las infecciones producidas por microorganismos intracelulares

CD28 y CTLA-4CD28 y CTLA-4

• Son receptores de linfocitos T que regulan su activación.

• Los linfocitos necesitan dos señales extracelulares para iniciar su diferenciación y proliferación a células efectoras.

• La segunda señal procede de Coestimuladores, proteínas que se expresan en CPA profesionales.

CD28 y CTLA-4CD28 y CTLA-4• Los coestimuladores

mejor definidos para linfocitos T son dos proteínas B7-1 y B7-2.

• CD28 es el principal receptor que libera segundas señales para la activación de linfocitos T.

• CTLA-4 se expresa en linfocitos T recién activados y su función consiste en inhibir la activación de los linfocitos al contrarrestar las señales liberadas por CD28.

Otra moléculas accesorias Otra moléculas accesorias con función de señalizacióncon función de señalización• CD45: proteína tirosina

fosfatasa. Uno de sus sustratos es Lck, su desfosforilación puede permitir que se active, pero no esta claro si es esencial para la activación de linfocitos T.

• CD2: glucoproteína que esta presente en más del 90% de los linfocitos T maduros. molécula con función de adhesión y de señalización.

Moléculas de adhesiónMoléculas de adhesión

• Las principales moléculas de adhesión de linfocitos T son miembros de las familias de las integrinas, selectinas y CD44.

IntegrinasIntegrinas

• Proteína heterodímerica con dominio citoplasmático unido al citoesqueleto.

• Las principales son: 1 o CD18 también conocidas como VLA 2 o CD29 también conocidas como

LFA-1• VLA VCAM-1 de células

endoteliales, fibronectina, laminina.• LFA-1 ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3

Funciones de IntegrinasFunciones de Integrinas• Mediar adhesión entre Linfocitos

T y:– CPA– Células endoteliales– Proteínas de la matriz extracelular

Funciones de IntegrinasFunciones de Integrinas• Mediar adhesión entre Linfocitos

T y:– CPA– Células endoteliales– Proteínas de la matriz extracelular•Pueden aumentar su afinidad

por sus ligandos por:

–Reconocimiento de antígeno por TCR–Quimiocinas en el tejido inflamado

SelectinasSelectinas

• Se encuentra en leucocitos, plaquetas y en células epiteliales.

• Median migración de leucocitos a los distintos tejidos.

• Linfocito T:– Selectina L– Ligando para selectina P y

E

CD44CD44

• Glucoproteína de membrana sulfatada ácida.

• En linfocitos T activados y de memoria se une fuertemente al hialuronato, manteniendo así la retención de linfocitos T en focos de infección extravasculares y de inflamación.