TCT@CACI@SAC Nuevas evidencias en drogas...

Dr. Alfredo E. Rodriguez , PhD, MTSAC, FACC, FSCAI Director del Centro de Estudios en Cardiología Intervencionista – CECI

Jefe Cardiología Intervencionista

Sanatorio Otamendi y Miroli, CABA, Argentina

Sanatorio Las Lomas, San Isidro, Buenos Aires, Argentina

Clinica IMA, Adrogué, Buenos Aires, Argentina

IV Simposio TCT@CACI@SAC

5-6 de octubre, 2012

Sheraton Hotel & Convetion Center

Salón Auditorio LA PAMPA

XXXVIII Congreso Argentino de Cardiología

TCT@CACI@SAC

Nuevas evidencias en drogas antiplaquetarias:

Diferencias y similitudes entre los antiplaquetarios orales

Clopidogrel – Prasugrel – Ticagrelor

Terapia Antiplaquetaria Dual: Prevención de Terapia Antiplaquetaria Dual: Prevención de Eventos IsquémicosEventos Isquémicos

La Aspirina mas clopidogrel proveen beneficios

a corto y largo plazo en pacientes

• Con SCA1-3

• Recibiendo ICP4,5

Los Eventos aterotrombóticos recurrentes

ocurren aún en pacientes recibiendo terapia

antiplaquetaria dual6

1. The CURE Investigators New Engl J Med 2001;345:494-502

2. Chen ZM et al. Lancet 2005;366:1607-1621

3. Sabatine MS et al. New Engl J Med 2005;352:1179-1189

4. Mehta SR et al. JACC 2003;41:79S-88S

5. Steinhubl et al. JAMA 2002;288:2411-2420

6. Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015

SCA=Síndrome Coronario Agudo; ICP=Intervención Coronaria Percutánea

1. Gurbel PA and Bliden KP. Am J Cardiol 2003;91:1123-1125

2. Angiolillo DJ et al. Thromb Res 2005;115:101-108

3. Gurbel PA and Tantry US. Thromb Res 2007;120:311-321

4. von Beckerath N et al. Circulation 2005;112:2946-2950

5. Montalescot G et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:931-938

6. von Beckerath N et al. Eur Heart J 2007;28:1814-1819

7. Angiolillo DJ et al. Circulation 2007;115:708-716

8. Anderson JL et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:e1-157

9. Smith SC et al. Circulation 2006;113:e166-e286

Terapia Antiplaquetaria actual con Terapia Antiplaquetaria actual con ClopidogrelClopidogrel

Clopidogrel 300 mg de Dosis de Carga (LD) / 75 mg de Dosis de Mantenimiento (MD)

• Efecto antiplaquetario demorado1,2

• Niveles modestos de inhibición plaquetaria1,2

• Se Observa Variabilidad en la respuesta al clopidogrel1-3

• Estudios múltiples reportan un rango de no-respondedores al clopidogrel que varía del 5% al 44% dependiendo de:1-3

La población de pacientes estudiada, la definición de no-respondedores, y la dosis de agonista usada en estudios de función plaquetaria

Alta dosis de clopidogrel

• El tratamiento con una LD de 600 mg y de 900 mg de clopidogrel resultó en una mejor velocidad de inicio aparente y modesta mayor inhibición de agregación plaquetaria en comparación con el tratamiento de una LD de 300 mg clopidogrel4,5

• El tratamiento con una MD de 150 mg clopidogrel mostró una modesta mayor inhibición de agregación plaquetaria en comparación con el tratamiento que una MD de 75 mg clopidogrel6,7

• Agunas pautas respaldan mayores LD/MD de clopidogrel en pacientes seleccionados8,9

IAP=Inhibición de Agregación Plaquetaria

1. Jakubowski JA et al. Cardio Drug Rev 2007;25:357-374

2. Niitsu Y et al. Eur J Pharmacol 2008;579:276-282

3. Sugidachi A et al. J Thromb Haemost 2007;5:1545-155

4. Wiviott SD et al. Circulation 2007;116:2923-2932

5. Wallentin L et al. Eur Heart J 2008;29:21-30

6. Brandt JT et al. Am Heart J 2007;153:e9-e16

7. Jernberg T et al. Eur Heart J 2006;27:1166-1173

Prasugrel: Una nueva TienopiridinaPrasugrel: Una nueva Tienopiridina

Prasugrel es un antagonista del receptor P2Y12 con potentes efectos antiplaquetarios1

• Prasugrel mostró ser 10 veces más potente que el clopidogrel en inhibición plaquetaria en ratas2,3

• Mayor potencia in vivo de prasugrel debido a una generación mas rápida del metabolito activo2,3

Prasugrel, una tienopiridina de 3a generación4, tiene las siguientes características:

• IAP incrementado5-7

• Rápido inicio de actividad IAP6

• Respuesta IAP más consistente7

Formación del Metabolito Activo de Formación del Metabolito Activo de TienopiridinaTienopiridina

Farid NA et al. Drug Metab Dispos 2007;35:1096-1104 Rehmel JLF et al. Drug Metab Dispos 2006;34:600-607

Williams ET et al. Drug Metab Dispos 2008;36:1227-1232 Kurihara A et al. Drug Metab Rev 2005;37(S2):99 Tang M et.al. J Pharmacol Exp Ther 2006;319:1467-1476

Prasugrel Clopidogrel

CYPs vísceras (3A, 2C9, 2C19)

Prodroga

Metabolito

Intermedio

CYPs Hígado (2C19, 1A2, 2B6)

Metabolito

activo

CYPs hígado : (3A,

2B6, 2C19, 2C9)

Esterasas Metabolito

Ácido

inactivo

(85% del

precursor)

hCE1

(principalmente

hígado) Esterasas

hCE2 (principal-

mente vísceras)

Prodroga

Metabolito

activo

Metabolito

Intermedio

hCE1

CYPs hígado: (3A,

2B6, 2C9, 2C19)

Prasugrel: Estudios Clínicos en Pacientes con Prasugrel: Estudios Clínicos en Pacientes con PCIPCI

JUMBO-TIMI 26: Prasugrel (según rango de dosis) comparada con la dosis aprobada de clopidogrel en pacientes recibiendo una ICP electiva o urgente en un estudio de fase II mostró:1

• Ninguna diferencia significativa en eventos de sangrado en pacientes tratados con prasugrel vs. clopidogrel

• Tendencia hacia menos eventos isquémicos para pacientes tratados con prasugrel

PRINCIPLE-TIMI 44: Prasugrel (60 mg LD/ 10 mg MD) comparado con una mayor dosis de clopidogrel (600 mg LD/ 150 mg MD) en pacientes recibiendo una ICP planificada mostraron:2

• Un inicio de inhibición de agregación plaquetaria mas rápido

• Mayor inhibición de agregación plaquetaria

• Más consistencia (menos variabilidad interpaciente)

1. Wiviott SD et al. Circulation 2005;111:3366-3373

2. Wiviott SD et al. Circulation 2007;116:2923-2932 LD=Dosis de Carga; MD=Dosis de Mantenimiento; IAP=Inhibición de Agregación Plaquetaria; ICP=Intervención Coronaria Percutánea

Concentraciones Más Altas del Metabolito Activo Concentraciones Más Altas del Metabolito Activo de Prasugrel después de la Dosis de Cargade Prasugrel después de la Dosis de Carga

Tiempo (Horas) 0 2 4 6 8

0

100

200

300

400

500

600

Concentración

Metabolito

Activo

(ng/mL)

Clopidogrel 300 mg LD


Prasugrel 60 mg LD

Cmax y Tmax influyen en el inicio de la inhibición plaquetaria

• Relevante para dosis de carga pero no para la de mantenimiento

AUC influye en la magnitud de la inhibición plaquetaria

• Relevante para dosis de carga y de mantenimiento

Winters K, et al. Poster 1386. Presented at ESC Annual Congress; September 2, 2007: Vienna, Austria.

La La DosisDosis de de CargaCarga con Prasugrel 60 mg logra con Prasugrel 60 mg logra una Inhibición Plaquetaria más Rápida y Efectivauna Inhibición Plaquetaria más Rápida y Efectiva

*; p < 0.001 vs. clop 300 mg/75 mg 600 mg/75 mg; †; p < 0.05 vs. clop 600 mg/75 mg; ‡; p < 0.001 vs. clop 300 mg/75 mg

Time (Hrs)

(%)

Inhibición

de la

Agregación

Plaquetaria

(IAP)

-10

0

20

40

60

80

100

24 0.25 0.5 1 2 4 6

*

* * * * *

0.0


Prasugrel 60 mg LD


‡

†

‡

‡ ‡

Adapted from Payne CD et al. J Cardiovasc Pharmacol 2007;50(5):555-562

Variabilidad Intersujeto Reducida con Variabilidad Intersujeto Reducida con Prasugrel a las Prasugrel a las 24 24 Horas (Voluntarios Sanos)Horas (Voluntarios Sanos)

-20.0

0.0

20.0

40.0

60.0

80.0

100.0

(%) Inhibición

de Agregación

Plaquetaria

(IPA)

20 µmol/L ADP

*no responde a Clopidogrel =IAP < 20% medida a las 4-horas o a las 24-horas. ADP=Adenosine Diphosphate. IPA=Inhibición de Agregación Plaquetaria.

Respuesta a Clopidogrel 300 mg

Respondedor a Clopidogrel No-responde a Clopidogrel *

Respuesta a Prasugrel 60 mg

Var

iab

ilid

adV

aria

bili

dad

Inte

rsu

jeto

Inte

rsu

jeto

n=64

Var

iab

ilid

adV

aria

bili

dad

Inte

rsu

jeto

Inte

rsu

jeto

Adaptado de Brandt JT et al. Am Heart J 2007;153:66.e9-e16.

Maxim

al P

late

let A

ggre

gation (

%)

(20 µ

M A

DP

)

Pre-LD Post-LD Visita 3 Visita 4

Clopidogrel

150 mg

Prasugrel

10 mg

*

* p = 0.003 vs. clopidogrel 900 mg 0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Clopidogrel

900 mg

Pre-LD Clopidogrel

150 mg

Prasugrel

10 mg

p = 0.016 p = 0.001

(Día 15) (Día 29)

AgregaciónAgregación PlaquetariaPlaquetaria MáximaMáxima (MPA) (MPA)

en en TratamientosTratamientos SecuencialesSecuenciales

Montelescot G, et al. Thromb Haemost 2010;103(1):213-223

n=43

CV=Cardiovascular; SCA=Síndrome Coronario Agudo; ICP=Intervención Coronaria Percutánea ; IM=Infarto de Miocardio; ICP=Intervención Coronaria Percutánea

1.Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015

2. Wiviott SD et al. Am Heart J 2006;152:627-635

TRITONTRITON--TIMI 38: Objetivo de Estudio e TIMI 38: Objetivo de Estudio e HipótesisHipótesis

Probar la hipótesis de que un agente antiplaquetario con

una IAP mayor y menos variable reduce los eventos

isquémicos1

Evaluar la seguridad de una terapia que produce mayor

IAP1

Determinar en sujetos con SCA con ICP planificada si:2

• Prasugrel es superior al clopidogrel reduciendo la occurrencia

de muerte CV, IM no fatal, o ACV no fatal

• Prasugrel tiene un perfil de seguridad similar al clopidogrel

TRITONTRITON--TIMI 38: Diseño de Estudio y Criterios TIMI 38: Diseño de Estudio y Criterios Principales de Valoración de EficaciaPrincipales de Valoración de Eficacia

+ ICP planeada

ASA

ASA

ASA=Acido Acetilsalicilico; IBAC=Injerto de Bypass de Arteria Coronaria; LD=Dosis de Carga; MD=Dosis de Mantenimiento; IM=Infarto de Miocardio; IMSEST=Infarto de Miocardio sin Elevación ST ; ICP=Intervención Coronaria Percutánea; A=Asignación al Azar; IMEST=Infarto de Mocardio con Elevación ST; TIMI=Trombolisis en Infarto de Miocardio; AI=Angina inestable; RUVO=Revascularización urgente de Vaso Objetivo

Criterios Principales de Valoración de Eficacia: un compuesto de proporción de muerte por causas cardiovasculares, de IM no fatal, o de ACV no fatal

=

AI/IMSEST (TIMI Grado de Riesgo ≥ 3)

IMEST (ICP primaria ≤

12 horas de síntomas o

post-IMEST dentro de

14 días)

A

Prasugrel 60 mg LD/ 10 mg MD

Clopidogrel 300 mg LD/ 75 mg MD

Criterios de Valoración secundarios clave a los 30 y 90 días, incluyendo Criterios Principales de Valoración de Eficacia y un compuesto de proporción de muerte por causas cardiovasculares, por IM no fatal o por RUVO

=

14.5 meses mediana actual

12.0 meses mediana

planificada

Tratamiento doble ciego 6 - 15 meses de seguimiento planificado

Criterio de Valoración de seguridad clave: Sangrado mayor TIMI no relacionado con IDAC

Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015

Wiviott SD et al. Am Heart J 2006;152:627-635

TRITONTRITON--TIMI 38: TIMI 38: Criterios de Valoración Criterios de Valoración PrePre--especificados adicionalesespecificados adicionales

Criterios de Valoración Secundarios adicionales

• Criterios de Valoración secundarios clave a los 30 y 90 días fueron Criterios de Valoración Principales compuestos y un compuesto de muerte CV, IM no fatal, o RUVO

• Criterios de Valoración secundarios clave para el periodo de seguimiento completo fueron trombosis del stent y un compuesto de muerte CV, IM no fatal, ACV no fatal, o re-hospitalización debido a un evento cardiaco isquémico

• Análisis pre-especificados adicionales incluyeron proporción de Criterios de Valoración Principales desde la asignación al azar al día 3; y un análisis referente de estos datos desde el día 3 hasta el final del estudio

Criterios de Valoración de Seguridad Claves

• Sangrado Mayor TIMI no relacionado al IDAC

• Sangrado amenazante de vida TIMI no relacionado al IDAC

• Sangrado Mayor o Menor TIMI


IBAC=Injerto con Derivación de Arteria Coronaria; CV=Cardiovascular; IM=Infarto de Miocardio; TIMI=Trombolisis en Infarto de Miocardio; RUVO=Revascularización Urgente de Vaso objetivo

Categoría

TIMI

Hemorragia

Intracraneal

Clinicamente evidente

(incluyendo imágenes)

Caída de Hgb

(g/dL)

Mayor X X ≥5

Menor X 3 to <5

Mínima X <3

TRITONTRITON--TIMI 38: Definiciones de Sangrado TIMI 38: Definiciones de Sangrado TIMITIMI

Wiviott SD et al. Am Heart J 2006;152:627-635 Hgb=Hemoglobina; PRBC=Concentrado de Glóbulos Rojos; TIMI=Trombólisis en Infarto de Miocardio

Amenazante de Vida: Cualquier evento de sangrado mayor TIMI que

concuerde con los siguientes criterios:

• Fatal

• Que lleve a hipotensión que requiera agentes inotrópicos I.V.

• Que requiera intervención quirúrgica por sangrado continuo

• Que necesite transfusión ≥ 4 unidades de sangre (completa o PRBC)

en un periodo de 48 horas

• Cualquier sangrado intracraneal sintomático

ICP=Intervención Coronaria Percutánea; TIMI=Trombolisis en Infarto de Miocardio; DAINS=Droga antiinflamatoria no esteroide;

SCA=Síndrome Coronario Agudo; IMSEST=Infarto de Miocardio sin Elevación de ST; IMEST=Infarto de Miocardio con Elevación

de ST; AI=Angina inestable

Wiviott SD et al. Am Heart J 2006;152:627-635

TRITONTRITON--TIMI 38: Criterios Clave de InclusiónTIMI 38: Criterios Clave de Inclusión

Criterios de Inclusión

Pacientes SCA de riesgo

moderado-alto con ICP

planeada:

• AI/IMSEST (TIMI Grado de

Riesgo ≥3) dentro de las 72

horas del inicio de síntomas

• IMEST: ICP Primaria (dentro de

las 12 horas)

• IMEST: ICP Primaria planeada

(>12 horas a ≤14 días)

Criterios de Exclusión

Cualquier tienopiridina dentro de los 5 días de la asignación al azar

Tratamiento diario con AINEs o Inhibidor Cox-2

Terapia fibrinolítica Fibrino-específica <24 horas

Riesgo de Sangrado aumentado

Historial de ACV hemorrágico; o ACV isquémico ≤3 meses

TRITONTRITON--TIMI 38: Características de BaseTIMI 38: Características de Base

Clopidogrel

(n=6,795)

Prasugrel

(n=6,813)

AI/IMSEST (%)1 74 74

IMEST (%)1 26 26

Mediana de Edad (años)1

≥75 años (%)

61

13

61

13

Peso Medio (kg)2

<60 kg (%)

83

5.3

84

4.6

Mujeres (%)1 27* 25

IMSEST=Infarto de Miocardio sin Elevación de ST; IMEST=Infarto de Miocardio con Elevación de ST; AI=Angina inestable

1. Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015

2. Antman EM et al. American Heart Association Scientific Sessions; 2007, Nov 4-7; Orlando, FL

* P=0.02

IBAC=Injerto con Derivación de Arteria Coronaria; ICP=Intervención Coronaria Percutánea

TRITONTRITON--TIMI 38: Procedimiento de indexadoTIMI 38: Procedimiento de indexado

Clopidogrel (n=6,795)

%

Prasugrel (n=6,813)

%

ICP 99 99

IDAC 1 1

Cualquier Stent 95 94

Stent de sólo metal 47 48

Stent Emisor de Droga 47 47

ICP de múltiples vasos 14 14

Terapia Anticoagulante

Heparina no fraccionada 65 66

Heparina de bajo peso molecular 8 9

Bivalirudina 3 3

Antagonista de receptor GP IIb/IIIa 55 54


SCA=Síndrome Coronario Agudo; RRA=Reducción de Riesgo Absoluto; CV=Cardiovascular; HR=Proporción de peligro; MI=Infarto de Miocardio; NNT=Número Necesario a Tratar

10

15

Días

0

5

0 30 60 90 180 270 360 450

Prasugrel

Clopidogrel

Intención de Tratamiento: n=13,608; Perdidos en

seguimiento: n=14 (0.1%)

HR 0.81

(0.73-0.90)

P<0.001

RRA=2.2

NNT=46

12.1

(n=781)

9.9

(n=643)

HR 0.77

(0.67-0.88)

P<0.001

HR 0.80

(0.71-0.90)

P<0.001

Mu

ert

e C

V/IM

/AC

V

(%)


TRITONTRITON--TIMI 38: Criterio de Valoración TIMI 38: Criterio de Valoración Principal para toda la muestra con SCAPrincipal para toda la muestra con SCA

RRA=Reducción de Riesgo Absoluto; CV=Cardiovascular; HR=Proporción de Riesgo; IM=Miocardio; RRR=Reducción de Riesgo Relativo

Días

Mu

ert

e C

V/IM

/AC

V (

%)

Dosis de Carga Dosis de Mantenimiento

0 1 2 3 3 30 90 180 270 360 450

HR 0.82 (0.71-0.96)

P=0.01

RRR 18%

RRA 0.9%

5.6

4.7

HR 0.80 (0.70-0.93)

P=0.003

RRR 20%

RRA 1.3%

6.9

5.6 Clopidogrel Clopidogrel

Prasugrel Prasugrel

0

2

4

6

8


TRITONTRITON--TIMI 38: Tiempo para Beneficio (TIMI 38: Tiempo para Beneficio (Criterio Criterio de Valoración Principalde Valoración Principal, todos los SCAs , todos los SCAs ––

Análisis referente a los 3 días)Análisis referente a los 3 días)

TRITONTRITON--TIMI 38: ARC Trombosis del Stent TIMI 38: ARC Trombosis del Stent probable/definida: cualquier Stentprobable/definida: cualquier Stent

ARC=Consorcio de Investigación Académica; RRA=Reducción de Riesgo Absoluto; PP=Proporción de Peligro; NNT=Número Necesario para Tratamiento; ICP=Intervención Coronaria Percutánea; RRR=Reducción de Riesgo Relativo Wiviott SD et al. Lancet 2008;371:1353-1363

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.48 (0.36-0.64)

P<0.001

RRR 52% RRA 1.22%

Prasugrel

Clopidogrel

2.4

1.1

Días

Tro

mb

osis

del S

ten

t (%

)

Cualquier stent en ICP indexada

n=12,844

0

1

2

3

NNT=77

TRITONTRITON--TIMI 38: CIA Trombosis del Stent TIMI 38: CIA Trombosis del Stent

probable/definida: Análisisprobable/definida: Análisis--Referente a los 30 días: Referente a los 30 días:

BMSBMS

% d

e P

acie

nte

s

PP 0.68 (0.35-1.31)

p=0.24

RRR 32%

Días

1.66%

0.75%

0.78%

0.53%

30 90 150 210 270 330 390 450 0

0.5

1

1.5

2

2.5

0 5 10 15 20 25 30

Wiviott SD et al. Lancet 2008;371:1353-1363

Clopidogrel

Prasugrel

Clopidogrel

Prasugrel

PP 0.45 (0.28-0.73)

p=0.0009

RRR 55%

CIA=Consorcio de Investigación Académica; RRR=Reducción de Riesgo Relativo; PP=Proporción de Peligro; SSM=Soporte de sólo metal

Trombosis temprana del Stent

Pras N=3,237; Clop N=3,224

Trombosis tardía del Stent

Pras N=3,154; Clop N=3,128

TRITONTRITON--TIMI 38: ARC Trombosis del Stent TIMI 38: ARC Trombosis del Stent

probable/definida: DESprobable/definida: DES

% d

e P

acie

nte

s

Días

HR 0.36 (0.22-0.58)

p<0.0001

1 año: 0.74% vs 2.05%

HR 0.35 (0.21-0.58)

p<0.0001

2.31%

0.84%

RRR 64%

Clopidogrel

Prasugrel

0

0.5

1

1.5

2

2.5

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450


CIA=Consorcio de Investigación Académica; RRR=Reducción de Riesgo Relativo; PP=Proporción de Peligro; SED=Soporte Emisor de Droga

DES en ICP indexada

n=5,743

0

0.5

1

1.5

2

2.5

0 5 10 15 20 25 30

TRITONTRITON--TIMI 38: ARC Trombosis de Soporte TIMI 38: ARC Trombosis de Soporte

probable/definida: probable/definida:

Análisis Referencial a los 30 días: DESAnálisis Referencial a los 30 días: DES

% d

e P

acie

nte

s

HR 0.29 (0.15-0.56)

p=0.0001

RRR 71%

HR 0.46 (0.22-0.97)

p=0.04

RRR 54%

Días

1.44%

0.42%

0.91%

0.42%

30 90 150 210 270 330 390 450


ARC=Consorcio de Investigación Académica; RRR=Reducción de Riesgo Relativo; PP=Proporción de Riesgo; DES= Stent liberador de fármaco

Trombosis temprana del Stent

Pras N=2,865; Clop N=2,878

Trombosis tardía del Stent

Pras N=2,802; Clop N=2,806

Clopidogrel

Prasugrel

Clopidogrel

Prasugrel

Patient with post acute myocardial infarction angina, complete closure of LAD

(left anterior descending artery) which was resolved with coronary angioplasty

followed of a drug eluted stent implantation.

PCI and AMIPCI and AMI

Mieres J, Rodriguez A. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2012 Aug 1;7(2):105-20.

Nine months later, recurrent angina with severe restenosis in LAD at the

mid stent portion. Intravascular ultrasound showed a large positive

remodeling suggesting late adquired stent mal-apposition.



Patient was treated with two new bare metal stents and a good stent apposition was

seen in the final ultrasound after deployment of the two stents.



NeointimalNeointimal Coverage and Struts Coverage and Struts MalappositionMalapposition Between BAS Between BAS vsvs EES:InsightsEES:Insights From BASEFrom BASE--ACS StudyACS Study

TRITONTRITON--TIMI 38: Criterio de Valoración Principal TIMI 38: Criterio de Valoración Principal

(MCV/IM/ACV) No Relacionado a Trombosis de Stent(MCV/IM/ACV) No Relacionado a Trombosis de Stent

Días

% d

e P

acie

nte

s

10.3%

8.7%

RRR 15%

HR 0.85

p=0.005

Clopidogrel

Prasugrel

0

2

4

6

8

10

12

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450

MCV=Muerte Cerebrovascular; HR=proporción de peligro; IM=infarto de miocardio Wiviott SD et al. Lancet 2008;371:1353-1363

TRITONTRITON--TIMI 38: Sangrado Mayor TIMI noTIMI 38: Sangrado Mayor TIMI no--IDAC a los 15 Meses (todos los SCAs)IDAC a los 15 Meses (todos los SCAs)

SCA=Síndrome Coronario Agudo; IDAC=Injerto con Derivación de Arteria Coronaria; TIMI=Trombólisis en Infarto de Miocardio

En

dp

oin

t (%

)

TIMI Mayor no-IDAC

Hasta el día 3 Al final del estudio Luego de día 3 a final del estudio

(n=6,716)

(n=6,741)

Sangrados Amenazantes de Vida

1.8%

0.4% 0.3%

1.0%

0.6%

n=111

2.4%

n=146

0.9%

n=56

1.4%

n=85

P=0.03

P=0.26

P=0.03

P=0.01


SCA=Síndrome Coronario Agudo; IBAC=Injerto con Derivación de Arteria Coronaria; TIMI=Trombólisis en Infarto de Miocardio; HR=Proporción de Riesgo

P=0.002

Proporción de probabilidad 4.73

P<0.001

TIMI Mayor o Menor

Sangrado Mayor TIMI relacionado a IDAC

Requiriendo Transfusión

P<0.001

En

riesgo

6/189

En

riesgo

24/179

(n=6,716)

(n=6,741)

En

dp

oin

t (%

)

3.2%

13.4%

n=244

n=182 n=231

n=303 3.8%

5.0%

3.0%

4.0%


TRITONTRITON--TIMI 38: Otros Sangrados TIMI a los TIMI 38: Otros Sangrados TIMI a los 15 Meses (todos los SCAs)15 Meses (todos los SCAs)

Días después de Randomización IM=Infarto de Miocardio; IBAC=Injerto de Bypass de Arteria Coronaria; HR=Proporción de Riesgo; IDT=Intento de Tratamiento; TIMI=Trombolisis en Infarto de Miocardio

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

En

dp

oin

t (%

)

HR 0.87

(0.79-0.95)

P=0.004

13.9

12.2

IDT=13,608IDT=13,608

Prasugrel

Clopidogrel

TRITONTRITON--TIMI 38: Beneficio Clínico Neto (TIMI 38: Beneficio Clínico Neto (Todas las Todas las

Causas de Muerte, IM, ACV, Sangrado Mayor TIMI NoCausas de Muerte, IM, ACV, Sangrado Mayor TIMI No--IBACIBAC))


Wiviott SD, et al. Circulation. 2008;118(16):1626-1636

KaplanKaplan--Meier Curves for Prasugrel vs. Clopidogrel Meier Curves for Prasugrel vs. Clopidogrel by DM Status: Primary End Point*by DM Status: Primary End Point*

Diabetes Mellitus

Days

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450

Pri

ma

ry E

nd

Po

int

(%)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

No Diabetes Mellitus

Days

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18HR 0.70 (0.58-0.85), P<0.001 HR 0.86 (0.76-0.98), P = 0.02

Clopidogrel 17.0

Prasugrel 12.2

Clopidogrel 10.6

Prasugrel 9.2

P interaction = 0.09

*The composite of cardiovascular death,

nonfatal MI, or nonfatal stroke

HR, hazard ratio; DM, diabetes mellitus; MI, myocardial infarction

TRITONTRITON--TIMI 38: Análisis de subgrupo TIMI 38: Análisis de subgrupo Diabético (n=3,146)Diabético (n=3,146)

IDAC=Injerto con Derivación de Arteria Coronaria; CV=Cardiovascular; HR=Proporción de Riesgo; IM=Infarto de Miocardio; NNT= Número Necesario para Tratamiento; TIMI=Trombólisis en Infarto de Miocardio

Adapted from Antman EM et al. American Heart Association Scientific Sessions; 2007, Nov 4-7; Orlando, FL

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.70

P<0.001

Días

Pu

nto

Fin

al (%

)

Muerte CV, IM, ACV

NNT=21

17.0

12.2

2.6 2.5

Sangrado Mayor

TIMI no IDAC

Prasugrel

Clopidogrel

MCV=Muerte Cardiovascular; HR=Proporción de Riesgo; IM=Infarto de Miocardio; IMSEST=Infarto de Miocardio sin Elevación de ST; AI=Angina inestable

PP Prasugrel mejor Clopidogrel mejor

GENERAL

≥75

65-74

<65

Mujer

Hombre

IMEST

AI/IMSEST

Edad

18

21

12

25

14

6

19

21

Reducción en

Riesgo (%)

Número de

Pacientes

10,074

10,085

3,523

8,322

3,477

1,809

13,608

3,534

0.5 1.0 2.0


TRITONTRITON--TIMI 38: Análisis Primario TIMI 38: Análisis Primario (MCV/IM/ACV) de Subgrupos Mayores(MCV/IM/ACV) de Subgrupos Mayores

HR

MCV=Muerte Cardiovascular; IM=Infarto de Miocardio; DM=Diabetes Mellitus; Bms=stent Sólo Metal; DES=Stent liberador de fármaco; IGP=Inhibidor de Glicoproteina IIb/IIIa; DpCr=Depuración de Creatinina; HR=Proporción de Riesgo

Prasugrel mejor Clopidogrel mejor

GENERAL

Sin IGP

IGP

DES

BMS

DM

Sin DM

DpCr >60 ml/min

DpCr <60 ml/min

Reducción en

Riesgo (%)

14

30

20

18

21

16

19

14

20

Número de

Pacientes

10,462

3,146

6,461

6,383

7,414

6,194

13,608

1,490

11,890

TRITONTRITON--TIMI 38: TIMI 38: Análisis Criterio de Valoración Análisis Criterio de Valoración Principal (MCV/IM/ACV) de Subgrupos Principal (MCV/IM/ACV) de Subgrupos

MayoresMayores

0.5 1.0 2.0


*Tests HR=1.0 dentro de los subgrupos

**Igualdad de Tests HR entre subgrupos

0.8 1.3 1.8 2.30.5 1.0 1.5 2.0

HR


Historia de

ACV o AIT

Si

No

Cualquiera de los

siguientes:

Edad >75 y,

Peso <60 kg,

Historia de ACV/AIT

Si

No

Valor

P*

Interacción

P**

0.15 -

<0.001 0.02

0.83 -

<0.001 0.008

TRITONTRITON--TIMI 38: Análisis PostTIMI 38: Análisis Post--hoc de Subgrupo de hoc de Subgrupo de Criterio de Valoración Principal (MCV/IM/ACV)Criterio de Valoración Principal (MCV/IM/ACV)

Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015 MCV=Muerte Cardiovascular; IM=Infarto de Miocardio; HR=Proporción de Riesgo; AIT=Ataque Isquémico transitorio

0.5 1.5 2.5 3.5 4.5 5.5 6.51.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0


IBAC=Injerto con Derivación de Arteria Coronaria; TIMI=Trombólisis en Infarto de Miocardio; HR=Proporción de Riesgo; AIT=Ataque Isquémico transitorio

HR

Valor

P*

Interacción

P**

0.06 -

0.08 0.22

0.10 -

0.17 0.64

TRITONTRITON--TIMI 38: Análisis PostTIMI 38: Análisis Post--hoc de hoc de Sangrado Mayor TIMI NoSangrado Mayor TIMI No--IDAC por SubgruposIDAC por Subgrupos

Historia de

ACV o AIT

Yes

No

Cualquiera de los

siguientes:

Edad >75 y,

Peso <60 kg,

Historia de ACV/AIT

Yes

No


*Tests PP=1.0 dentro de los subgrupos; Igualdad de Tests PP entre subgrupos

TRITONTRITON--TIMI 38: Eficacia en Pacientes SCA TIMI 38: Eficacia en Pacientes SCA con ICP planeadacon ICP planeada

SCA=Síndrome Coronario Agudo; CV=Cardiovascular; IM=Infarto de Miocardio; ICP=Intervención Coronaria Percutánea

Criterio de Valoración

Reducción de Riesgo

Absoluto

(%)

Reducción de

Riesgo Relativo

(%) valor P

Principal: Muerte CV/ IM no fatal/ ACV no fatal

2.2 19 <0.001

IM no fatal 2.2 24 <0.001

Revascularización urgente de vaso objetivo

1.2 34 <0.001

Trombosis del stent 1.3 52 <0.001

IM Recurrente seguido de muerte CV

0.3 42 0.02


Prasugrel versus Clopidogrel

Adapted from Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:1108–1111.

Ticagrelor

Ticagrelor: metabolito activo

Ticagrelor:

NO require activación metabólica

para convertirse en droga activa

Oxidación dependiente

del CYP

CYP1A2

CYP2B6

CYP2C19

Oxidación dependiente

del CYP

CYP2C19

CYP3A4/5

CYP2B6

Compuesto activo

Metabolito intermedio

Prodroga

Ticagrel

or

Clopidogrel

Unión

P2Y12

Plaqueta

Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585.

Dosis de carga Ultima dosis de mantenimiento

Onset Mantenimiento Offset

41%

8%

88%

38%

58 % y 52 %

ONSET/OFFSET: inhibición de la agregación plaquetariaONSET/OFFSET: inhibición de la agregación plaquetaria

Ticagrelor

% in

hib

ició

n d

e a

gre

ga

ció

n p

laq

ue

taria

Tiempo (horas)

semanas

‡

0 .5 1 2 4 8 hr 0 2 4 8 hr 0 .5 1 2 4 8 hr 0 2 4 8 hr DIA 1 DIA 14 DIA 15 DIA 28

IPA

(20

M A

DP

-In

du

ced

Maxim

um

Ag

gre

ga

tio

n)

Periodo 1 Crossover Periodo 2

Clopidogrel Ticagrelor

Ticagrelor Clopidogrel

0

80

90

100

10

20

30

40

50

60

70

*

* * *

*

*

* * * †

† †

*

+

†

NoNo--RespondedoresRespondedores

Ticagrelor

8

3

Glycoprotein II b III a 26%

Nro. en riesgo

Clopidogrel

Ticagrelor

9291

9333

8521

8628

8362

8460

8124

Meses post-randomización

6650

6743

5096

5161

4047

4147

0 2 4 6 8 10 12

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

13 In

cid

en

cia

acu

mu

lad

a (

%)

9.8

11.7

8219

(HR, 0.84; IC95%, 0.77-0.92; P<0.001)

Clopidogrel

Ticagrelor

K-M , Kaplan-Meier Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.

PLATO : Endpoint de eficacia

RRA 1.9%RRA 1.9%

RRR 16%RRR 16%

NNT 54NNT 54

8688

8763

0 10 20 30

8

6

4

2

0

Inc

ide

nc

ia a

cu

mu

lad

a (

%)

Clopidogrel

Ticagrelor

4.8

5.4

(HR, 0.88; IC95%, 0.77-1.00; P=0.045)

Nro. en riesgo

Clopidogrel

Ticagrelor

9291

9333

8875

8942

8763

8827

Días post-randomización

31 90 150 210 270 330

8

6

4

2

0

Clopidogrel

Ticagrelor

5.3

6.6

8688

8673

8286

8397

6379

6480

Días post-randomización*

(HR, 0.80; IC95%, 0.70-0.91; P<0.001)

8437

8543

6945

7028

4751

4822

Inc

ide

nc

ia a

cu

mu

lad

a (

%)

*Excluyendo pacientes con algún evento primario durante los

primeros 30 días

Wallentin L. Presented at the European Society of Cardiology Congress 2009, Barcelona, Spain. August 29-September 2: 179.

http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=33&id=179 -2.

Endpoint primario de eficacia a lo largo del tiempo Endpoint primario de eficacia a lo largo del tiempo (compuesto de muerte CV, IM o ACV)(compuesto de muerte CV, IM o ACV)

0-30 días 31-360 días 0.6% RRA

12% RRR

1.9% RRA

16% RRR

Nro. en

riesgo

Clopidogrel

Ticagrelor

9291

9333

8560

8678

8405

8520

8177

Muerte post-randomización

6703

6796

5136

5210

4109

4191

0 2 4 6 8 10 12

6

5

4

3

2

1

0

7

Inc

ide

nc

ia a

cu

mu

lad

a (

%)

Clopidogrel

Ticagrelor

5.8

6.9

8279

HR 0.84 (IC95%, 0.75-0.95) P=0.005

0 2 4 6 8 10 12

6

4

3

2

1

0

Clopidogrel

Ticagrelor

4.0

5.1

HR 0.79 (IC95%, 0.69-0.91) P=0.001

7

5

9291

9333

8865

8294

8780

8822

8589

Muerte post-randomización

7079

7119

5441

5482

4364

4419 8626

Infarto de miocardio Muerte cardiovascular

Inc

ide

nc

ia a

cu

mu

lad

a (

%)

*La tasa de ACV no difirió significativamente entre los dos grupos de tratamiento

Endpoint secundario de eficacia

(Infarto de miocardio y muerte cardiovascular)

16%

P=0.005

21%

P˂0.001

TicagrelorTicagrelor vsvs ClopidogrelClopidogrel in ACS: in ACS: PLATO Study groupPLATO Study group

Wallentin L N Eng J Med, 2009; 361

TicagrelorTicagrelor vsvs ClopidogrelClopidogrel in STEMIin STEMI

Steg G et al Circulation 2010; 122

ESC Guidelines on myocardial revascularization 2010

European Heart Journal 2010; 31: 2501-2555.

2012 ACCF/AHA 2012 ACCF/AHA GuidelinessGuideliness For the management Of For the management Of Patients With Unstable Angina / NSTMIPatients With Unstable Angina / NSTMI

Circulation 2012; 126

Is ticagrelor superior to prasugrel Is ticagrelor superior to prasugrel for the treatment of acute coronary for the treatment of acute coronary

syndromes? Evidence from a syndromes? Evidence from a 32,89332,893--patient adjusted indirect patient adjusted indirect

comparison metacomparison meta--analysisanalysis

Giuseppe Biondi-Zoccai [email protected]

Division of Cardiology, University of Turin, Turin, Italy

From 289 initial citations, 3 trials were finally retrieved, enrolling 32,893 patients.

Either prasugrel or ticagrelor appeared superior to clopidogrel for 9-month death (OR=0.83 [0.74-0.93], p<0.001), myocardial infarction (OR=0.79 [0.73-0.86], p<0.001), MACE (OR=0.83 [0.77- 0.89], p<0.001), and stent thrombosis (OR=0.55 [0.45-0.68], p<0.001).

No differences in stroke (OR=0.90 [0.73-1.11], p=0.320) were found, despite more bleedings (OR=1.28 [1.09-1.49], and discontinuation (OR=1.08 [1.02-1.15], p=0.01).

ResultsResults

Head-to-head comparison of prasugrel vs. ticagrelor showed no significant differences in the risk of death (OR=1.22 [0.96-1.55], p=0.106), myocardial infarction (OR=0.89 [0.75-1.06], p=0.202), stroke (OR=1.19 [0.77-1.84], p=0.441), MACE (OR=0.99 [0.86-1.13], p=0.862), stent thrombosis (OR=0.71 [0.47-1.09], p=0.115), or major bleeding (OR=1.06 [0.77-1.45], p=0.738).

Conversely, treatment discontinuation was more frequent with ticagrelor (OR=0.85 [0.72-1.00], p=0.053).

ResultsResults

New antiplatelet agents such as prasugrel and

ticagrelor are both more potent than clopidogrel

for patients with ACS.

Head-to-head comparison suggests that they

are largely similar in efficacy and safety, even if

prasugrel appears more tolerated than

ticagrelor.

ConclusionsConclusions

Prasugrel (Dosis de carga)

n=44

30mg 10 1,3%

60mg 34 4,5%

Uso de Tienopiridinas pre procedimiento

Uso de Uso de TienopiridinasTienopiridinas pre pre

procedimientoprocedimiento

Clopidogrel (Dosis de carga)

n=580

300mg 260 34,6%

600mg 320 42,6%

Inhibidores IIb/IIIa 84 11,2%

NeointimalNeointimal Coverage and struts Coverage and struts malappositionmalapposition Between BAS Between BAS vsvs EES:EES:

Insights From BASEInsights From BASE--ACS Randomized Study ACS Randomized Study (submitted)(submitted)

TienopiridinasTienopiridinas: : FormaciónFormación del Metabolito Activodel Metabolito Activo

Prasugrel Clopidogrel

CYPs Vísceras (3A, 2C9, 2C19)

Prodroga

Metabolito

intermedio

CYPs hígado (2C19, 1A2, 2B6)

Metabolito

Activo

CYPs hígado: (3A,

2B6, 2C19, 2C9)

Esterasas Metabolito

ácido

inactivo

(85% del

principal)

hCE1

(principalmente

hígado)

Esterasas

hCE2 (principal-

mente vísceral)

Prodroga

Metabolito

Activo

Metabolito

Intermedio

Farid NA et al. Drug Metab Dispos 2007;35:1096-1104 Rehmel JLF et al. Drug Metab Dispos 2006;34:600-607 Williams ET et al. Drug Metab Dispos 2008;36:1227-1232

hCE1

CYPs hígado:

(3A,

2B6, 2C9, 2C19)

Plavix package insert, 2008 Kurihara A et al. Drug Metab Rev 2005;37(S2):99 Tang M et.al. J Pharmacol Exp Ther 2006;319:1467-1476

Ticagrelor: unión al receptor de P2YTicagrelor: unión al receptor de P2Y1212

• Ticagrelor es altamente selectivo

por el receptor P2Y12, comparado

con sus efectos sobre otros

receptores P2.

• A diferencia de las tienopiridinas,

ticagrelor no interfiere con la unión

del ADP.

• Ticagrelor evita la activación del

receptor P2Y12 mediada por ADP.

• Al ser eliminado ticagrelor, la

actividad plaquetaria se recupera.

van Giezen JJJ. Eur Heart J. 2008;10 (Suppl D):D23-D29; Husted S, et al. Eur Heart J. 2006;27:1038-1047; Gurbel PA, et al. Circulation.

2009;120:2577-2585.

Ticagrelor: mecanismo de acción

ESC Guidelines on myocardial revascularization 2010

European Heart Journal 2010; 31: 2501-2555.

IndirectIndirect comparisoncomparison of prasugrel vs. of prasugrel vs. ticagrelorticagrelor

Funnel plots comparing prasugrel vs. ticagrelor for the risk of key clinical events. Odds ratios Funnel plots comparing prasugrel vs. ticagrelor for the risk of key clinical events. Odds ratios

(OR) <1.0 favor prasugrel, whereas odds ratios>1.0 favor ticagrelor.(OR) <1.0 favor prasugrel, whereas odds ratios>1.0 favor ticagrelor.

TCT@CACI@SAC Nuevas evidencias en drogas...

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