Tema27 Metabolismo Cadena Carbonada Aa
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1UC J. Len
Tema 27
Tema 27. Metabolismo de las cadenas hidrocarbonadas de los aminocidos.
Panormica de las rutas de degradacin y destino de las cadenas de los aminocidos . Co-enzimas transportadoras de restos monocarbonados: tetrahidrofolato, S-adenosil-metionina, cobalamina. Aminocidos glucognicos y cetognicos. Destino metablicos de los aminocidos. El glutamato como precursor. Degradacin de la fenilalanina. Fenilcetonuria, tirosinemias, alcaptonuria. Degradacin de aminocidos de cadenas ramificadas. Metilmalonil mutasa y 5'-dexosiadenosil cobalamina. Patologa asociada. Esquema de la biosntesis de los aminocidos no esenciales. Aminocidos como precursores de otras aminas biolgicas. Sntesis y degradacin del grupo hemo. Metabolismo del hierro. Porfirias.
BIOQUMICA-1 de Medicina Departamento de Biologa Molecular
Javier Len
2
UC J. Len
Tema 27
GlucosaAcidosGrasos
NADH+
CO2+
H2O
Catabolismo de los esqueletos carbonados de los aminocidos
Pentosas--fosfato
Glu
Arg, His, Gln, Pro
Cetognicos y glucognicos:Ile, Phe, Tyr, Trp
Slo glucognicos:Gly, Ala, Val, Pro, Ser, ThrCys, Met,Asp, Asn, Glu, GlnHis, Arg
Slo cetognicos: Leu, Lys
Gly, Ala, SerCys, Trp
Lys, LeuIle, Phe,Tyr, Trp
Ciclo deKrebs
OAA
-ceto-glutaratoSuccinil-CoA
Fumarato
Citrato
IsocitratoMalato
Succinato
Piruvato Acetil CoA
Phe, Tyr
Val, Ile, Thr, Met
Asn, Asp
Glucgeno
-
3UC J. Len
Tema 27
Biotina:Cofactor transportador de carboxilos
NH2
LysENZIMA
CO2
Transportadores de restos monocarbonados: 1) Biotina
La biotina es la coenzima de enzimas (carboxilasas) importantes:Propionil-CoA carboxilasa:Propionil-CoA D-metilmalonil-CoA (catabolismo de Val, Ile, Met, Thr y de cidos grasos impares)
Enzima??????:Piruvato Oxalacetato (Ruta?)
Enzima??????:Acetil-CoA Malonil-CoA (Ruta?)
Qu en
zimas?
qurutas
o proceso
s?
N
COO-
CO=
NH
4
UC J. Len
Tema 27
Pteridina P- aminobenzoato Glutamato
CH2H
NH
CH3
N
NH
CH2H
NCH
N
NH
N
NH
NH
NH2
NH NH
O
O
NH
COOH
COOH
5 10
1El tetrahidrofolato es un transportador de
fragmentos monocarbonados con diferentes estados de oxidacin del tomo
de carbono
CH2H
NCH2
N
NH
N5,N10-metiln-tetrahidrofolato
N
NH
CH2
HNCO H
N5-formil-tetrahidrofolato
N5,N10-metenil-tetrahidrofolato
N5-metil-tetrahidrofolato (poco usado)
N
NH
CH2
NH
N10-formil-tetrahidrofolato
CH2H
NH
5
10
Tetrahidrofolato (THF, FH4)
NH
NH
H
Transportadores de restos monocarbonados: 2) Tetrahidrofolato
-CH3
transfiere
-C=OH
transfiere
-CH2-OH
transfiere
transfiere
CO H
Dihidrofolato(DHF, FH2)
NH
CH2510
N
NH
H
-
5UC J. Len
Tema 27
N
N
N
N
N H 2
O
OH OH
CH2P
P
P
COO
CH
CH2CH2
H3N
S
+
CH3
Metionina
ATP
S-Adenosil metionina (AdoMet): transfiere metilos
COO
CH
CH2CH2
H3N
S
+
CH3
N
N
N
N
N H 2
O
OH OH
CH2+
Metionina adenosiltransferasaPPi + Pi
COO
CH
CH2CH2
H3N
S
+
N
N
N
N
N H 2
O
OH OH
CH2
S-Adenosil homocistena
R R-CH3
Varias Metil-transferasas
+
Transportadores de restos monocarbonados: 3) S-adenosilmetionina, AdoMet
6
UC J. Len
Tema 27
Descubierta en estudios de anemia perniciosa en 1926Estructura de la ciano-B12 resuelta por Dorothy Crowfoot HodgkinSe presenta en dos formas que participan en dos rutas del metabolismo humano
Catabolismo AA y AG
Sintesis de Met y de AdoMet
Transportadores de restos monocarbonados: 4) Cobalamina
Dorothy Crowfoot Hodgkin (1910-1994). Premio Nobel de Qumica 1964 "for her determinations by X-ray techniques of the structures of important biochemical substances (sobre todoPenicilina y Vit. B12)
- Biochemistry. 5 ed. Berg, J., Tymoczko, J. Stryer, L. Ed. W.H. Freeman. 2003.
-
7UC J. Len
Tema 27
COO-
CH
CH2CH2
H3N
S
+
CH3
N
N
N
N
N H 2
O
OH OH
CH2
S-Adenosil metionina (AdoMet)
COO
CH
CH2CH2S
H3N+
N
N
N
N
N H 2
O
CH2
R R-CH3
+Varias Metil-transferasas
Regeneracin de AdoMet (requiere Metil-cobalamina)
OH OH
S-Adenosil homocistena
COO
CH
CH2CH2
H3N
SH
+
Homocistena
AdoMethidrolasa
H2O
Adenosina
5N-metil-THF THF (Tetrahidrofolato)CH2H
NH
CH3
N
NH
COO
CH
CH2CH2
H3N
S
+
CH3Metionina
Metil-Cobalamina
Cobalamina
Metionina Sintasa
Vit B12
Metionina adenosiltransferasaATP
PPi + Pi
8
UC J. Len
Tema 27
CH3CH2CSCoA
O
-OOCCHCSCoA
CH3
-OOCCHCSCoA
CH3
-OOCCH2CH2CSCoA
Propionil-CoA
Propionil-CoA carboxilasa (Biotina)ATP + CO2
D-Metil-malonil-CoA
Metil-malonil-CoA epimerasa
L Metil-malonil-CoA
Metil-malonil-CoA mutasa(5 Deoxiadenosil-Cobalamina)
Succinil-CoA
Fase final de la degradacin de Trp, Ile, Val y Met (requiere 5deoxiadenosil-cobalamina)
O
O
O
ValIleThrMet
ADP + Pi
AG de cadena impar
Ya estu
diado
-
9UC J. Len
Tema 27
S-Adenosil metionina (AdoMet) S-Adenosil homocistena
COO
CH
CH2CH2
H3N
SH
+
Homocistena
COO
CH
CH2CH2
H3N
S
+
CH3
MetioninaMetil-
CobalaminaCobalamina
Metionina Sintasa
Metionina adenosiltransferasa
AdoMethidrolasa
5N-metil-THF THF
ATP
PPi + Pi
a) Sntesis de Met y regeneracin de AdoMet
Reacciones en las que interviene la cobalamina
-OOCCH2CH2COSCoA
L -Metil Malonil CoA
Metil Malonil CoA Mutasa5 Desoxiadenosil-Cobalamina
Succinil CoA
CH3CH2C0SCoA Propionil CoA
-OOCCHCOSCoA
CH3
D-Metil Malonil CoA
-OOCCHCOSCoA
CH3
b) Degradacin de propionil-CoAAcidos grasos impares
Val, Ile, Thr, Met
R-CH3
R
( Depleccion de Metil-H4folato si ausencia d B12)
10
UC J. Len
Tema 27
Glucosa AcidosGrasos
Glucgeno
NADH+
CO2 + H2O
Fosfatos de pentosa
Glu
Arg, His, Gln, Pro
Gly, Ala, SerCys, Trp
Asp, Phe, Tyr
Val, Ile, Thr, Met
Asn, Asp
Ciclo deKrebs
OAA
-ceto-glutaratoSuccinil-
CoA
Fumarato
Citrato
IsocitratoMalato
Succinato
Piruvato Acetil CoA
Cinco aminocidos se degradan a piruvato
Lys, LeuIle, Phe,Tyr, Trp
-
11
UC J. Len
Tema 27
HCO3- + NH4+
THF
N5,N10-metilen-tetrahidrofolato
NADH + H+
NAD+
Glicina sintasa
COO-|CH2|NH3+
Gly
CH2H
NH
CH2
N
NH
N5,N10-metiln-tetrahidrofolato
Cys
Ala
Transaminasaminas(p.e. ALT)
Acetoacetil-CoA
Trp
4 reacciones
9 reacciones
Cinco aminocidos se degradan a piruvato
COO-|
H2N CH |CH2OH
Ser
Serina hidroximetiltransferasa
THF
N5N10 metilen-tetrahidrofolato
PLP
COO-|
C = O|CH3
Piruvato
Serina deshidratasaPLP
H2O NH4
12
UC J. Len
Tema 27
Cinco aminocidos (ms Orn) se degradan a -cetoglutarato
Glutamato-Semialdehido
ProCOOCHCH2CH2
H3N
HC = O
+
GlnGlutaminasa
-ceto-glutarato
Transaminasas
COO-CCH2
COO-
O
CH2
HisNH4
4 reacciones
THFGlu
Arg Orn*Arginasa-Orn transaminasa
Urea
-
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UC J. Len
Tema 27
Asn Asp Oxalacetato
COO-CCH2COO-
OCOO
CH
CH2
H3N
C
+
OH2N
NH4+H2O
Asparaginasa Transaminasa
-KG Glu
Asn y Asp se degradan a oxalacetato
14
UC J. Len
Tema 27
Cuatro aminocidos se degradan a succinil-CoA
Propionil-CoACH3-CH2-CO-S-CoA
-cetobutiratoCH3-CH2-CO-COO-
Thr
NH4
H2O
Thrdeshidratasa
Val
7 reacciones
Met
5 reacciones
Ile
6 reacciones
Acetil-CoA
Metil-malonil-CoA
-OOCCH CSCoA
O
CH3
4. Desaminacin directa (Ser-dehidratasa y Thr dehidratasa)
Ser Piruvato + NH4+
Thr -cetobutirato + NH4+Reco
rdatorio
Tema 26
CO2
Succinil-CoA
-OOCCH2CH2CSCoA
O
(PLP)
Biotina
-
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Tema 27
CH3CH2CSCoA
O
-OOCCHCSCoA
CH3
-OOCCHCSCoA
CH3
-OOCCH2CH2CSCoA
Propionil-CoA
Propionil-CoA-carboxilasa(Biotina)
ATP + CO2
D-Metil-malonil-CoA
Metil-malonil-CoA epimerasa
L Metil-malonil-CoA
Metil Malonil-CoA Mutasa(5 Desoxiadenosil-Cobalamina)
Succinil-CoA
Fase final de la degradacin de Met, Trp, Ile, Val (pero no Leu)
O
O
O
Met, Thr, Ile, Val AG impares
Tema 23
16
UC J. Len
Tema 27
Glucosa AcidosGrasos
Glucgeno
NADH+
CO2 + H2O
Fosfatos de pentosa
Glu
Arg, His, Gln, Pro
Gly, Ala, SerCys, Trp
Asp, Phe, Tyr
Val, Ile, Thr, Met
Asn, Asp
Acetoacetil-CoA
Lys, LeuPhe,Tyr, Trp
IleTrpLeu
Ciclo deKrebs
OAA
-ceto-glutaratoSuccinil-
CoA
Fumarato
Citrato
IsocitratoMalato
Succinato
Piruvato Acetil CoA
Seis aminocidos se degradan a acetil-CoA
Tiolasa
-
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UC J. Len
Tema 27
Seis aminocidos se degradan a acetil-CoA
Aceto-acetil-CoA
Acetil-CoA
5 enfermedadesgenticas
Aceto-acetato
Phe
Tyr5 reacciones
Fumarato
Lys
9 reacciones
Ile6 reacciones
Leu
6 reacciones
Trp
Ala
14 reacciones
Piruvato
Propionil-CoA Succinil-CoAVal
Enfermedad gentica comun al catabolismo de Val, Ile y Leu
A
18
UC J. Len
Tema 27
La Dihidrobiopterina es un coenzima de las oxidasas de funcin mixta
Degradacin de la fenilalanina y tirosina (1)
N
NH
NH
O O H
O HNNH
5,6,7,8 Tetrahidrobiopterina 7,8 Dihidrobiopterina
NADH + H+NAD+ Dihidrobiopterinareductasa
RHR-OH
O2 H2O
Oxidasa de funcin mixta
CH2 CHCOO-
OH
NH2
CH2 CHCOO-NH2
N
NH
NH
NH 2
NH
O OH
OH
OH
NH2|
CH2 CHCOO-
Tirosina
NH2|
CH2 CHCOO-
Fenil alaninaFenilalanina hidroxilasa
(Reaccin irreversible)
Tetrahidro-biopterina
NAD+ + H++ O2
NADH + H2O
No es
nece
sario
Apren
derse
la es
tructu
ra
de la
biop
terina
-
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UC J. Len
Tema 27
Seis aminocidos se degradan a acetil-CoA
Aceto-acetil-CoA
Acetil-CoA
5 enfermedadesgenticas
Aceto-acetato
Phe
Tyr5 reacciones
Fumarato
Lys
9 reacciones
Ile6 reacciones
Leu
6 reacciones
Trp
Ala
14 reacciones
Piruvato
Propionil-CoA Succinil-CoAVal
Enfermedad gentica comun al catabolismo de Val, Ile y Leu
20
UC J. Len
Tema 27
Fenilcetonuria (PKU)
1934 :Asbjorn Flling (en Oslo) observa la coloracin verde-oliva de la orina de dos gemelos con retraso mental al aadirles FeCl3. Result ser fenilpiruvato. Posterioemente se encuentran ms positivos en gemelos (3 parejas de 8 casos): se sugiere el carcter gentico de la enfermedad
Autosmica recesiva. En la poblacin general la frecuencia es de 1 cada 15.000 habitantes. Unas 20 mutaciones diferentes ASIGNATURA DE GENETICA
Hasta que se estableci el escrining neonatal los enfermos de fenil cetonuria representaban un 1% de los internos de instituciones psiquitricas (IQ medio 53%).
La base molecular del retraso mental de los enfermos PKU es desconocida
SE PUEDE CORREGIR SI SE DIAGNOSTICA PERINATALMENTE. Con tratamiento: dieta pobre (pero no carente) de Phe IQ medio 93%
OH
NH2|
CH2 CHCOO-
Tirosina
NH2|
CH2 CHCOO-
FenilalaninaFenilalanina hidroxilasa
CH2 CCOO-O
Fenilpiruvato(se acumula en sangre y orina)
Ala
PiruvatoTransminasa(SE ACUMULA)
-
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UC J. Len
Tema 27
OH
NH|
CH2 CHCOO-
OH
CH2 CCOO-
CH2COO-
COO-
HC
HCC
O
CH2CCH2COO-O
Maleil Acetoacetatocido Homogentsico
p-HidroxifenilpiruvatoTirosina
Aminotransferasa
Oxidasa(vit. C)
Phe hidroxilasa(Tetrahidrobipterina)
Isomerasa
Hidrolasa
CH3CCH2COO-O
Acetoacetato
CH
HC
COO-
-OOC
Fumarato
Degradacin de fenilalanina y tirosina (1)
No es necesario
Aprenderse los c
ompuestos
intermedios ni la
s enzimas
Phe
CH
HCC
O
CH2CCH2COO-O
-OOC
Fumaril Acetoacetato
CG Glu
O| |
OH
OHCis
Trans
Fenilcetonuria Tirosinemia II Tirosinemiatradel recin nacido
Alcaptonuria
Tirosinemia I
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UC J. Len
Tema 27
Alcaptonuria
OH
OH
CH2COO-
cido Homogentsico
Oxidasa
Alcaptonuria
COO-
HC
HCC
O
CH2CCH2COO-O
Maleil Acetoacetato
Compuesto de color negro
Oxidacin espontnea
Tyr
Nature Genetics 1996volume 14 number 1 page 19
The molecular basis of alkaptonuriaJos M. Fernndez-Can*,1, Begoa Granadino*,2, Daniel Beltrn-Valero de Bernab2, Mnica Renedo3, Elena Fernndez-Ruiz3, Miguel A. Pealva1 & Santiago Rodrguez de Crdoba2
1Departamento de Microbiologa Molecular and 2Departamento de Inmunologa, Centro de Investigaciones Biolgicas, Consejo Superior de Investigaciones Cientficas, Velzquez 144, 28006-Madrid, Spain3Unidad de Biologa Molecular, Hospital de la Princesa, Universidad Autnoma de Madrid, 28006-Madrid, Spain *J.M.F.-C. & B.G. contributed equally to this work. Correspondence should be addressed to M.A.P.e-mail: [email protected]
-
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UC J. Len
Tema 27
Fenilalanina
Tirosina
p-hidroxifenilpiruvato
Ac. Homogentsico
Maleil acetoacetato
Fumarato Acetoacetato
Fenilcetonuria (PKU)
Tirosinemia II
Alcaptonuria
Melanina
Albinismo
Fumaril acetoacetato
No es necesario
aprender la estr
uctura ni los
nombres de los
compuestos
intermedios
Resumen de enfermedades del catabolismo de la Phe
Phe
Cromatografa en capa fina de muestras de sangre de recin nacido
Leu Phe
Glu
His
F enilcetonricos
Tyr
Val -
Tyr -
Tirosinemia I
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UC J. Len
Tema 27
Aceto-acetil-CoA
Acetil-CoA
Aceto-acetato
Phe
Tyr5 reacciones
Fumarato
Lys
9 reacciones
Ile6 reacciones
Leu
6 reacciones
Trp
Ala
14 reacciones
Piruvato
Propionil-CoA Succinil-CoAVal
El fallo en esta reaccin supone una enfermedad genticacomun al catabolismo de Val, Ile y Leu
Degradacin de aminocidos alifticos ramificados (1)
-
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UC J. Len
Tema 27
No es
neces
ario
Apren
derse
los co
mpues
tos
interme
dios
COO
CH
CH3CH
H3N+
CH3
COO
CH
CH3CH
H3N+
CH2CH3
COO
CH
CH3CH
H3N+
CH2
CH3
Aminocido ramificadoAminotransferasa (Msculo, rin, SNC, tej adiposo)
COO
CCH3CH
CH3
COO
C
CH3CH
CH2CH3
COO
C
CH3CHCH2
CH3
O OO
Valina Isoleucina Leucina
CCH3CH
CH3
CH3CH
CH2CH3
C
CH3CHCH2
CH3
OO
SCoASCoA SCoA
- Cetocido ramificado DH= decarboxilasa + transacetilasa + lipoilDH(complejo similar a Piruvato DH y CG DH)
CoASH
CO2
NAD+
NADH + H+
Isobutiril CoA 2-Me- Butiril CoA Isovaleril CoA
Cetoisovalerato Ceto MetilButirato
CetoIsocaproato
Degradacin de aminocidos alifticos ramificados (2)
C O
~ Acetil CoA(producto de la PDH)
26
UC J. Len
Tema 27
COO
CHCH3CH
H3N+
CH3
COO
CH
CH3CH
H3N+
CH2CH3
COO
CH
CH3CH
H3N+
CH2
CH3
Aminocido ramificadoAminotransferasa(Msculo, rin,SNC, tejadiposo)COO
C
CH3CH
CH3
COO
C
CH3CH
CH2CH3
COO
C
CH3CHCH2
CH3
O OO
Valina Isoleucina Leucina
CCH3CH
CH3
CCH3CH
CH2CH3
C
CH3CHCH2
CH3
O O OSCoA SCoA SCoA
- Cetocido ramificado DH= decarboxilasa + transacetilasa+ lipoilDH(complejo similar a PirDH)
CoASH
CO2
NAD+
NADH+H+
Isobutiril CoA2-Me- Butiril CoA Isovaleril CoA
Cetoisovalerato Ceto MetilButirato
CetoIsocaproato
Enfermedades congnitas de la degradacin de aminocidos ramificados
Orina en jarabe de arce
No es
nece
sario
Apren
derse
los c
ompu
estos
interm
edios
ni la
s enz
imas
-
27
UC J. Len
Tema 27
C
CH3CH
CH3
C
CH3CH
CH2CH3
C
CH3CHCH2
CH3
O O OSCoA SCoA SCoA
Isobutiril CoA 2-Metil-Butiril CoA Isovaleril CoA
Complejo Acil-CoA DH (FAD)
CCH3C
CH2 CHCH3
O
S-CoA
Metilacrilil CoA Tiglil CoA - Metil crotonill CoA
Propionil CoA Acetil CoA Acetoacetato
Succinil CoA
Degradacin de aminocidos alifticos ramificados (3)
Val Ile Leu
-OOCCH2CH2CSCoA
O
FADH2
CCH3C
O
S-CoA
CCH3C
O
S-CoA
CH3
FADH2 FADH2
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UC J. Len
Tema 27
CH3CH2CSCoA
O
-OOCCHCSCoA
CH3
-OOCCHCSCoA
CH3
-OOCCH2CH2CSCoA
Propionil-CoA
Propionil-CoA-carboxilasa(Biotina)
ATP + CO2
D-Metil-malonil-CoA
Metil-malonil-CoA epimerasa
L Metil-malonil-CoA
Metil Malonil-CoA Mutasa(5 Desoxiadenosil-Cobalamina)
Succinil-CoA
Fase final de la degradacin de Met, Trp, Ile, Val (pero no Leu)
O
O
O
Met, Thr, Ile, Val AG impares
Acidmia metilmalnica
-
29
UC J. Len
Tema 27
Aminocidos esenciales
Aromticos: Fenilalanina, Triptfano
Alifticos ramific: Valina, Leucina, Isoleucina
Con azufre: Metionina
Alcohol: Treonina
Bsicos: Histidina, Lisina
Esenciales condicionales:Arginina, Glutamina, Cisteina, Glicina, Prolina, Tirosina
Todos los aminocidos
Aromticos: Fenilalanina, Triptfano, Tirosina
Alifticos: Glicina, Alanina, Prolina
Alifticos ramific.: Valina, Leucina, Isoleucina
Con azufre: Metionina, Cistena
Alcohol: Serina, Treonina
Bsicos: Arginina, Histidina, Lisina
Acidos: Aspartato, Glutamato
Amidas: Asparagina, Glutamina
AA no esenciales = BIOSINTETIZADOS
30
UC J. Len
Tema 27
Biosntesis de aminocidos no esenciales
Piruvato transaminasa Ala-Cetoglutarato transaminasa Glu Glu Gln sintetasa GlnGlu (4 pasos) ProOAA transaminasa Asp Asp Asn sintetasa AsnPhe Phe hidroxilasa Tyr3-fosfoglicerato (3 pasos) SerMet + Ser (3 pasos) Cys Ser Serhidroximetiltransferasa GlyHCO3- + NH4+ Gly sintasa Gly(Asp + Orn Arg-succinato liasa Arg)
PRECURSOR RUTA AMINOACIDO
-
31
UC J. Len
Tema 27
Biosntesis de aminocidos no esenciales
Fenilalanina Tirosina
Glucosa
3-Fosfoglicerato
Piruvato
Alanina
Citrato
Isocitrato
Alfa- cetoglutarato Glutamato
Glutamina
Glutamato semialdehido
Prolina
CicloKrebs
OAA AcetilCoA
Serina
Glicina
CistenaMetionina
HCO3- + NH4+
Aspartato
Asparragina
Glutamina
Glu
32
UC J. Len
Tema 27
COO-|
CH2|
NH2
COO-|
H2N CH |CH2OH
Serina
Piruvato
Serina deshidratasa
Glicina
Serina hidroximetil transferasa
THF
N5N10- metilen-tetrahidrofolato
Sintesis de serina y glicina
COO-|
C = O|CH3
COO-|
CH-OH|CH2-O-
3-Fosfoglicerato
H2O + NH4+
HCO3- + NH4+
THF
N5,N10-metilen-tetrahidrofolatoNADH + H+
NAD+
Glicina sintasa
CH2H
NH
CH2
N
NH
Glicina Protenas, especialmente colgeno
Glutation, creatina, porfirina, purinas
Recordatorio
P
NADH+H+ KG Pi
-
33
UC J. Len
Tema 27
COO+COO
CH
CH2CH2
H3N
S
+
CH3
N
N
N
N
N H 2
O
OH OH
CH2
S-Adenosil metionina (AdoMet)
+
Sntesis de cistena: Adomet como donadora de tomos de azufre
CH
CH2CH2
H3N
S
N
N
N
N
N H 2
O
OH OH
CH2
S-Adenosil homocistena
COO
CH
CH2CH2
H3N
SH
+
Homocistena
Adenosilhomocistenahidrolasa
Met
ATP PP+Pi
Homocistinuria
COO
CH
CH2OH
H3N+
COO
CH
CH2CH2
H3N
S
+
COO
CH
CH2
H3N+
Serina
-Cistationina
COO-
CH
CH2
H3N+
SH
NH4+
Cistena
COO-
C
CH2CH3
O
Alfa cetobutirato
Cistationina sintasa(PLP)
Cistationina liasa(PLP)
H2O
34
UC J. Len
Tema 27
Fotosensibilidad, ataxia, seudo-pelagra
Transportador de Val, Leu, Ile, Tyr, Trp, Phe
7Hartnup
Letargia, convulsiones, muerte prematura
Carbamilfosfato sintetasa I (ciclo de la urea)
0.5Hiperamonemia tipo I
Retraso mentalPhe hidroxilasa8Fenilcetonuria
Retraso mental, convulsiones, muerte temprana
Complejo deshidrogenasa de -cetocidos ramificados
0.4Orina en jarabe de arce
Retraso mental, convulsiones, muerte temprana
Metilmalonil-CoA mutasa0.5Acidemia metilmalnica
Retraso mentalCistationina sintasa1Homocistinuria
Orina oscuraHomogentsico oxigenasa0,4Alcaptonuria
No pigmentacinTirosinasa3Albinismo
EfectosEnzima defectivaIncidencia(por 105 nac.)
Enfermedad
Enfermedades del metabolismo de aminocidos
No es necesario
aprenderse las i
ncidencias
-
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Tema 27
Sintesis de prolina
Arg Orn Glutamato-Semialdehido
Prolina
Arginasa
*seis con la Orn
Ciclo deKrebs -ceto-
glutaratoSuccinil-CoA
Glu
Arg, His, Gln, Pro
Citrato
Isocitrato
GluGlutamina
-ceto-glutarato
Transaminasas
COO
CH
CH2CH2
H3N
HC = O
+
HisNH4
4 reaccionesGlutaminasa
Recordatorio
Purinas
Pirimidinas
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Tema 27
Biosntesis de aminocidos no esenciales: Tyr a partir de Phe
OH
TirosinaFenilalanina
Fenilalanina hidroxilasa= Fenilalanina monoxigenasa
(Reaccin irreversible)
Tetrahidro-biopterina
NAD+ + H++ O2
NADH + H2O
NH3+
CH2 CHCOO-NH3+
CH2 CHCOO-
Recordatorio
-
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Tema 27
Los aminocidos son precursores de otras molculas importantes en la fisologa
Glutamato GABA, poliaminas (putrescina, espermidina)
Triptofano Niacina, Serotonina
Histidina Histamina
Tirosina Dopamina, adrenalina, melanina
Lisina Carnitina
Serina Etanolamina, colina
Arginina Creatina, creatinina, oxido ntrico
Glicina Porfirinas, creatina, glutation
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Tema 27
GlutamatoAlfa-cetoglutarato
Glutamina
GABA
Glutamatosemialdehido
Prolina
Ornitina
El glutamato como precursor de otras molculas
Dador de NH2 a otros cetocidos
Poliaminas
CH2CH2
H2N CH2
COOH
Gamma-aminobutirato(GABA)
CO2
PLP
CH2CH2
H2N - CH - COO-
COO-
Glutamato
-
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Tema 27
H3N+
CH2CH2
CH2H2N CH - COO-
Ornitina
Ornitina descarboxilasa
CO2
H3N+
CH2CH2CH2
H2N CH2
Putrescina
Sntesis de poliaminas
H3N+
CH2CH2CH2CH2
HN
CH2CH2
CH2H3N+
COO-
CH
CH2CH2
H3N
S
+
CH3
N
N
N
N
N H2
O
OH OH
CH2
S-Adenosil metionina (AdoMet)
Espermidina
S
CH3
N
N
N
N
N H2
O
OH OH
CH2
Metil-tioadenosina
+CO2
40
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Tema 27
DOPA Descarboxilasa = Decarboxilasa de AA aromticos
(PLP)
H
Triptfano
N
C O O-
N H 3+
Trp hidroxilasa = Trp monooxigenasa(Tetrahidrobiopterina)
O2
5- hidroxitriptamina(Serotonina)N
H
NH3+
OH
NH
NH3+
OHC O O -
5-hidroxi-triptfano
COO-
N
Niacina (Nicotinato)
NAD+ , NADP+
El Trp es precursor de serotonina y niacina
Cofactor de otraenzima importanteque ya hemos visto
-
41
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Tema 27
OH
CH2
CH
ONH3+
O
OH
CH2
CH2NH3+
OH
OH
CH2
CHNH3+
OH
O
O
Tirosina
L-DOPA(L-3,4-dihidroxi-
Fenilalanina)
Dopamina
Tyr Hiroxilasa(Tetrahidrobiopterina)
DOPA Descarboxilasa
La tirosina es precursora de catecolaminas
OH
CH C H 2
N H 3 +
O H
O H
OH
CH CH2
NH
OH
OH
CH3
Nor-adrenalina
Adrenalina
DopaminaHidroxilasa
FeniletanolaminaN-metiltransferasa(S-Adenosil metionina)
No es necesario
aprender las enz
imas implicadas
Melaninas
02
Cofactor de otras dos enzimasimportantes que ya hemos visto
42
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Tema 27
La serina es precursora de colina y etanolamina
COO-|
H2N CH |CH2OH
HO-CH2-CH2-N(CH3)+
HO-CH2-CH2-NH2Ser
Etanolamina
Colina
La Arg y Gly son precursoras de creatina
Arg + Gly
Creatina
Fosfo-creatina
Creatinina
-OOC - CH2 N C -NH3+
NH
CH3
-OOC - CH2 N C NH P
NH
CH3
+
+
O
O-
O-
La histidina es precursora de histamina
Histamina
CO2
PLP
CH2-CH-NH3+
N NH
COO-
His
N NH
CH2-CH2 -NH3+
-
43
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Tema 27
La lisina es precursora de carnitina
Lys -CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+
-OOC-CH2-CH-CH2-NOH
L-Carnitina
Lys unida a protena
CH3
CH3
+CH3
Ascorbato
Papel muy importante en ............ (Repasa el metabolismo de cidos grasos)
44
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Tema 27
Sntesis de oxido ntrico
COO
CH
CH2
H3N+
CH2CH2N
NH2+H2NC
COO
CH
CH2
H3N+
CH2CH2N
O2HNC
2 NADPH2 O2
+ NO
2 NADP+2 H2O
NO sintasa
GSH
H2O2
2 H2O
GS-SGGlu + Cys -Glutamilcisteina Glutatin (GSH)ATP
Gly + ATP
Sntesis de glutation
ADP + Pi ADP + Pi
-Glu Cys Gly
CitrulinaArginina
-
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Tema 27
CH2CH2C
COO
SCoA
O
CH2 NH2|COO-
Succinil CoA Glicina
CH2CH2C
COO-
O
CH2|NH2- Aminolevulinato
( -ALA)
Biosntesis del hemo (1)
CO2CoA-SH
(MITOCONDRIA)-ALA Sintasa
- Inhibicin alostrica Represin de la expresin gnica
Ferroquelatasa(MITOCONDRIA)
Hemo
N H
N
NH
N
Fe2+
CH3CH3
CH=CH2CH3
CH=CH2
CH3
COO-
CH2CH2
COO-
CH2CH2
Fe2+
+ PLP
-Ala dehidratasa=Porfobilingeno sintasa
(Zn)(CITOSOL)H2O
CH2CH2C
COO
CH2|NH2
+
-Ala
CH2|NH2
CH2
COO CH2CH2
COO
NH
Porfobilingeno
O
CH=CH2
Protoporfirina IX
N H
N
NH
N
CH3CH3
CH=CH2CH3
CH3
COO-
CH2CH2
COO-
CH2CH2
5 pasos (4 en CITOSOL)
4 Porfobilingenos
4 NH4+
No hay que aprenderse las estructuras a partir del -ALA
46
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Tema 27
Biontesis de hemo (2)
Porfobilingeno
Succinil CoA+Glicina
- Aminolevulinato( -Ala)
-Ala-Ala
Uroporfiringeno I
Uroporfiringeno III
UroporfiringenoCosintasa Decarboxilasa
4NH4+
4CO2
Protoporfirina IX
Oxidasa
Ferroquelatasa
Fe++
2CO2
Coproporfiringeno III
Protoporfirinogeno IX
-Ala sintasa
-Ala dehidratasaH2O
HEMO
3PBG
Coproporfiringeno III
Oxidasa
CITOSOL
Sitios de sntesis1) Hemglobina en eritroblastos de mdula sea ( 80% del hemo)
2) Mioglobina en msculo3) Citocromos a, b, c en todos los tejidos4) P450 en hgado5) Otras enzimnas en todos los tejidos (peroxidasa, catalasa, etc)
-Ala deaminasa
PLP -
Pb
Pb
Pb
-
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Tema 27
Defectos en la ruta de biosntesis de Porfirinas = Porfirias
Porfobilingeno
Coproporfiringeno III
Uroporfiringeno III
Protoporfirinogeno IX
Protoporfirina IX
Hemo
-ALA dehidratasa
-Ala deaminasa
UroporfiringenoCosintasa
Decarboxilasa
Oxidasa
Oxidasa
FerroquelatasaFe++
Porfiria aguda intermitente
Porfiria cutnea tarda
Coproprofiria hereditaria
Protoporfiria eritropoytica
Porfiria variegada
Porfiria congnita eritropoytica
-Ala
NH
N
NH
N
porfiringeno
CH2|NH2
CH2
COO CH2
CH2
COO
NH
4NH4+
4CO2
2CO2
MITO-CONDRIA
(CITOSOL)
-ALA sintasa (MITOCONDRIA)Gly + Succinil-CoA
-ALAPLP
Uroporfiringeno I
No hay que aprenderse las enzimas ni loscompuestos intremedios
48
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Tema 27
Hemooxigenasa
BiliverdinaBiliverdnReductasa
Bilirrubina
N O HNH
NH
NOHMACROFAGOS,Clulas del SRE, BAZO
N H
N
NH
N
Fe2+
CH3CH3
CH=CH2CH3
CH=CH2
CH3COO-
CH2CH2
CH=CH2 CH=CH2CH3 CH3CH3
COO-
CH2CH2
COO-
CH2CH2CH3
Fe3+ + CO + NADP+
NADPH+ O2
ERITROCITOS
Bilirrubina transportada con albmina
SANGRE
BILIS
Bilirrrubin-diglucurnido
Si est en exceso se acumula en sangre= ICTERICIA (preheptica)
Deficiencia transitoria de la transferasa en recin nacidos
Bilirrrubin-diglucurnido (B. conjugada)
HIGADO 2 UDP-glucuronato
2 UDPTransferasa
Ferritin Hb
ICTERICIASi no drena bienla vescloa
Catabolismo del hemo
Expresin baja congnita de la transferasa = sndorme de Gilbert
-
49
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Tema 27
Hemoglobina (eritroblastos)Mioglobina (msculo)
Citocromos (todos los tejidos,sobre todo en hgado)
Biosntesis de hemo
TEJIDOS
Ferritina
Fe en exceso
Hemosiderina(hgado)
Almacenaje
HIGADOBAZOMDULA SEA
Metabolismo del hierro
Fe2+ Fe2+ Fe3+
INTESTINOSANGRE
FerroxidasaDIETA
Fe3+
Transferrina
Fe3+
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UC J. Len
Tema 27
Estructura y regulacin de la ferritina
Estructura de la ferritina: 24 polipptidos formando una esfera con ~3.000 atomos de hierro frrico en el interior(Berg et al. Biochemistry, 5th edition, Freeman)
AAAAAORF de FERRITINA5 NO TRADUCCIN si no hay Fe
IRE-BP (IRE Binding Protein)
mRNA de la Ferritina
Deficiencia de Fe Bajan los niveles de ferritina y suben los de transferrina suninistro de Fe a tejidos
AAAAAORF de FERRITINA5
IRE IRE (Iron-Response Element)TRADUCCIN en presencia de Fe
La prpteina IRE-BP unida a Fe no se puede unir al IREAumenta el FeFe Fe
-
51
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Tema 27
Hemocromatosis
Dolor abdominal fatiga, artritis, piel bronceada, en algunos casos cncer de hgadoAutosmico recesivo. La enfermedad metabolica ms frecuente: 1/200-400 en USA. Entre la poblacion de origen celta es portador
Mutacion en el gen de una protena (HFE1) que se une al receptor de transferrina y funciona comolimitador del transporte de Fe. Si est mutado, se transporta excesivo hiero
HFE1 normal: Unin normal a transferrina
HFE1
Receptor de transferrina
Fe3+Transferrina
Receptor de transferrina
HFE1 mutado: Unin de alta afinidad
HFE1
Excesiva entrada de hierro
Fe3+Transferrina
52
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Tema 27
Dieta ANIMAL
B12 Factorintrnseco
ESTMAGO
Clulas parietales
Clulas del epitelio intestinal
ILEON
Factorintrnseco
Factorintrnseco
B12
B12
HGADO
Absorcin y transporte de vitamina B12
B12
Transcobalamina
B12
SANGRE
B12Transcobalamina