Teorico_Inmunidad_innata_2011_

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INMUNIDADINNATAFisiología hematológica e Inmunología Básica y AplicadaCBCC6, Año 2011Depto. Inmunobiología, Facultad de Medicina



VIRUS

BACTERIAS

PROTOZOARIOS

(.00001-.0001mm)

(.001-.01mm)

(.005-.1mm)

Worms5-5000mm

PREVENCIÓN Y CONTROL DE LAS INFECCIONES



La respuesta Inmunitaria se encuentra mediada

por la inmunidad innata y adaptativa



• Distribución no clonal: receptoresidénticos en todas las células de

la misma estirpe

• Distribución clonal: los clones delinfocitos con una especificidaddistinta expresan receptores

diferentes



RECONOCIMIENTODE LOS PATÓGENOS POR LA

INMUNIDAD INNATA



PAMPsPathogen Associated Molecular Pattern

2. estructuras CONSERVADAS en grupos particulares deorganismos

3. esenciales para su SUPERVIVENCIA

1. estructuras en los patógenos NO PRESENTES en las células

de mamífero

Lipoproteínasy peptidoglicanos

de membrana

CpG ADNflagelinaLPS

Gram(-)

Motivosglucídicos

ARNdc



DAMPsDanger-Associated Molecular Patterns

El Sistema Inmunitario utiliza señales de peligro para

distinguir MO patogénicos de los comensales

DAÑO CELULAR

Moléculas liberadas por células dañadas

Acido úricoADN mamífero

ATP



El reconocimiento de PAMPs:

- Facilita la captación de MO por las células

-Transmite cascadas de señalización intracelulares

para activar funciones anti-microbianas, a través de lainducción de:

- Quimioquinas- Moléculas de adhesión endotelial

- Citoquinas inflamatorias (IL1, TNF, IL12…)

- Interferones de tipo I (α y β) = anti-virales- Expresión aumentada de moléculas co-estimulatorias



Cómo se reconocen los

PAMPs y los DAMPs?RECEPTORES

2. Repertorio con especificidad limitada

Pattern Recognition Receptors → PRRs

1. Membranarios, citoplasmáticos o secretados por las células

de la Inmunidad Innata



TLRs

CLRs

NLRs



citosol

membrana

TLRs

Dominio extracelular de UNION al ligando-diverge entre diferentes TLRs y entre homólogos

de diferentes especies-Dominio LRR (Repetidos ricos en Leucina)

Dominio citoplasmático ACTIVADOR- DOMINIO TIR- Homólogo a la región citoplasmática del receptor de IL-1- conservado- une proteínas citosólicas- activa vías de señalización

PROTEINAS DE MEMBRANA TIPO 1



Activación deFactores de

transcripción(NFkB)

Activación deProteína-Quinasa

Cascadas defosforilación

Endosoma

Núcleo

TLR7

TLR8

TLR3

TLR9

TLR5

TLR2/6TLR2/1

TLR4

Flagelina

LPS

Lipoproteínas

proteoglicanos

zymosan

ARNscARNdc

Motivos CpG

Captación deProteínas

adaptadoras

Transcripción de genes

Citoquinas INFLAMATORIAS(TNFαααα, IL1, IL12)

Quimioquinas

Moléculas AdhesiónEndotelial

IFN tipo I (αααα, ββββ)



?

- CRD: carbohydrate recognition domainDetermina la especificidad por los CH

- Endocitosis

- Señalización

CLRs Receptores tipo lectina que reconocenmotivos glucídicos



NLRs

Dominios:

LRR

Repetidos Ricos LeuUnión al ligando

NACHToligomerización

EfectorSeñalizaciónPYD: Pyrin domainCARD: caspase recruitmentdomainBIR baculovirus IAP repeat

Estructura de NLRs

PAMPsToxinas,FlagelinadsDNA

DAMPsATP

Ac. Urico

Sustanciascristalinas

(urato monosodico)

SilicaUV



Inflamasomas

Dominios:

LRRRepetidos Ricos LeuUnión al ligando

NACHToligomerización

EfectorSeñalizaciónPYD: Pyrin domainCARD: caspase recruitment domainBIR baculovirus IAP repeat

Reclutamiento de Caspasa1

Forma de Dona

Clivaje de ProIL-1ββββ y ProIL-18 Secreción de IL-1ββββ, IL-18 (indep.ER)



COMPONENTESDE LA

INMUNIDAD INNATA



INMUNIDADINNATA

Barreras Epiteliales



95% de los patógenos invaden el

hospedero a través de la piel y mucosas

Tracto respiratorio Tracto gastrointestinal

Tracto urinario

Tracto genital



BARRERAS EPITELIALES

EPITELIOS - barreras físicas entre el medio interno y el medio ambiente/ patógenos

- piel y superficies mucosas (aparato digestivo y respiratorio)

- PREVENCIÓN de la INVASIÓN- Barrera mecánica que retarda la entrada de microbios

PIEL (2 m2)

EPIDERMIS - células muertas (capa externa)- recambio celular

DERMIS - pH ácido (ácido láctico y ácidosgrasos de las secreciones sebáceas)



Epitelio simple/pseudoestratificado (intestino, vías aéreas)

- El mucus atrapa MO extraños- Las cilias del aparato respiratorio expulsan los MO

Epitelio estratificado (cavidad oral, esófago)MUCOSAS -

(400 m2) – presentes tractos respiratorio, gastrointestinal, urinario y genital

Uniones ocluyentes

Glicocálix

Mucus

Cilias

BARRERAS EPITELIALES



-CITOQUINAS - mensajeros químicos- comunicación con otros componentes de la inmunidad innata- TNF, IL1, quimioquinas inflamación- Interferones de tipo I (IFNα, IFNβ) propiedades anti-virales

- IFNγ : activación de Macrófagos- IL12: producción de IFNγ por células NK y linfocitos T

Citoquinas yquimioquinas

- TEMPERATURA: La temp. normal de algunas especies inhibe el crecimiento depatógenos (ej. pollos son resistentes al anthrax)

- pH BAJO: acidez del estómago mata a MO ingeridos

- componentes anti-microbianos en secreciones y lágrimas: lisozima (clivapeptidoglicano de la pared celular de bacterias)

BARRERAS FISIOLÓGICAS

- barrera MICROBIOLÓGICA- Flora normal - competencia por nicho y nutrientes

- producción de sustancias inhibidoras (ej. bacteriocinas)

- DEFENSINAS Y CATELICIDINAS- péptidos anti-microbianos, activos contra bacterias y hongos- Prod por cel. epiteliales, neutrófilos

Ó



BARRERAS FISIOLÓGICAS



INMUNIDADINNATAFagocitosprofesionales

Neutrófilos

Macrófagos

Células Natural killer

Célulasdendríticas

Mastocitos

Células



Eventos en la respuesta inflamatoria



FAGOCITOS

- reconocimiento, ingestión y destrucción de patógenos

MACRÓFAGOS Y NEUTRÓFILOS



Hematopoyesis



NEUTRÓFILOS

- leucocitos polimorfonucleares (12 a 15 µµµµm)

- población de glóbulos blancos más abundante en la sangre (50 – 70%)

- adulto – 1 x 1011 Nφφφφ/día – 6 h de vida ½

- FASE TEMPRANA de la respuesta innata (primeros en llegar al sitio de

inflamación)

- núcleo segmentado

- citoplasma granular

1arios- lisozima, peroxidasa yotras enzimas hidrolíticas

( ~lisozoma)

2arios- lisozima, colagenasa,lactoferrina

Ó



MONOCITOS MACRÓFAGOS

• 3-8% de glóbulos blancos• células circulantes en la sangre de

vida ½ larga

• 10 – 15 µm• en los tejidos se diferencian a

macrófagos

• 5-10 veces más grande que monocito

• células residentes de tejidos• participación más tardía y persistente• Organelos más grandes y numerosos• vida media larga

• Aumenta la capacidad fagocítica• Capacidad de proliferaciónFagocitos Mononucleares

Í



SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCÍTICO• Población heterogénea

• Estratégicamente- puertas de entrada (intestino y pulmón)

localizados - zonas de paso de patógenos (hígado, bazo, ganglios)

FAGOCITOSIS



FAGOCITOSIS

Macrófago

E. coli

Micrografía electrónica

Monocito

Eritrocito

FAGOCITOSIS



FAGOCITOSIS

Intermediarios reactivos del oxígeno y nitrógeno tienen actividad microbicida muy potente



MECANISMOS MICROBICIDAS



MECANISMOS MICROBICIDAS

Moléculas microbicidasen los fagolisosomas:

- enzimas proteolíticas – digestión- lisozima, lactoferrina- defensinas - daño a las membrana- agentes oxidantes

Hematopoyesis



Hematopoyesis

CÉLULAS: NATURAL KILLER ó NK



CÉLULAS: NATURAL KILLER ó NK

- linfocitos de la inmunidad innata

- no expresan los receptores de linfo B y T

- grandes y granulares

- 5-20% de las células de la sangre

- Productores de IFNγ γγ γ , el cuál activa macrófagos

- reconocimiento de células infectadas y tumorales

- actividad citotóxica

Reconocimiento y activación: - contacto con las células blanco/



y

Célula “alterada”

Señal negativa – NO activación

Señal positiva – Activación

- activación/inhibición

Célula normal

MHC I

OK

Receptor Inhibidor(KIR, ILT, CD94/NKG2A…)

Receptor Activador (CD16, NCR, NKG2D…)MICAMICB

ULBP(RAE-1)

- contacto con las células blancoi ió



Activación

- activación

- polarización/degranulación

Perforina poros en la superficie de la

célula blanco

Granzimas –serin proteasas

induce apoptosis

Apoptosis

Eliminación de los reservorios de infección

- apoptosis de la célula blanco



INMUNIDADINNATA

Sistema del complementoy otros mediadores solubles

SISTEMA DEL COMPLEMENTO:



Inflamación Opsonización Lisis

=FUNCIÓN

Clivaje de C3

SISTEMA DEL COMPLEMENTO:- grupo de proteínas que circulan en la sangre de forma inactiva (proenzimasç/zimógenos)

- expresión constitutiva- una vez activadas destruyen a patógenos- distribuidas por todos los tejidos- sintetizadas por las células hepáticas, macrófagos, fibroblastos, cél. epiteliales y endoteliales

Vía clásica

(inmunidad adaptativa)Vía de las lectinas Vía alternativa

Convertasa de C3 Convertasa de C3

ACTIVACIÓN

≠≠≠≠

VIAS DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO



VIAS DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO

Componentes de lasuperficie celular de MO

Manosa en superficie de MO

(Salmonella, Listeria, Neisseria,Candida albicans…)

Vía alternativa: activación



C3 con grupotioésterno expuesto

S-C=Oα

β

α

β

S-C=O

Hidrólisis de la cadena αserina-esterasas del suero

C3b congrupo tioéster

expuestoC3a O

α

β

HS C=O

C3b se une de forma covalente a lasuperficie bacteriana

Inicio de la cascada

En presencia de agentes extraños:

OH

O H

α

β

HS C=O

Hidrólisis del grupo tioéster yacoplamiento del Factor H

Factor H(céls propias)

Factor I

C3bi (inactivo)Catabolismo

Vía alternativa: cascada proteolítica



Factor B

O

C3b

Factor D

Ba

O

BbC3b Convertasa de C3C3bBb

C3aC3b

C3

AMPLIFICACIÓN

- C3bBb – vida ½ de 1 min- C3bBb-properdina – v ½ 5 min

Properdina

B

MΦ

Vía lítica:

LISIS CELULAR



O

C3b

Ba

O

BbC3b Convertasa de C3C3bBb

C3aC3b

C3

AMPLIFICACIÓN

B

3b Convertasa de C5C3bBb3b

C5a

C5bC5b

C9C9

COMPLEJO DEATAQUE DE

MEMBRANA

C9C9

C6C6

C7C7

C8

C8

C9

C5C5

Vía de las lectinas:



MBL (mannose-binding lectin)

MASPs – serina-proteasas

C4b 2b C3bConvertasa de C5C4b2b3b

COMPLEJO DE ATAQUE DEMEMBRANA MBL, C4b y C3b - OPSONINAS

C4

C4bC4a

C4b 2b

MASPs

C2aConvertasa de C3C4b2b

C3aC3b

C3

C2



Funciones del sistema complemento

1 2 3

1- LISIS



Complejo de ataque de membrana (MAC)

- Estructura macromolecular formada por C5b, C6, C7, C8, y C9

- C9 es una molécula tipo-perforina

- El complejo final tiene forma tubular y consiste en un complejo C5b678 rodeado

de un complejo poli-C9

- Se inserta en la membrana celular y genera poros

- Muerte celular por inestabilidad osmótica

1- LISIS



Lisis mediada por complemento

Micrografía electrónica de barrido



2- Opsonización

• C3b, C4b y iC3b son opsoninas (recubren el MO)• Fagocitos expresan receptores para estas proteínas (CR1, CR3, CR4)• El MO recubierto de las opsoninas se une a las células que expresan los

receptores específicos para éstas• Aumenta la capacidad fagocitosis

3- Activación de la Respuesta Inflamatoria



3 Activación de la Respuesta Inflamatoria

• Los fragmentos menores luego del clivado de algunos componentes delcomplemento tienen actividad anafilatoxina (C3a, C4a, y C5a)

• Se unen a receptores en mastocitos y basófilos e inducen degranulación

(liberación de histamina)

• C3a, C4a, y C5a sonvasoactivas y quimiotácticas

• inducen contracción muscular ypermeabilidad vascularreclutamiento de células fagocíticas

en el sitio de entrada del antígeno

• C3a y C5a inducen la adherenciade monocitos y neutrófilos a lascélulas endotieliales vasculares,aumentando la extravasación

Eventos en la respuesta inflamatoria



LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS SON CLAVE PARA LA INSTRUCCIÓN DE LA



INMUNIDAD ADAPTATIVA

- RECONOCIMIENTO eINCORPORACIÓN DEL ANTÍGENO

Célula dendrítica inmadura Célula dendrítica madura

- PRESENTACIÓN DEL ANTÍGENO ALOS LINFOCITOS T

- GANGLIOS LINFÁTICOS- TEJIDOS PERIFÉRICOS

- diferentes tipos – langerhans e intersticiales…

- ↑↑↑↑ receptores de reconocimiento- ↑↑↑↑ fagocitosis- MHC II intracelular /↓↓↓↓ presentación del antígeno- ↓↓↓↓ co-estimulación

- ↓↓↓↓ fagocitosis

- MHC II en la superficie- ↑↑↑↑ co-estimulación

Células dendríticas plasmacitoides grandes productoras de IFN tipo I

Inicio de la inmunidad adaptativa:



• La inflamación dirige el tránsito de las células y moléculas de las defensas innatas desde ellugar del daño hacia los ganglios linfáticos que drenan la zona.

• En los ganglios se encuentran los linfocitos T y B: respuesta adaptativa

• Los componentes de la respuesta innata van a instruir a los componentes de la inmunidadadaptativa para generar una respuesta adecuada para la eliminación del patógeno

La activaciLa activacióón de los linfocitos T requiere el reconocimiento del Ag yn de los linfocitos T requiere el reconocimiento del Ag y



q g yq g yde molde molééculas coculas co--estimuladorasestimuladoras

La activaciLa activacióón de los linfocitos T estn de los linfocitos T estáá influenciada por citoquinasinfluenciada por citoquinasproducidas en la respuesta innataproducidas en la respuesta innata

Linfocito TLinfocito T

MolMolééculas coestimuladorasculas coestimuladoras

AntAntíígenogeno

ReceptorReceptor

TCRTCR

APCAPC

citoquinascitoquinas

Barreras anatómicas

Células

Palabras claves:



INMUNIDADINNATA

Sistema del complementoy otros mediadores solubles

Fagocitosprofesionales

Neutrófilos

Macrófagos

Células Natural killer

Célulasdendríticas

CélulasPAMPs, DAMPs

Receptores (PRRs

Citoquinas

Fagocitosis

Apoptosis

Lisis celular porcomplemento

Opsonización

Inflamación

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