Sociedad Chilena de Climaterio

24- 25 Julio- 2015 ı Hotel Sheraton Santiago Terapia hormonal en pacientes con riesgo elevado de

cáncer mamario Dr. Fernando Cadiz Val.

Clínica Alemana Hospital Padre Hurtado

Introducción

• Definición y Perspectiva del problema

• Situaciones a analizar, Terapia Hormonal en :

1. Paciente sano BRCA (+)

2. Pacientes con historia familiar , sin mutación

3. Lesiones proliferativas mamarias

4. Mama densa

5. Antecedentes de radiación en manto

6. Cáncer de mama triple negativo

• Conclusiones

Definición “Alto Riesgo”

• Paciente con un riesgo mayor que la población general de desarrollar cáncer de mama o recurrencia del cáncer basado en antecedentes personales o familiares.

- Definición cualitativa: basada en factores de riesgo

- Definición cuantitativa: basada en modelos matemáticos

Riesgo

Factores de Riesgo

Muy Alto Riesgo > 20-25 %

Riesgos > 10 x portadoras de mutación BRCA u otro gen Antecedentes de Rx antes de los 30ª

Alto Riesgo:20%

Riesgos > a 5 x o < a 10 x Biopsias con atipias (CLIS, ADH, ALH) riesgo > 5 x de ca inv. 2 familiares de 1er grado sin mutación.

Moderado 1 o más de los factores de riesgo “Menores”.

Bajo o promedio

Ausencia de Factores de Riesgo Incluye la gran proporción de la población femenina

Evaluación y Categorización del riesgo (consenso internacional, Schwartz 2007)

Modelo predictivo :IBIS

Modelo predictivo :IBIS

Lo que nos convoca hoy

•Pacientes de alto riesgo que soliciten terapia hormonal….. Que les podemos ofrecer?

•Considerar:

-judicialización

-terapia no obligatoria

-limitantes en la información científica

-No hay verdad absoluta

-Impacto mediático del cáncer de mama

Perspectiva del problema: TH en alto riesgo oncológico mamario

• Normalmente elegimos ERC para indicar terapias, Información limitada de TH en alto riesgo oncológico mamario

• Efecto placebo puede llegar hasta 58% en estudios randomizados de TH

• Efecto de fitoestrogenos y acupuntura es limitado

• Inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenalina han demostrado ser mejores que placebo

MacLennan AH et al Evidence based review of therapies at the menopause Int J Evid Based Health 2009

Nelson HD et al Non Hormonal therapies for hot flashes metaanalysis Jama 2006

Tenemos que ser claros en la entrega de información

“analfabetismo estadístico colectivo ” - Situación que describe la inhabilidad de médicos, pacientes, políticos y periodistas para entender la estadística en salud y no ser capaces de reconocer esta falencia.

Gigerenzer G, Gaissmaier W, Kurz-Milcke E, Schwartz LM, Woloshin S. Helping doctors and patients to make sense of health statistics. Psychol Sci Public Interest 2007;8 (2) 53- 96

Pacientes BRCA sanas

Tipo de paciente Probabilidad de

cáncer de mama a

lo largo de la vida

Probabilidad de

cáncer de mama

contralateral

Cáncer de mama

contralateral

sincrónico

Probabilidad de cáncer de ovario a lo largo de la vida

Portador de

mutación BRCA

BRCA1: 57-65%

BRCA 2:45-69%

40% proyección a

10 años

3-5%

BRCA1: 40% BRCA 2: 20%

Población Normal 12,2% 6%proyeccion a

10 años

3-5% 1,5 %

J Cancer. 2013 Jul 1;4(5):433-46.. Establishing a program for individuals at high risk for breast cancer. Cadiz F, Kuerer HM, Puga J, Camacho J, Cunill E, Arun B.

Pacientes sanas con mutación demostrada TH post Salpingooforectomia preventiva

• Estudio inicial que sugirió que TH por un tiempo limitado no aumenta el riesgo de cáncer de mama

RebbeckTR et al Effect of short-term homone replacement therapy on breast cancer risk reduction after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA 1 and BRCA 2 mutation carriers:the PROSE Study Group J Clin Oncol 2005;23:7804-7810

• La TH no demostró aumentar el riesgo en portadoras sanas BRCA 1 en menopausia

-Uso vs no uso de TH 0.58 (95% CI = 0.35 to 0.96; P = .03).

-TH solo E (OR = 0.51, 95% CI = 0.27 to 0.98; P = .04) J Natl Cancer Inst. 2008 Oct 1;100(19):1361-7 Eisen A et al Hormone therapy and the

risk of breast cancer in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2008 Oct 1;100(19):1361-7

Terapia hormonal en pacientes con Mutación BRCA 1 - 2

• Cohorte retrospectiva de 1299 pacientes con mutación BRCA .

• No se observaron diferencias significativas de cáncer mamario entre RRSO con y sin TH

• Sin diferencias por tipo de TH • BRCA 1 /SOBP que usaron TH tuvieron menor

riesgo de cáncer de mama comparado con no usuarias de TH . ( previamente descrito Eisen et al JNCI 2008)

S.M Domchek PROSE consortium ASCO 2011

Pacientes sanas con mutación demostrada

TH post Salpingooforectomia preventiva

• recomendación SOPB entre 35-40 años

• Podría darse TH por un periodo corto hasta llegar a la edad natural de menopausia

• No especifica vía de administración

• No hace especial alusión a el manejo de útero

• Nivel de recomendación 2ª NCCN Guidelines Version 1. 2015 genetic/familial high risk assessment: Breast

and Ovary

Pacientes sanas con mutación demostrada

Conclusiones

•En base a la evidencia disponible Podríamos utilizar terapia hormonal, entendiendo que el riesgo oncológico de estas pacientes es mayor a la media

•Análisis de pros-contras y consejería pre terapia son claves

•Considerar la limitación de estudios al respecto, guías internacionales aconsejan “ser cautelosos”

•Entregar información de forma que el paciente entienda

Pacientes con historia familiar , sin mutación

• Aun cuando la evidencia relacionando TH en pacientes con antecedentes familiares de cáncer mamario es limitada, publicaciones disponibles avalarian su uso

Ursing et al. Does menopausal hormone replacement therapy interact with known factors to increase risk of breast cáncer ? J Clin Oncol 2002:20:699-706

• TH No aumentaria el riesgo en este grupo , incluso podria disminuir mortalidad por cáncer de mama (RR 0.67, 95% CI 0.51-0.89)

Sellars TA et al. The role of hormone replacement therapy in the risk for breast cáncer and total mortality in women with a family history of breast cáncer. Ann Internal Med 1997;127:973-80

Pacientes con historia familiar , sin mutación

• WHI: Historia familiar y uso de TH combinada son factores independientes y no interactuan para aumentar el riesgo

• Nurses Health Study: No demostro aumento del riesgo en subgrupo con historia familiar que utilizo TH

Gramlin R et al. Horone replacement therapy, family history, and breast cáncer risk among postmenopausal women. Epidemiology 2009;20:752-6

Pacientes con historia familiar , sin mutación demostrada

Conclusiones:

•En base a la evidencia disponible Podriamos utilizar terapia hormonal en este grupo

•Análisis de pros-contras y consejería pre terapia son claves

•Entregar informacion de forma que el paciente entienda

Lesiones proliferativas mamarias

• Lesiones proliferativas con atipias han sido descritas como un factor de riesgo mayor en el desarrollo del cáncer de mama

• HDA, HLA, CLIS tendrían un RR 2-10

Dupont WD et al Breast cancer risk associated with prolifetative breast disease and atypical hyperplasia. Cancer 1993, 71, 1258-1265

London SJ et al A prospective study of benign breast disease and the risk of breast cancer. JAMA 1992, 167, 941-944

Lesiones proliferativas mamarias: Modelos de progresión

Lesiones proliferativas mamarias

• Se ha demostrado su potencial progresión a carcinoma in situ, invasor y metástasis.

• Se ha demostrado que la atipia con hiperplasia puede aumentar en la post menopausia, influenciado por hormonas.

-Allred DC et al Histological and biological evolution of human premalignant breast disease.

Endocr Relat Cancer 2001, 8, 47-61

-Olsson H et al Proliferation of the breast ephitelium in relation to menstrual cycle phase, hormonal use, and reproductive factors. Breast Cancer Res Tret 1996,40, 187-196

-Hofseth LJ et al. Hormonal replacement therapy with estrogen or estrogen plus medroxyprogesterone acetate is associated with increase epithelial proliferation in the normal postmenopausal breast. J Clin Endocrinol Metab 1999,84, 4559-4565

Lesiones proliferativas mamarias : Terapia preventiva (Quimio

prevención)

Definiciones:

“el proceso de carcinogénesis tiene el potencial de ser controlado fisiológicamente o farmacológicamente durante la etapa pre neoplásica” Sporn MB. Approaches to prevention of epithelial cancer during the preneoplastic period. Cancer Res 1976;36:2699–702.

“el uso de agentes farmacológicos o naturales para inhibir el desarrollo de un cáncer invasor mediante el bloqueo del daño al DNA que inicia la carcinogénesis o bloqueando y/o revirtiendo la progresión de lesiones pre neoplásicas” Jack Cuzick et al. Preventive therapy for breast cancer: a consensus statement Lancet Oncol 2011; 12: 496–503

Hong WK et al. Recent advances in chemoprevention of cancer. Science 1997;278:1073–7.

Lesiones proliferativas : Terapia preventiva asociada a TH ?

• 81% de mujeres tratadas con Tamoxifeno reportan bochornos

Fisher B et al Tamoxifen for prevention of breast cancer: report from the NSABP P-1. J Natl Cancer Inst 1998;90:1371-1388

• Los bochornos son significativamente mayores en usuarias de Raloxifeno vs placebo

Cummings SR et al The effect of raloxifene on the risk of breast cancer in pstmenopausal women:results from the MORE randomized trial.JAMA 1999;281:2189-2197

• El uso de TH + quimio prevención no disminuyo bochornos

Osborne CR et al The addition of hormone therapy to tamoxifen does not prevent hot flashes in women at high risk for developing breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2009;116:521-527

Lesiones proliferativas mamarias : Terapia preventiva

asociada a TH ?

“El panel de expertos de NCCN recomienda no usar TH en mujeres tomando tamoxifeno, raloxifeno, anastrazol o exemestano fuera de un ensayo clinico.”

NCCN Guidelines Version 1.2015. Breast Cancer Risk Reduction

• Retrospectivo, N 8890, 1994-99, 40-69ª

• Aumento de Atipias mamarias con la edad, por que? : aumento de edad, tamizaje o uso de TH

• Hiperplasia con atipia aumento en lesiones benignas , mas marcado en usuarias de TH (OR=2.05; 1.43-2.93 IC 95%)

• Hiperplasia con atipias aumento en canceres invasores - usuarias de TH (OR=1.77; p=0.002)

Gayet A et al Does Hormonal replacement therapy increase the frecuency of breast atypical

hyperplasia in postmenopausal women? Results from the Bouches du Rhone district screening campaign european journal of cancer 39(2003) 1738-1745

Conslusion

•En base a evidencia disponible podriamos decir que en usuarias de TH aumentaria el numero de lesiones atipicas restringiendo el uso de esta en este grupo

•Análisis de pros-contras y consejería pre terapia son claves en pacientes que aun deseen usar.

•Entregar informacion en forma clara para el paciente

Mama densa

• La densidad mamaria aumentada se asocia con un aumento de riesgo de hasta 4-6 veces superior que una mujer con mama no densa

• Se observó una mayor incidencia de mamografías alteradas grupo de E+P en WHI lo que se atribuyó a densidad mamaria amentada

McCormack VA, dos Santos SI: Breast density and parenchymal patterns as markers of breast cáncer risk: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006, 15:1159–1169.

Mc Tiernan A et al, Estrogen-plus-progestin use and mammographic density in post menopausal women:WHI randomized trial. J NatlCancer Inst 2005;97:1366-1376

Mama densa

• WHI solo estrogeno conjugados se observo aumento de densidad mamaria, grupo que mostro reduccion de riesgo de cáncer mamario

Stefanick ML et al Effects of conjugated equine estrogens on breast cáncer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA 2006;295:1647-1657

• Aun cuando se describe aumento de la densidad mamaria con el uso de TH , eso no explica del todo el aumento de riesgo

Li T et al the association of measured breast tissue characteristics with mammographic density and other risk factors for breast cáncer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14(2):343-349

• La mujer con mama densa esta en un riesgo mayor de cáncer mamario independiente del uso de TH

Kerlikowske K et al Breast cancer risk by breast density, menopause, and postmenopausal hormone therapy use. J Clin Oncol.2010;28(24):3830-3837

Mama densa

• Si bien la densidad mamaria conceptualmente aumenta el riesgo de cáncer de mama, este aumento de riesgo es difícil de analizar en forma individual

• Es un factor de riesgo modificable

• La mayoría de las “mamas densas” no desarrollan cáncer

• Se debe investigar mas al respecto para individualizar el riesgo

Norman F Boyd Mammographic Density and risk of breast cancer ASCO Educational book 2013

Mama densa

Conclusión

•En base a la evidencia disponible podríamos utilizar terapia hormonal en este grupo, explicando a paciente su condición “diferente”

•Aumento de riesgo no individualizable

•Análisis de pros-contras y consejería pre terapia son claves

•Considerar disminución de sensibilidad en métodos de screening

Pacientes con Radiación en manto

• Según distintas series, RR de cáncer de mama puede ser hasta 30 veces mayor

• Sin estudios disponibles para evaluación de TH en estas pacientes

• Mujeres con 20 años o mas de función ovárica intacta post tratamiento tuvieron significativamente mayor riesgo de cáncer de mama que aquellas con menos de 10 años de función ovárica normal post RT

Marie L. De Bruin y cols, Breast Cancer Risk in Female Survivors of Hodgkin’s Lymphoma:

Lower Risk After Smaller Radiation Volumes, J Clin Oncol 27:4239-4246, sept 2010

Pacientes con Radiación en manto

- Irradiación en manto tiene 2.7 veces mayor riesgo que irradiación de mediastino

-Riesgo aumenta en pacientes con función ovárica conservada post radiación y en quienes fueron tratadas antes de los 31 años -Disminuir volumen de radiación o menor exposición a función ovárica disminuye el riesgo

•Marie L. De Bruin y cols, Breast Cancer Risk in Female Survivors of Hodgkin’s Lymphoma: Lower Risk After Smaller Radiation Volumes, J ClinOncol 27:4239-4246, sept 2010

Pacientes con radiación en manto

Conslusion

•En base a la evidencia indirecta podriamos decir que a mayor exposicion hormonal aumentaria aun mas el riesgo basal de cáncer de mama, restringiendo el uso de TH en este grupo

•Análisis de pros-contras y consejería pre terapia son claves en pacientes que aun deseen usar.

•Entregar informacion en forma clara para el paciente

Cáncer de mama triple negativo

• Representa el 12 a 17% de los canceres de mama, no presentan receptores de Estrógeno, Progesterona ni Cerb B 2 ( HER 2).

• En caso de presentar recidivas puede cambiar el perfil de receptor hormonales

• Cambio en estatus de receptores de 10% en HER 2, 16% en RE y 40 % en RP de tumor original vs metástasis

Amir E, et al (2012) Prospective study evaluating the impact of tissue confirmation of metastatic disease in patients with breast cancer. J Clin Oncol 30:587–592

Cáncer de mama triple negativo

• No hay datos que avalen la seguridad del uso de TH en términos de recurrencia del cáncer mamario en pacientes triple negativos

-Slanger TE, Chang-Claude JC, Obi N, et al. Menopausal hormone therapy and risk of clinical breast cancer subtypes. Cancer Epidemiol Biomark Prevent 2009;18:1188–96.

-Chen WY, Hankinson SE, Schnitt SJ, et al. Association of hormone replacement therapy to estrogen and

progesterone receptor status in invasive breast carcinoma. Cancer 2004;101:1490–500.

“Como no hay estudios disponibles que avalen la seguridad en este subgrupo de tumores (RE negativos ), se debe asumir que en estas mujeres la TH aumenta el riesgo de recurrencia”

The management of menopausal symptoms in breast cancer survivors: A case-based approach Ellen A.G. Lammerinka,∗, Geertruida H. de Bockb, Carolien P. Schröderc, Marian J.E. Mouritsa Maturitas 73 (2012) 265– 268

Cáncer de mama triple negativo

• Conslusion

• En base a la evidencia disponible podriamos decir que no se recomienda TH en pacientes con cáncer de mama triple (-)

• Análisis de pros-contras y consejería pre terapia son claves en pacientes que aun asi deseen usar.

• Entregar informacion de forma que el paciente entienda

Conclusiones finales

• Las pacientes de alto riesgo oncológico son una minoría de la población

• La información disponible es escasa y de una “potencia” científica limitada

• El análisis del uso de hormonas debe ser caso a caso

• Intentar manejar la sintomatología con terapias no hormonales en una primara instancia

• Manejo y seguimiento de estas pacientes por equipo multidisciplinario y en programas de “alto

riesgo oncológico”

Gracias!

fcadiz@alemana.cl

fcadiz9@yahoo.com