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05/05/2009

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TERAPIAS INMUNOMODULADORAS EN ASMA GRAVE

Dra. Dorimar Brugaletta MatheusResidente de Alergología Hospital Universitario Virgen de la ArrixacaMurcia, España

Dra Brugaletta Mayo 2009 www.alergomurcia.com

IntroducciónLa mayoría de los pacientes con asma tienen enfermedad leve a moderada, fácilmente controlada con el uso regular de corticoides inhalados combinados con β2 agonistas.

Sin embargo, un pequeño subgrupo de pacientes, constituye Asma de control difícil (ACD), en términos de curso, síntomas y exacerbaciones frecuentes, Obstrucción variable y persistente de las vías respiratorias, y la frecuente exigencia de β2 agonistas , a pesar del tratamiento adecuado.

La prevalencia exacta de estos casos es desconocida, pero puede fluctuar alrededor de 5 a 8% de la población asmática total.uctua a ededo de 5 a 8% de a pob ac ó as át ca tota

El ACD engloba a todos aquellos pacientes con asma cuya enfermedad se caracteriza por ser particularmente agresiva, que está insuficiente o mal controlada, a pesar de seguir una estrategia terapéutica apropiada y ajustada al nivel de gravedad clínico.


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Sinónimos: asma refractaria, asma resistente al tratamiento, asma resistente a glucocorticoides, asma corticodependiente y asma difícil.

ACD exige tres condicionantes previos: verificar que el tratamiento antiasmático es el adecuado y se cumple correctamente, descartar otras enfermedades que se asemejan al asma y asegurar el control de los factores agravantes de la enfermedad.

Los pacientes con ACD tienen un mayor deterioro en su calidad deLos pacientes con ACD tienen un mayor deterioro en su calidad de vida y representan un uso desproporcionado de los recursos sanitarios (Ingresos Hospitalarios, Consultas no programadas y uso del servicio de urgencias).


CONSENSO PARA LA DEFINICIÓN ASMA GRAVE REFRACTARIA

Características Principales:Tratamiento continuo o casi continuo con corticoides orales (> 50% del año).)Necesidad de tratamiento con dosis altas de corticoides inhalados.

Características SecundariasNecesidad de tratamiento diario adicional con otro medicamento controlador (Ej: b- agonistas de acción prolongada, teofilina o antagonistas de los leucotrienos). Los síntomas de asma requieren el uso b-agonista-de acción corta utilizados todos o casi todos los días. Obstrucción Bronquial Persistente (VEF1 <80% teórico y Variabilidad q ( % ycircadiana del PEF >20%)Uno o más visitas a Urgencias por asma al año.Tres o más ciclos de corticoesteroides al año.Empeoramiento rápido con una reducción de la dosis de corticoides orales o inhalados de un < 25%.Asma de Riesgo vital en el pasado.


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Existe una necesidad de desarrollar nuevos tratamientos alternativos Inmunológicos y

Antiflamatorios en pacientes con ACD ya seaAntiflamatorios en pacientes con ACD , ya sea como tratamiento adicional o con el fin de

disminuir al mínimo o incluso reemplazar los corticoides sistémicos.

Desarrollo de Agentes Biológicos basados en mecanismos inmunológicos específicos.Desarrollo de Drogas que puedan modificar esos mecanismos.


Modificadores Biológicos en el Asma Grave


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Azatioprina- Es un Antimetabolito Inmunosupresor

P f l i i i l l i ibl

- AR severa - Hepatitis crónica Activa- EII - Transplantados.

- Por su efecto supresor en la respuesta inmunitaria celular se sugiere su posible aplicación en el Asma Grave como terapia Ahorradora de CSO.

Evidencia de Eficacia

Nº de Pacientes

Dosis y duración

Reducción de dosis de CSO

Mejoría en otros Parámetros

Efectos Adversos

Hodge at all. (DCPC)

Asma estable con FEV1: 21 –48%, Dosis CSO: 7 – 30 mg

(2 – 6 años)

10

13

2 mg/Kgx 3 Semanas No

Incremento en la conductancia de la vía aéreaNo: PPO2, FEV1 –FVC, Síntomas

- GI: dispepsia, diarrea, nauseas, vómitos.- Leucopenia.- Mielosupresion.

5 mgs/Kg> 4 Semanas No

Conclusión:

•Actualmente no existen pruebas evidentes para apoyar el uso de AZT en Asma Grave.

•Se requieren estudios amplios, a largo plazo y con protocolos predefinidos de reducción de esteroides antes de que puedan realizarse recomendaciones para la práctica clínica.


MacrolidosAntiobiticos aislados a partir del Streptomycetes (>50 años), utilizados ampliamente en las Infecciones Respiratorias.

Un creciente numero de estudios experimentales y evidencias clínicas muestran que l d i b j ( b i bi ) d i d i f tsu empleo a dosis bajas (sub. microbianas), son capaces de inducir efectos

inmunomodulatorios independientes de su actividad antiinfecciosa.La Toleandromicina (TAO), es el macrolido que mas se ha usado para el tratamiento del ACD, como un potente agente ahorrador de CSO.

Se han Reportado beneficios con los nuevos macrolidos que actúan como modificadores biológicos que disminuyen la inflamación del tracto respiratorio, por lo tanto mejoran los síntomas y la función pulmonar.

Mecanismo de Acción:- Aumento de la biodispolibilidad de los corticoides (Metilprednisolona) al modificar el metabolismo hepático (Cit. P450), permite disminuir la dosis de los mismos.- Interferencia en la producción de citoquinas, IL 8, TNF α.- Disminución de quimiotaxis de los Neutrofilos.- Inhibición de la proliferacion de células mononucleares.


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Nº pacientes

Dosis y Duración(>4 Sem)

Reducciódosis de CSO

Mejoría en otros Parámetros Efectos Adversos

Asma CSDBall et al.

Amada et al

15(niños)

18(niños)

250 mg/24hTAO

SI Mejoría Hiperreactividad Bronquial con Metacolina. (1,2)

Síntomas de Asma (1,2)

Escasez de DatosPerdida osea, Colesterol IgGEfecto 2º de TAOF ll l F ió

250 mg/24hTAO

SI(50%)

Nelson et al57

(inicio: 75)Disminución de Ingresos,

asistencia a urgencias. (1,2)

Fallo en la FunciónHepática, no seevidencio.

250 mg/24hTAO

30.6 a 6.3 = Placebo32.8 a 10.4

Simpson e Al. 45500 mg/12h

ClaritromicinaPor 8 Sem

------Reducción significativa de la respuesta antiflamatoria.Mejoría de la calidad de vida

Sin importancia

Conclusiones:•Los estudios realizados el uso de macrolidos demuestra un efecto positivo sobre los síntomas deLos estudios realizados el uso de macrolidos demuestra un efecto positivo sobre los síntomas de asma y en la inflamación eosinofilica, no hubo diferencias significativas en Función Pulmonar y como agentes ahorradores de corticoides.

•Teniendo en cuenta el pequeño número de pacientes evaluado, no existen pruebas suficientes para apoyar o refutar el uso de los macrólidos. Se necesitan estudios adicionales, en especial para aclarar el posible papel de los macrólidos en algunos subgrupos de asmáticos como aquellos con indicios de infección bacteriana crónica.


Ciclosporina AEs un metabolito de un Hongos (Tolyplocadium Inflatum) que posee propiedades antiflamatorias e inmunomoduladoras.

Inhibe la activacion de los linfocitos T CD4+, la producción de citoquinas (IL2, IL4, IL5, TNF – alfa), liberación de histamina y LT – C4 y la quimiotaxis de neutrofilos.

Desde el punto de vista clínico bloquea la reacción inflamatoria tardía.

Utili d P i i G AR P T l t d D titi t iUtilizada en Psoriasis Grave, AR, Pac. Transplantados, Dermatitis atopica

Agente potencialmente útil para el tratamiento del ACD, tanto en términos de posible eficacia, como de agente economizador de esteroides.


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Nº pacientes

Dosis y Duración(>4 Sem)

Reduccióndosis de CSO


1. Alexander et al(DBPC Y

CRUZADO)

33 5 mg/kg/dia12 Sem NO

Mejoría PEFFEV1Disminución de las

exacerbaciones.

- Hipertricosis2. Lock. et alDCPC

3. Nisankowska et al

DCPC

4. Mungan et al

33(39)

32

12

>PEF Matutino de 12 al 18%).

mejoría de síntomas y en el uso de broncodilatadores

Mejoría del FEV1 del 34%

p- HTA- Parestesias- GI: Nauseas,

diarrea.- Síntomas

catarrales.

5 mg/kg/dia36 sem

SIC:10 mg a 3.5 mg/dP: 10 mg a 7.5 mg/d

5 mg/kg/dia34 Sem

(Seg: 8 Sem)

3 mg/Kg/d12 sem

NO

SI31,4mg a 8.57 mg

Conclusiones:Los cambios producidos por la ciclosporina son pequeños y de

importancia clínica cuestionable. La frecuente aparición de los efectos adversos, la evidencia disponible no recomienda el uso rutinario de este fármaco para el tratamiento del asma dependiente de corticosteroides orales.


Sales de OroModificador inmunológico utilizado en enfermedades inflamatorias y autoinmunes.Poseen propiedades antiflamatorias y son capaces de inhibir la liberación de IgE mediada y la LT C4 (mástocitos y basofilos) y disminuir la respuesta del músculomediada y la LT C4 (mástocitos y basofilos) y disminuir la respuesta del músculo traqueal a la histamina y al Ag.


Nº de Pacientes

Dosis y duración

Reducción de dosis de

CSO

Mejoría en otros Parámetros

Efectos Adversos

Klaustemeyer el alDCPC (CSO: 11,5 mg/d)

Ni l

8(10)

28

Sales de Oro50 mg IMx 22 Sem

No No relevantes

-Mejoría en FEV1-Disminución de síntomas.Di i ió d i l d

-Proteinuria-GI: nauseas, vomito, diarrea.-Eczema, Prurito,

Auranofin3 mg/12h VO SiNierop et al.

DCPC (CSO: 7.5 mg/d)

Honma et al.DC no corticodependiente

28(32)

19

-Disminución de ciclos de CSO en la exacerbación.

-Mejoría de los síntomas.-Mejoría de la HRB a meta colina.-> de las exacerbaciones

Estomatitis.-Urticaria.-Alteración metabolismo hepático

3 mg/12h VO x 26 Sem

Si9.3 a 5.3

mg/d

3 mg/12h VO x 12 m

Si(34%)


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MetrotexateMetotrexato (MTX) es un inhibidor de ácido fólico, antagonista de la enzima reductasa dihidrofolato, impidiendo la síntesis del ADN.

Dosis más altas (> 50 mg/sem) es útil como un agente anti-mitótico en la leucemia, en dosis más bajas (25 mg/sem) posee propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras.

Administrado a dosis bajas (15 mg/sem) ha sido el agente economizador de esteroides más ampliamente utilizado en el asma.

Mecanismos de acción:Inhibe la quimiotaxis de los neutrófilos (mediada por los LT-B4 y el C5a)Inhibe la quimiotaxis de los neutrófilos (mediada por los LT-B4 y el C5a)Inhibe la producción de IL1 por los monocitos.Inhibe la liberación de IL6, IL8 e histamina.Inhibe la quimiotaxis de los eosinófilos.Aumenta la sensibilidad de los monocitos sanguíneos a los corticoides.



S Dosis y Duración(>4 Sem)

Reduccióndosis de CSO


Mullarkey et al

D t l

13

10

15 mg/sem2 X 12 sem

SI(36%)

------Aparecen en el 60% de los pacientes t t d MTX15 mg/sem SI

Metrotexate

Dyer et al.

Shiner et al.

Tayloe et al

Stewar et al.

Ogirala et al.

10

60

9

21

19

------

< Exacerbaciones.

- Mejoría subjetiva en el score de síntomas.

- Mejoría FEV1, PEF, HB a metacolina.

tratados con MTX

-Alteración función hepática.

-GI: dolor abdominal y diarrea.

-Estomatitis

-Alopecia

g2 X 12 sem (30%)

15 mg/s o P38 sem

15 mg/sem12-25 sem

SIC: 50% P: 14%

No

No

Nog

Hedman et a

Coment et al.

12

46

-< Ingresos y visitas a urgencias

< Uso de Inhaladores

------

p

-Eczemas

-Neumonías

-Sind. Constitucional.

10 mg/sem12 meses

No

Si

Si (50%)


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Revisión Cochrane: - Se incluyeron 10 ensayos con un total de 185 personas.- El diseño del estudio y la calidad, las dosis del corticosteroide y los resultados variaron mucho. - Hubo una disminución de la dosis del CSO a favor del MTX en los ensayos paralelos (4 1 /dí IC 95% 6 8 1 3) t bié l d ( 2 9 /dí IC(4,1 mg/día, IC: 95%: -6,8 a -1,3) y también en los ensayos cruzados (-2,9 mg/día, IC del 95%: -5,9 a -0,2). - No hubo diferencia entre el MTX y el placebo en FEV1 - La hepatotoxicidad fue un efecto adverso frecuente del uso de MTX.

conclusiones: - El MTX puede tener un efecto economizador de esteroides pequeño en adultos con asma corticodependientes. Sin embargo, la disminución general del uso diario de

t id b bl t fi i t d i l f t desteroides probablemente no es suficiente como para reducir los efectos adversos inducidos por los mismos.

- Este pequeño potencial para reducir la repercusión de los efectos secundarios esteroides es probablemente insuficiente para compensar los efectos adversos del metotrexato.


Nuevas terapias Biológicas en el tratamiento del asma grave

Se han desarrollado Nuevas terapias biológicas para el tratamiento de asma en los últimos años, algunos de ellos podrían ser valiosos ahorradores de corticosteroides, agentes inmunológicos y modificadores.

En particular, los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el TNF lf (i fli i b ) l i l b li I E ( li b)TNF alfa (infliximab, etanercept) y la inmunoglobulina IgE (omalizumab) han sido probados en pacientes con asma grave y podría ser útil en el tratamientos de los pacientes que han fracasado con los agentes antiinflamatorios e inmunomoduladores.


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Anti IgE (Omalizumab)

El omalizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado dirigido t l i l b li E ( ti I E) i hibi l t d l i tcontra la inmunoglobulina E (anti-IgE) para inhibir la respuesta del sistema

inmunitario a la exposición de alergenos.

Está dirigido contra el sitio de unión de la IgE con su receptor Fc de alta afinidad. Impide que la IgE sérica libre se una a los mastocitos y a otras células efectoras, y así previene los procesos inflamatorios mediados por IgE.Omalizumab es un anticuerpo anti-IgE de tipo IgG1 humanizado que se une a una región del dominio C3 de la IgE humana, muy cercano al sitio de unión del anticuerpo a los receptores de alta y baja afinidad (FcεRI y FcεRII, respectivamente).

De esta forma, omalizumab puede unirse a la IgE que estα libre en suero o en el intersticio pero no a las molιculas de IgE unidas a la superficie de la célula debido a que, en este caso, el sitio de unión a omalizumab está ocupado por el receptor. Por lo tanto, el anticuerpo monoclonal no induce entrecruzamiento del FcεRI ni activación de basófilos o mastocitos.


Evidencia Clínica Omalizumab


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EFECTOS ADVERSOSLa mayoría de los efectos secundarios fueron menores (por ejemplo, dolores de cabeza, tos, síntomas GI, infecciones, urticaria y reacciones en el sitio de inyección). Sin embargo, un examen de post-comercialización efectos adversos adversos identifico anafilaxia y reacciones anafilactoides (0,2% del total de pacientes tratados) .

CONCLUSIONES:Significativamente más efectivo que el placebo para Aumentar el número de pacientes que pudieron reducir o suspender el uso de esteroides inhalados.

Eficaz para reducir las exacerbaciones del asma, como tratamiento coadyuvante a los esteroides inhalados y durante las fases de disminución progresiva del consumo de esteroides en los ensayos clínicos.

Por otra parte, es evidente que no todos los sujetos se benefician de la indicación de tratamiento de omalizumab, es importante de reconocer de respondedores no respondedores. Además, dado que la gran mayoría de los pacientes con Asma grave no son atópicos, con niveles normales de IgE, es probable que la terapia anti-IgE con omalizumab será una opción limitada.


Anti TNF – αEtanercept/Infliximab

TNF – α: es una citoquina multifuncional proinflamatoria (TH1) cuyos efectos se rigen tanto por las concentraciones y la dinámica de los receptores de superficierigen tanto por las concentraciones y la dinámica de los receptores de superficie celular.

Se ha implicado en la iniciación y la perpetuación de los procesos inflamatorios, daño epitelial, remodelación, Hiperreactividad Bronquial e hipersecreción de mucina, se ha informado que están elevados en pacientes con asma grave.

Beneficios por el antagonismo de TNF-a se ha demostrado en una serie de enfermedades crónicas inflamatorias, incluyendo AR, artritis juvenil, EA, Enf. Chron y psoriasis.

El descubrimiento de la mayor expresión de TNF-α en LBA y biopsia de tejido bronquial en los asmáticos graves en comparación con los asmáticos leves y controles sanos ha generado interés en esta citoquina como diana terapéutica en este grupo de pacientes.


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Evidencia Clínica Anti TNF – α

Efectos Adversos:incluyen el aumento riesgo de malignidad, infecciones oportunistas y la reactivación de TBC, empeoramiento de la desmielinización, Insuficiencia Cardiaca.

Conclusiones:Conclusiones:

Grandes ensayos clínicos con etanercept y una variedad de anti-TNF-a los anticuerpos monoclonales se encuentran en progreso para evaluar la eficacia, la seguridad y, posiblemente su actividad como ahorradores de esteroides y beneficios de esta subclase de biológicos.


Anti IL- 5Farmacodinámica:

La eosinofilia en las vías respiratorias en los pacientes asmáticos (hipótesis: juega un papel fundamental en la fisiopatología)Eosinófilos: liberan mediadores pro inflamatorios, como la ECP y Leucotrienos. IL-5: promueve la diferenciación y activación de eosinófilos.p y

Se han desarrollado 2 Anticuerpos monoclonales humanizados Anti-IL-5: “Mepolizumab (SB240563) y Sch55700”

Mepolizumab: Se une a la a la cadena α del complejo receptor de la IL-5 expresado en la superficie de los eosinófilos. Sch55700 fue diseñado para incorporarse en el sitio del antígeno de reconocimiento para la IL-5 humana en las regiones IgG4, bloqueando su capacidad para unirse con el receptor de IL-5.


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Eficacia Clínica

El primer estudio de mepolizumab mostró que una dosis única administrada a los asmáticos con atopia leve disminuyo la eosinofilia en sangre

ifé i ió l l b l t i d id E tperiférica en comparación con el placebo y en el esputo inducido. Este indica que la droga activa la supresión de la inflamación eosinofílica pulmonar.

Un estudio con múltiples dosis durante más de 20 semanas en asmáticos dependientes de corticoesteroides, demostró que mepolizumab redujo significativamente niveles de eosinofilos en:

- Sangre periférica (100%)Líquido de lavado broncoalveolar (79%)- Líquido de lavado broncoalveolar (79%)

- Mucosa bronquial 55% Lamentablemente, estas reducciones no se traducen en mejoras en la Hiperreactividad bronquial o en la función pulmonar.


Evidencia Clínica N FEV1 (% pre)

Corticoides Inhalad

osObjetivos principales

del estudio Hallazgos

Mepolizumab (2000)

24 82 No LAR No efecto sobre la respuesta asmática tardía.

Disminución de la eosinofilia periférica.

MEPOLIZUMAB

periférica.

Mepolizumab (2003)

24 87 No Porcentaje de cambios de eosinofilia

Disminución de eosinofilia en:Sangre (100%), LBA (79%),Medula osea (52%), Vías Respiratorias (55%).

Sch55700 (2003) 18 49.3 Si Seguridad Disminución de eosinofilia en:Sangre (52%),

Mepolizumab (2007)

362 68.3 Si Cambios en PEFR en la linea basal matutina en la

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No mostró efectos sobre FEV1 o escore de síntomas

semana 12 y sem 20

Conclusión: Los estudios han demostrado que Reducen la eosinofilia periférica y tisular, sin que ello parezca traducirse en mejoría de la función pulmonar o la HRB.


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Anti L4 – Anti L13Farmacodinámica

IL-13 e IL-4 comparten un receptor, y a la vez participan en la conducción de la inflamacion Th2 inflamación. Las concentraciones de IL-13 se incrementan en las vías respiratorias de los pacientes de asmarespiratorias de los pacientes de asma.

Se han desarrollado dos enfoques para la inhibición de la IL-13 y / o actividad de la IL-4 :

1. La inhalación del receptor soluble de IL-4 (RIL-4), un antagonista selectivo de IL-4, bloqueando los efectos de esta citoquina.

2. IL-4R-α es el principal componente de la señalización del complejo receptor común para IL-4 e IL-13. Un recombinante de IL-4 variante, pitrakinra, que se centra en el componente IL-4R-α, se ha diseñado como un antagonista competitivo de la acción de IL-4 e IL-13 -


Eficacia clínicaUn estudio con dosis única ha demostrado la seguridad a corto plazo de la terapia con IL-4R nebulizada.

Ensayo clínico controlados con placebo incluyo pacientes asmáticos dependientes de corticosteroides: tomaron dosis múltiples por 12 semanas e investigó los efectos de las dosis semanales. La retirada de los corticosteroides se realizó antes de la aleatorización, lo que probablemente contribuyó a la alta tasa de retirada de aproximadamente el 50%. El 3-IL-4R (mg dosis) parece ser mejor que el tratamiento con placebo en términos de función pulmonar y los síntomas.

Dos estudios de fase II de la evaluación de los efectos pitrakinra sobre asmáticos corticosteroides dependientes leves. [41] Ambos fueron estudios de grupos paralelos de 28 días de duración, con administración en un estudio una vez al día por vía subcutánea y en el otro 2 veces al dia nebulizada

La mayor evidencia de la eficacia se observó en el estudio nebulizada, donde se evidencio mejoría del VEF1 15,9%. También hubo pruebas de la reducción de óxido nítrico (NO) en los niveles de aire exhalado (FENO) en el grupo de tratamiento activo. Este enfoque combinado a la inhibición de IL-4 e IL-13 muestra una gran promesa, y nuevos ensayos clínicos los resultados esperado.


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Anti – CD23 (Luminiximab)Farmacodinámica

CD23 tiene baja afinidad por receptor IgE que desempeña un importante papel enCD23 tiene baja afinidad por receptor IgE, que desempeña un importante papel en la regulación de la producción de IgE. Se expresa mediante un número de células inflamatorias, incluyendo eosinófilos, células T y B y neutrófilos. CD23 es sobreexpresión de las enfermedades alérgicas y pueden por tanto participar en la sobreproducción de IgE.IDEC-152 (lumiliximab) es una anticuerpo IgG1 anti-CD23 que se administra por vía intravenosa, ha demostrado ser eficaz en la reducción de las exacerbaciones, la mejora de los síntomas y la calidad de vida de los asmáticos alérgicos graves persistente.

Eficacia clínica

Una sola dosis-escalonada en estudio controlado con placebo en 30 pacientes asmáticos demostró que lumiliximab provocó una reducción dosis dependiente las concentraciones de IgE en suero, que se mantuvo en 12 semanas. Esto proporciona la prueba de que la droga ha farmacológica sobre la eficacia deseada vía inflamatoria. Como se trataba de una dosis única de estudio diseñado para medir la IgE en suero, no hay puntos finales clínicos fueron medidos.


Otras Terapias Biológicas:IL-12 recombinante: Disminuye la eosinofilia mediante la regulación de la producción de IFN-Î³, pero parece de utilidad terapéutica limitada.

Inhibidores selectivos de isoformas 4 de fosfodiesterasas (PDE4): cilomilast, roflumilast Mejoran la función pulmonar y disminuyen la HRB Producen los mismosroflumilast. Mejoran la función pulmonar y disminuyen la HRB. Producen los mismos síntomas digestivos que los inhibidores no selectivos de fosfodiesterasas (teofilina).

Inhibidores de ON-sintasa, no selectivos (L-NAME) o selectivos de la ON-sintasa inducible (GW274150). Reducen el FeNO, pero no mejoran la función pulmonar, ni inhiben las provocaciones con alergeno.

Inhibidores de Neuroquininas: antagonistas duales del receptor NK1/NK2 (FK224) o selectivos del receptor NK2 (SR48968 o saredutant). No parecen inhibir la respuesta bronquial a neuroquininas.

Oligonucleoidos antisentido como antagonistas de receptores de quimiocinas (CCR3). Inhiben las respuestas inmediata y tardía, la eosinofilia en esputo post-provocación y los niveles de CCR3 en células de esputo inducido.

Otras terapias en estudio: Antagonistas de IL-9, inhibidores específicos del factor de trascripción NF-kB..


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Gracias


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