TESIS: INTERACCIÓN MEDICAMENTOSA POR ANTIMICROBIANOS DE …
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FACULTAD DE ODONTOLOGÍA INTERACCIÓN MEDICAMENTOSA POR ANTIMICROBIANOS DE USO ODONTOLÓGICO. T E S I N A QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE C I R U J A N O D E N T I S T A P R E S E N T A: JOEL TRUJILLO ZARAGOZA TUTOR: Dr. RODRIGO GUZMÁN ÁLVAREZ ASESOR: Mtro. ISRAEL MORALES SÁNCHEZ MÉXICO, D.F. 2016 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
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FACULTAD DE ODONTOLOGÍA
INTERACCIÓN MEDICAMENTOSA POR ANTIMICROBIANOS DE USO ODONTOLÓGICO.
T E S I N A
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE
C I R U J A N O D E N T I S T A
P R E S E N T A:
JOEL TRUJILLO ZARAGOZA
TUTOR: Dr. RODRIGO GUZMÁN ÁLVAREZ
ASESOR: Mtro. ISRAEL MORALES SÁNCHEZ
MÉXICO, D.F. 2016
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A DIOS, PORQUE SIEMPRE ESTÁS CERCA DE MÍ, PORQUE EN LOS
MOMENTOS MÁS DIFÍCILES ESTAS AHÍ, CONTIGO NADA ES
IMPOSIBLE...
A TI MADRECITA QUERIDA CIPRIANA ZARAGOZA ROSALES, MI
MÁS GRANDE MOTIVO Y EJEMPLO A SEGUIR, A TI QUE JAMÁS TE
HAS RENDIDO A PESAR DE QUE LAS BATALLAS PAREZCAN
INVENCIBLES. A TI QUE LO HAS DADO TODO POR NOSOTROS… TE
AMO
A MI AMADA UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO,
QUIEN ME DIO LA OPORTUNIDAD DE SUPERARME, DE VER LOS
PROBLEMAS DESDE OTRO PUNTO DE VISTA, DE SIEMPRE
EXIGIRME LO MEJOR DE MÍ COMO PERSONA Y COMO PARTE DE
UNA SOCIEDAD, QUE REFORZÓ EN MI LOS PRINCIPIOS QUE MIS
PADRES INCULCARON Y DEMOSTRARME QUE EL CAMBIO INICIA
POR UNO MISMO.
A ESAS GRANDES Y MÁGICAS PERSONAS QUE DIOS HA PUESTO
EN MI CAMINO Y ME HAN ENSEÑADO EL VALOR DE LA VIDA, DEL
AMOR, DE LA AMISTAD… CD. VICTOR MENDOZA CORTÉS, NORMA
LÓPEZ CORTES, CD. MANUEL ALEJANDRO MIRANDA TAPIA, CD.
ROSAURA HUERTA HUERTA, CD. CARLOS LÓPEZ HUERTA.
A MI PADRE, FELIX TRUJILLO SERRANO POR TUS GRANDES
CONSEJOS, A MIS HERMANOS ANA ERIKA, MARIBEL,
ALEJANDRO…
INFINITAS GRACIAS.
ÍNDICE
INTRODUCCIÓN 5
PROPÓSITO 7
OBJETIVOS 8
Objetivo general 8
Objetivos específicos 8
1. ANTECEDENTES 9
1.1 Farmacocinética 13
1.2 Farmacodinamia 21
2. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS 34
2.1 Factores que promueven interacciones medicamentosas 36
2.2 Interacciones farmacéuticas 39
2.3 Interacciones farmacocinéticas 40
2.4 Interacciones farmacodinámicas 48
2.5 Reacciones adversas de los fármacos 50
3. CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIMICROBIANOS 53
4. ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS 57
4.1 Penicilinas 58
4.1.1 Ampicilina 59
4.1.2 Penicilina V 62
4.1.3 Dicloxacilina 63
4.1.4 Amoxicilina con ácido clavulánico 65
4.2 Cefalosporinas 67
4.2.1 Primera generación 68
4.2.1.1 Cefalexina 69
4.2.2 Segunda generación 72
4.2.2.1 Cefaclor 73
4.2.2.2 Cefurixima 75
4.2.3 Tercera generación 77
4.2.3.1 Ceftriaxona vía intramuscular 78
4.2.3.2 Cefixime vía oral 80
5. MACRÓLIDOS 83
5.1 Eritromicina 85
5.2 Claritromicina 88
5.3 Azitromicina 90
5.4 Roxitromicina 92
6. LINCOSAMIDAS 93
6.1 Clindamicina 94
7. QUINOLONAS 97
7.1 Ciprofloxacino 99
7.2 Levofloxacino 102
8. ANTIPARASITARIOS 104
8.1 Metronidazol 105
9. ANTIMICÓTICOS 108
9.1 Nistatina 109
10. ANTIVIRALES 110
10.1 Aciclovir 111
CONCLUSIONES 114
REFERENCIAS BIBLIOGRAFÍCAS 115
5
INTRODUCCIÓN
Cada año en México las industrias farmacéuticas generan nuevas
combinaciones entre fármacos como novedosas opciones para médicos
generales, cirujanos dentistas, especialistas, etcétera, con el fin de ofrecer
en ellos más opciones de tratamientos a diversos padecimientos.
Muy pocos de ellos son o serán en verdad útiles o patentados de
gran importancia en la actualidad, ya que la gran mayoría de ellos son ya
conocidos, sin embargo, el cirujano dentista recién egresado carece del
conocimiento de la farmacodinamia y farmacocinética de los muy pocos
medicamentos que prescribe solo porque en su preparación académica
eran esos lo que se le pedía o incluso obligaba a recetar.
Ello nos lleva a suponer casi con seguridad que sin un
conocimiento previo de la farmacología también desconocerá y con mayor
razón las posibles interacciones medicamentosas que pudiera presentar
algún paciente. Dentro de ellos niños, ancianos, pacientes
inmunocomprometidos o con enfermedades crónicas como diabetes e
hipertensión.
Sin lugar a dudas el desconocimiento de esta información no solo
pone al egresado en duda sino en riesgo la vida del paciente. Hay que
recordar que una interacción se puede presentar no solo con
medicamentos, sino alimentos, hierbas naturales o drogas.
Las indicaciones al paciente al prescribir un medicamento deberán
de ser entendidas por el mismo paciente al 100% pues la toma
concomitante de 2 o más fármacos aumenta de manera sustancial la
posibilidad de una interacción medicamentosa o reacción adversa.
6
Por ello se hace una recopilación de los antimicrobianos que con
mayor frecuencia se utilizan en la prescripción del paciente bajo atención
dental, para la facilitación, entendimiento y conocimiento de las
interacciones medicamentosas más comunes, que aunque ya existen
mayores fuentes de información pocas se adjudican al área dental o
estomatológica.
7
PROPÓSITO
- Brindar una recopilación sobre las interacciones medicamentosas
por antibióticos de uso odontológico a cirujanos dentistas para un
mejor conocimiento y manejo de las mismas.
8
OBJETIVOS
Objetivo general
- Realizar una revisión sistemática de la información más actual
sobre interacciones medicamentosas por antimicrobianos de uso
odontológico.
Objetivos específicos
- Reconocer a la farmacodinamia y a la farmacocinética como
posibles formas de propiciar interacciones medicamentosas.
- Describir el concepto de interacción medicamentosa y
reacciones adversas de los medicamentos así como sus
diferentes clasificaciones.
- Describir cada uno de los antimicrobianos con mayor
importancia en la consulta odontológica y sus interacciones
más importantes.
9
1. ANTECEDENTES
La farmacología es una ciencia multidisciplinaria con orígenes tan
largos como la existencia del hombre, pues ya se sabe que desde su
aparición el hombre ha buscado siempre la manera de sobrevivir y de
procurar su existencia el mayor tiempo posible. Ejemplo de ello es la
teoría humoral, una de las primeras en describir que la salud se obtendría
del equilibrio de los humores (bilis, atrabilis, sangre y flema), teoría que
perduró por mucho tiempo. 1-5
Fue hasta el siglo XVIII y XIX en donde se comenzaban asentar las
bases de la farmacología. En donde se dejaba de lado la existencia de
dioses que curaban o mandaban castigos al pueblo. Se comienza
entonces la etapa de la investigación, del origen real de las
enfermedades, así, la farmacología tiene sus orígenes en la fisiología
experimental. Por mencionar algunos ejemplos Francois Magendie (1783-
1855) sostuvo que la acción tóxica o terapéutica de las drogas naturales
depende de las sustancias químicas que contienen y debe ser posible
obtenerlas en su estado más puro. También localizó la acción
convulsivante de la estricnina, morfina, codeína, opio, cianuro de potasio
entre otras. Por otra parte Claude Bernard (1813-1878) demostró las
variaciones de glucosa en diferentes individuos sanos, descubrió y
demostró que el glucógeno se construía en el hígado, describió su acción
como reservorio de energía. Rudolph Buchheim en 1856 ofreció por
primera vez una exposición de medicamentos según sus analogías
químicas y farmacodinamias en su tratado de farmacología. 1-5
Específicamente los antimicrobianos desde su a aparición han
constituido la mejor herramienta para enfrentar e incluso erradicar
infecciones que llegaron a sucumbir a la humanidad. Ha sido a través de
las grandes aportaciones que grandes científicos han dado al área de la
10
farmacología, por citar algunos Pasteur y Joubert en 1877 describen la
importancia de ciertos antimicrobianos como agentes terapéuticos. 1-5
Más tarde Paul Ehirlich fue el primero en describir la tóxicidad
selectiva y la relación química de la interacción específica entre
patógenos y agentes terapéuticos, la resistencia creada por éstos y la
combinación de medicamentos que actúen sobre esta resistencia. Dividió
la terapéutica experimental en 3 categorías: la organoterapia,
bacterioterapia, uso de agentes inmunológicos y quimioterapia, que se
basaba en el concepto de afinidad selectiva, es decir para que una droga
actuara sobre un organismo primero debería fijarse a él. 1-.5
En este mismo sentido fue un gran avance a la medicina el
descubrimiento de la penicilina por Alexander Fleming en 1928 y la
aplicación de ésta en 1941. Más tarde el descubrimiento de la
estreptomicina, cloranfenicol y la clortetraciclina al final de la segunda
guerra mundial. Desde entones un gran número de antibióticos aparecen
cada año con la idea de ofrecerle al profesionista de salud las mejores
opciones a cada tratamiento. 1-5
Con referencia en lo anterior el médico u odontólogo recién
egresado no tiene la experiencia clínica, en ocasiones ni siquiera del
porqué del medicamento elegido. Entonces a través del tiempo solo se
dedica a prescribir sin el razonamiento científico de la farmacocinética,
farmacodinamia y terapéutica de los fármacos que más usa
cotidianamente. 1- 3, 5, 7
Por ello resulta imprescindible conocer, por lo menos él o los
medicamentos que con mayor frecuencia prescribe o utiliza el médico u
odontólogo recién egresado. El hecho de conocer las interacciones de
éstos medicamentos, nos asegura que pensamos en por que elegimos tal
medicamento. 7
11
Conceptos como éste y otros de importancia son manejados por la
Guía de la Buena Prescripción y el Listado de Medicamentos Esenciales
Recomendados por la OMS. Su conocimiento y manejo facilita la
prescripción médica. 7
De este modo el ignorar las interacciones medicamentosas de un
fármaco implica poner en riesgo la vida de un paciente, por ejemplo
inhibiendo un medicamento que pudiera ser muy necesario para él,
hablando de enfermedades crónico degenerativas. El conocimiento de la
farmacodinamia y farmacocinética de los medicamentos que se usan
cotidianamente en el consultorio dental facilitaría el entendimiento y tipos
de interacciones más comunes en pacientes que en ocasiones suelen ser
hasta desapercibidas por el profesional. 3-6
La necesidad de comprender a la farmacología y más aún las
interacciones medicamentosas exige conocer términos que suelen ser
usados de manera indiferente pero que tienen un significado particular,
para ello se explica a continuación los términos droga, fármaco y
medicamento. 3-6
Una droga es toda aquella sustancia o principio activo de origen
natural, semisintético o sintético con el fin de producir efectos nocivos en
el organismo. Éste término difiere también en cuanto a la traducción del
vocablo inglés drug que suele denominarse fármaco. 3, 4, 5, 6
Un fármaco es toda aquella sustancia química de origen natural,
sintético o semisintético usada con el fin de explorar o modificar las
funciones del organismo resultando en respuestas beneficiosas o tóxicas.
Que no presenta forma farmacéutica y que reúne las condiciones para ser
empleada como medicamento o ingrediente de un medicamento.3-6, 29
12
Un medicamento es toda aquella sustancia química que es útil para
el diagnóstico, tratamiento y prevención de enfermedades, signos y
síntomas patológicos capaces de modificar los ritmos biológicos. Esta
tiene una acción terapéutica indicada 3- 6, 29
Continuando con lo anterior para saber cómo es que interactúan
este tipo de sustancias en el organismo y como el organismo las
biotransforma y excreta se debe tener en cuenta dos grandes áreas de la
farmacología que como odontólogo se deben conocer: la farmacodinamia
y la farmacocinética. 3-6
13
1.1 Farmacocinética
Todas aquellas reacciones que se dan en el organismo por la
presencia del fármaco representan a la farmacocinética, el estudio de ésta
determina la vía de administración, la dosis, la latencia, el momento de la
acción pico, la duración de la acción y la frecuencia de la administración. 3-6
La farmacocinética involucra los procesos de liberación, absorción,
distribución, metabolismo y excreción del fármaco, sin embargo, la
farmacodinamia y la farmacocinética se dan simultáneamente al ingerir el
medicamento, ambas contemplan íntima relación. 3-6
La biofase es el medio en el cual el fármaco está en condiciones de
interactuar con sus receptores para ejercer su efecto terapéutico, para
que esto suceda es necesario que se libere de su forma farmacéutica. 3-6
La forma farmacéutica es la presentación física del medicamento y
ésta dependerá de la vía de administración. Como vías de administración
tenemos vías enterales y parenterales. Como vías enterales se
encuentran a la vía oral y vía rectal. Por la vía oral están indicados
fármacos o medicamentos con deglución y sin deglución. Como vías
parenterales están las inyecciones extravasculares y las intravasculares.
Dentro de la extravasculares está la inyección intramuscular (IM),
intrarraquidea, intrapleural, intradérmica, subcutánea y escarificación.
Como vías parenterales intravasculares está la inyección intravenosa (IV),
intrarterial e intracardiaca. Otras vías son la vía tópica y vaginal. , 3-6
La vía oral es la más común por ser la más cómoda, fácil, a veces
económica y aceptada. Sin embargo por este medio gran parte los
medicamentos sufren una metabolización de primer paso, disminuyendo
su biodisponibilidad. Esto no ocurre con la vía oral sin deglución, la vía
sublingual, que al colocar el fármaco en piso de boca se absorbe
14
directamente pasando a la vena cava superior sin ser metabolizada en
primera instancia por el sistema porta. Las formas farmacéuticas para
esta vía son: tableta, comprimido, tabletas efervescentes, tableta con
capa entérica, cápsula, granulado, jarabe, emulsión, suspensión,
colutorio, infusión o perla. 3-6
La vía rectal es de gran utilidad para pacientes inconscientes,
débiles, pediátricos, geriátricos, con tos o vómito, sin embargo se requiere
ayuda y la absorción no es buena, algunos medicamentos pueden no
tener un efecto de primer paso. Las formas farmacéuticas son:
supositorios, enemas y gases. 3-6
La vía intravenosa es muy útil en pacientes inconscientes, además
sus efectos se dan de manera rápida porque no existe metabolización de
primer paso, aun así se requiere de conocimiento y asistencia técnica, los
medicamentos deben de inyectarse lentamente, existe un riesgo mas
elevado de efectos adversos y solo pueden inyectarse soluciones
acuosas e isotónicas. Las formas farmacéuticas son: frasco ámpula o
ampolleta. 3-6
En la vía intramuscular como en la subcutánea el medicamento se
difunde a través del tejido conectivo. Está indicada para pacientes
inconscientes y debilitados. La absorción por estas vías es más rápida y
regular que en la oral. Sin embargo no se puede usar en pacientes con
terapia anticoagulativa, puede aparecer dolor y necrosis en el sitio
después de la inyección y solo pueden usarse soluciones estériles. Sus
formas farmacéuticas son: frasco ámpula o ampolleta. 3-6
Una vez liberado el fármaco inicia la absorción. La absorción es el
paso de los medicamentos desde donde se administran hasta su llegada
a la circulación, para que esto suceda los fármacos deben atravesar
membranas. El mecanismo más común para éste proceso es la presencia
15
de poros hidrófilos, siendo entre otros factores el tamaño y la lipofilia de la
molécula lo que facilitará este paso. 3-6
Si el proceso de transporte de las moléculas se hace a favor de su
gradiente electroquímico y no requiere energía se habla de un transporte
pasivo, dentro de ellos están la filtración y la difusión pasiva. Si al
contrario el transporte se realiza en contra de su gradiente electroquímico
y además existe una necesidad de energía entonces se habla de un
transporte activo o difusión facilitada. Por otra parte existen moléculas de
gran tamaño que para que se ponga en marcha este proceso necesitarán
de endocitosis y exocitosis. 3-6
La filtración es el paso de moléculas a través de canales acuosos
en la membrana. Estos canales están revestidos de proteínas con carga
positiva, y aunque todos los iones inorgánicos son pequeños, serán
atraídos con mayor facilidad aquellos que sean de menor tamaño y de
carga negativa. 3-6
La difusión pasiva es el sistema más usado por los fármacos para
atravesar las membranas y está condicionado por su lipofilia. Es
importante mencionar que la mayor parte de los fármacos son ácidos o
bases débiles, por lo tanto son electrolitos que en soluciones acuosas
pueden encontrarse en dos formas: ionizadas o desionizadas. La forma
ionizada es hidrosoluble y si el tamaño del ion es grande poco difusible.
La forma desionizada es por el contrario liposoluble y es la única que se
difunde bien a través de la membrana. 3-6
En la difusión facilitada se requiere de una proteína transportadora
que modifique a la molécula original para que pueda ser transportada,
generalmente son moléculas grandes como aminoácidos, glúcidos o
neurotransmisores. 3-6
16
En el transporte activo se requiere de energía y de una proteína
transportadora que obtendrá la energía de la hidrólisis de adenosin
trifosfato (ATP) para transportar las moléculas. 3-6
La endocitosis supone el englobamiento de las partículas que
rodean a la célula, mediante la formación de una invaginación que
posteriormente se cierra y es liberada al interior de la misma, en la
exocitosis el proceso se da de igual manera para la salida de
componentes celulares. 3-6
Además de la vía de administración, de la hidrosolubilidad,
liposolubilidad, peso molecular, así como de la ionización de las
moléculas factores como la irrigación de la superficie de absorción y
temperatura contribuyen en la absorción del medicamento, esto es
proporcional a mayor temperatura e irrigación será más rápida la
absorción. 3-6
La biodisponibilidad es la fracción inalterada del medicamento que
llega a la circulación general, ésta puede verse afectada por la forma
farmacéutica, vía de administración, liposolubilidad e ionización de las
moléculas. 3, 4, 6
La distribución del medicamento se refiere al estudio del fármaco
dentro de la circulación sanguínea y su posterior penetración en los
tejidos. A nivel del organismo un factor determinante en la distribución del
fármaco es la unión a proteínas plasmáticas. Las más importantes son la
albúmina y la α1-glicoproteina. Los ácidos débiles se unen a la albúmina y
las bases débiles a la α1-glicoproteina. 3-6
Este fenómeno de unión es saturable, reversible y temporal, por
ello es que algunos medicamentos pueden presentar competencia por
sitios de unión específicos. Es también importante recalcar que, por
17
ejemplo la albúmina presenta diferentes sitios de unión para cada
medicamento y que se pueden unir a la albúmina uno o varios
medicamentos sin presentan competencia o que otros medicamentos
además de unirse a estas proteínas se concentren en otros tejidos. Tal es
el caso de los antibióticos tetraciclinas que además de unirse a proteínas
plasmáticas forman complejos estables en el tejido óseo y dientes. Así
mismo los aminoglúcidos se concentran en el tubo proximal de la nefrona
o en la perilinfa o endolinfa del oído interno, produciendo efectos dañinos
importantes. 3-6
También esta unión fármaco-proteína implica que solo la fracción
libre del medicamento será la que realice el efecto terapéutico. Por
ejemplo, los AINES presentan una unión a proteínas mayor al 90% y solo
el 10% será la que realice el efecto terapéutico. Por lo tanto una vez que
se logra una distribución equilibrada, la concentración del fármaco libre y
activo en el líquido intercelular es igual a la del plasma. 3-6
El volumen de distribución es entonces un parámetro
farmacocinético que da una idea del grado de distribución de los fármacos
a través del organismo, por lo que contribuye un dato esencial en la
caracterización farmacológica y toxicológica de los fármacos. 3-6
La biotransformación incluye a todas aquellas reacciones por
medio de las cuales los tejidos modifican la estructura de los fármacos,
para poder eliminarse mejor, esto depende entre otros parámetros de la
velocidad en que se metabolizan. 3-6
La importancia clínica de la biotransformación radica en saber en
términos cualitativos o cuantitativos si los metabolitos resultantes de la
biotransformación son más activos o menos activos y si existe la
posibilidad de la formación de metabolitos tóxicos. Los profármacos son
productos que por sí mismos son inactivos, pero que a través de la
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biotransformación se convierten en compuestos activos, por ejemplo, el
enalapril, la prednisona, el aciclovir y la sulfasalazina. No obstante en la
mayoría de los casos la biotransformación da lugar a productos inactivos,
más polares y fáciles de eliminar. 3-6
La biotransformación de los medicamentos se lleva a cabo
fundamentalmente en el hígado pero también en el riñón, intestino
delgado, sangre, pulmón, glándulas suprarrenales, placenta entre otros. 3-
6
El metabolismo de los fármacos se clasifica en 2 grandes fases:
como de funcionalización, no sintéticas o fase I y reacciones de
conjugación, biosintéticas o fase II. Las reacciones de la fase I presentan
al grupo funcional del compuesto original, como sucede en la hidrólisis:
por lo general provocan la pérdida de la actividad farmacológica. En
algunos casos muy poco frecuentes el metabolismo se acompaña de una
actividad farmacológica alterada. Las reacciones de la fase II culminan en
la formación de un enlace covalente entre un grupo funcional en el
compuesto original o metabolito de fase I con los derivados endógenos:
ácido glucurónico, sulfato, glutatión, aminoácidos o acetato. Estos
conjugados fuertemente polares suelen ser inactivos y se excretan con
rapidez por la orina y heces. 3-6
Dentro de la fase I las oxidaciones son las reacciones más
importantes del metabolismo de los fármacos. Éste sistema enzimático
es llevado a cabo por enzimas oxidativas del retículo endoplasmático liso
hepático, llamadas oxidasas. La oxidasa terminal es una hematoproteína
esencial llamada citocromo P450. El citocromo P450 se localiza en el
retículo endoplasmático de todas las células del organismo. Éste sistema
de enzimas constituye una gran familia. En la especie humana se han
caracterizado entre 25 y 30 citocromos P450. Se nombran con el prefijo
CYP. Las tres principales familias involucradas en la biotransformación de
los fármacos en el hombre son: CYP3A4, CYP3A5 y CYP2D6. 3- 6
19
Otras reacciones dadas en la fase I son las reacciones de
reducción e hidrólisis. En la fase II las reacciones metabólicas son:
conjugación con ácido glucurónico, ácido acético, sulfato, aminoácidos y
metilo. 3-6
La excreción de los fármacos son todas aquellas reacciones que
se llevan a cabo para la salida de los fármacos y sus metabolitos del
organismo. La principal vía de excreción es el riñón, a través de la orina,
otras vías son la bilis, intestino, pulmones, saliva y leche materna. 3-6
El riñón encargado además de la excreción de los fármacos se
encarga de filtrar numerosas sustancias y retener las más útiles para el
organismo. Recibe por las arterias renales el 25% del gasto cardiaco. En
el riñón la excreción de los medicamentos y sus metabolitos incluye tres
procesos concretos: filtración glomerular, secreción tubular activa y
reabsorción tubular pasiva. 3-6
El glomérulo renal contiene grandes poros, que se aprovechan
para la filtración de fármacos cuyas moléculas no rebasen un gran
tamaño como el de las proteínas y un peso molecular de 70 000Kd. Una
vez filtrados los fármacos pasan a la cápsula de Bowman, ahí se filtran
130ml/min de plasma (aproximadamente 180 000ml en 24 horas, 180
litros al día) incluyendo fármacos y otros metabolitos, y solo de este
volumen se eliminan por orina aproximadamente 1500 a 2000 ml. 4-6
La excreción de los fármacos se puede dar también por secreción
tubular en la parte más proximal del túbulo, sin embargo la cantidad de
fármaco que penetra en los túbulos por filtración depende de la filtración
glomerular y la magnitud de la unión del medicamento a proteínas
plasmáticas, es decir, solo se filtra el medicamento no unido a las
proteínas. Éste sistema de secreción activa ocurre básicamente por dos
20
sistemas de transporte, un mecanismo para ácidos débiles (aniones) y un
mecanismos para las bases débiles (cationes). 3-6
Es importante destacar que los mecanismos de excreción renal
retiraran de la circulación sanguínea una fracción constante de fármaco
en su paso por el riñón. La estimación cuantitativa de esta fracción es la
depuración renal (CL,T), que se define como el volumen de plasma
depurado o limpiado de un medicamento por unidad de tiempo (ml/min).
No obstante hay que tener en claro que la depuración total es el resultado
de las depuraciones renal (R), biliar (B), digestiva (D), salival (S), láctea
(L), etc (CLR + CLB + CLD + CLS + CLL, etc). 4-6
Los fármacos filtrados por el glomérulo o secretados, que se
encuentran en el túbulo renal proximal o distal pueden ser reabsorbidos
para regresar a la circulación general. Pocos lo hacen de forma activa, la
mayoría lo realiza por difusión simple, esto dependerá de su
liposolubilidad y su ionización. La reabsorción de las sustancias acidas o
básicas depende del pH del medio. Como la orina es acida, los ácidos
débiles duraran más tiempo en ser eliminados, para ello el metabolismo
consiste en volverlos ácidos más fuertes para su fácil eliminación. Por otro
la excreción renal de los ácidos débiles aumenta con la orina alcalina y las
bases débiles aumentaran su eliminación en orina ácida. 4, 5, 6
21
1.2 Farmacodinamia
Como se ha mencionado anteriormente, la farmacocinética y la
farmacodinamia de dan de manera simultánea, sin embargo para su
comprensión y estudio se aborda primero a la farmacocinética. La
farmacodinamia estudia todos aquellos procesos bioquímicos y
fisiológicos de los fármacos y sus interacciones con el organismo. 3, 6
Los receptores son macromoléculas encargadas de recibir y
mandar señales químicas entre las células y dentro de ellas, en la
mayoría de los casos son nombradas de acuerdo con la sustancia con la
que interactúan mejor, por ejemplo, el receptor para histamina. Dentro de
este grupo están los segundos mensajeros, hormonas y
neurotransmisores. Para que un fármaco actué se requiere de la unión de
las moléculas del fármaco con sus receptores y la magnitud de la
respuesta es proporcional al número de complejo fármaco-receptor.
Fármaco + receptor →← complejo fármaco-receptor → efecto biológico.
Estos receptores se pueden encontrar en:
La membrana plasmática: receptores para neurotransmisores,
factores de crecimiento, trofinas y morfogenos, citosinas, hormonas
circulantes y estímulos sensoriales (olor, sabores, colores).
Membranas de organelas. Receptores implicados en la liberación
de iones Ca++.
Citosol: algunos receptores pueden migrar tras la unión del ligando
al núcleo celular, donde regulan la transcripción de genes, como es
el caso de los receptores de hormonas esteroides. 4
Un ligando es una molécula que se fija selectivamente a
determinado receptor o sitio, el termino solo indica afinidad sin considerar
22
el cambio funcional. Las células pueden poseer diferentes tipos de
receptores específicos para determinado ligando. Sin embargo el
receptor, no solo tiene la capacidad de reconocer a un ligando si no
puede generar una respuesta mediante un cambio estructural o efecto
bioquímico. 5, 6
Se considera que la unión de un ligando hacen que los receptores
cambien de un estado inactivo (R) a un estado activo (R*). Los receptores
farmacológicos son proteínas que pueden dividirse en 3 grandes grupos:
proteínas transportadoras, canales iónicos y enzimas. Otros receptores
específicos son la tubulina que se une a agentes antitumorales y las
inmunoglobulinas IgE. 4-6
Los receptores de canales iónicos son proteínas transmembranales
que tiene una estructura cuaternaria que da lugar a un poro que atraviesa
la membrana y que permite el paso selectivo de algunos iones a favor de
su gradiente de concentración (Na, Ca, K). Suelen ser activados por
ligandos y son responsables del flujo de iones a través de las membranas
celulares. La respuesta de estos receptores es muy rápida
(milisegundos).5, 6, 8
Las proteínas G son llamadas así por su interacción con los
nucleótidos guanina (GDP) y guanisintrifosfato. Son heterotrimeros
formados por subunidades α, β, y γ. Los nucleótidos de guanina se fijan a
la subunidad α, que posee actividad enzimática. Las subunidades β y γ
permanecen asociadas como un complejo βγ. Las tres subunidades están
ancladas a la membrana mediante una cadena de ácidos grasos que
facilita su transporte en la membrana. La estimulación de estos receptores
produce respuestas de unos cuantos segundos o minutos. Los receptores
acoplados a la proteína G son los más abundantes y su activación explica
las acciones de la mayoría de los fármacos. Entre los procesos
importantes mediados por éstos receptores se incluyen
neurotransmisores y receptores de olfato y visión. También activan a la
23
fosfolipasa C, encargada de generar inosotol-1, 4, 5-trifosfato y
diacilglicerol responsables de la regulación de las concentraciones
intracelulares de Ca libre, así como de otras proteínas (figura 1). 5, 6, 8
Figura 1. Receptores acoplados a proteínas G.4
La activación de estas proteínas induce reacciones bioquímicas
donde la señal de un primer mensajero o ligando es trasducida al interior
de la célula para activar un segundo mensajero, éstos conducen o
amplifican las señales provenientes de los receptores acoplados a
proteínas G (figura 2). 5, 6, 8
24
Figura 2. Mecanismo de acción de los receptores acoplados a proteínas
G.
Los receptores ligados a enzimas son receptores que atraviesan
una sola vez la membrana pudiendo formar dimeros o complejos
multisubunidades. Estos receptores tienen actividad enzimática en el
citosol. Sin embargo la unión de un ligando a un dominio extracelular
activa o inhibe esta actividad enzimática citosolica. La duración de estas
respuestas es de minutos a horas. Los receptores más comunes ligados a
las enzimas (factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento
derivado de plaquetas, péptido natriuretico auricular, insulina) son los que
poseen una actividad tirosincinasa como parte de su estructura. Es
característico que, tras la unión del ligando con las subunidades del
receptor, éste experimente cambios estructurales que convierten su forma
inactiva en una forma cinasa activa (figura 3). 5, 6, 8
25
Figura 3. Ejemplo de receptores ligados a enzimas (insulina)
Por último los receptores intracelulares difieren de los demás en
que estos se encuentran intracelularmente, por lo que el ligando deberá
penetrar para interactuar con el receptor. Debido a que estos ligando son
liposolubles se transportan en el organismo unidos a proteínas del
26
plasma, como la albumina. Este complejo ligando-receptor migra al núcleo
donde interactúa con secuencias específicas de ADN y da lugar a la
expresión genética. La duración de la unión y la respuesta es mucho más
prolongada que el de los anteriores mecanismos (horas, días). Otros
blancos de ligandos intracelulares son proteínas intracelulares, enzimas,
RNA y ribosomas. Por ejemplo la turbulina blanco de antineoplásico. 5, 6, 8
La transducción de las señales puede amplificarse o generarse
mecanismos para proteger a la célula de una estimulación excesiva. 8
Específicamente existen dos fenómenos responsables de la
amplificación de las señales. Primero un único complejo ligando-receptor
puede interactuar con muchas proteínas G, de modo que se multiplica
muchas veces la señal original. 8
Segundo, las proteínas G activadas persisten mucho más tiempo
que el complejo ligando-receptor original. Por ejemplo, la unión del
salbutamol puede persistir solo durante unos milisegundos pero las
proteínas G activadas, pueden persistir por cientos de milisegundos. 8
La administración repetida o continua de un agonista o antagonista
puede producir cambios en la capacidad de respuesta del receptor.
Existen mecanismos que protegen a la célula de un posible daño dado
por esa estimulación continua o repetida. Cuando la administración
reiterada de un fármaco da lugar a una disminución de sus efectos, el
fenómeno se denomina taquifilaxia, el receptor de desestabiliza frente a la
acción del fármaco. En este fenómeno los receptores siguen presentes
pero no responden al ligando. Otros tipos de desensibilización se
producen cuando los receptores se regulan a la baja. Algunos receptores,
particularmente los que dependen de la activación por un voltaje
requieren de un cierto tiempo después de su activación para volver a
27
activarse de nuevo. Durante esta fase de recuperación, se hallan en
estado refractario sin respuesta (figura 4). 8
Figura 4. Esquematizacion de la desensibilizacion de los receptores.
Cuando un fármaco se administra a un paciente, siempre se hace
con la finalidad de producir un efecto terapéutico, por esto es importante
conocer tanto los efectos biológicos de un fármaco, como los mecanismos
por los que se generan dichas respuestas y las dosis que se requieren
para que se presenten. Todos estos efectos se estudian mediante
experimentos llamados ensayos, estos evalúan una respuesta biológica
producida por la exposición a un fármaco. En estos ensayos la respuesta
biológica que el fármaco produce es la variable dependiente, mientras que
la exposición al fármaco es la variable independiente. 5
Los agonistas son fármacos que pueden unirse a un receptor y
provocar una respuesta biológica, éstos pueden imitar la acción del
ligando endógeno, por ejemplo los receptores β del corazón. Así la
28
magnitud del efecto del fármaco depende de su concentración a nivel de
los receptores, lo que a su vez viene determinado por la dosis
administrada y factores farmacocinéticos. 5,
La concentración del fármaco es proporcional al efecto
farmacológico, si esto se graficara se obtendría un curva como hipérbole
rectangular. Dos propiedades de los fármacos pueden determinarse
mediante las curvas graduales dosis- respuesta: potencia y eficacia.5
La potencia se refiere a la cantidad de fármaco necesaria para
producir un efecto a determinada magnitud. Por motivos de seguridad en
los bioensayos para determinar la potencia de un fármaco se utiliza la
concentración que produce un efecto equivalente al 50% del efecto
máximo CE50. Por ejemplo el condesartan es más potente que el
ibersartan (bloqueadores de los receptores de angiotensina) debido a que
la dosis del condesartan es de 4-32mg, en comparación con 75-300mg
para el ibersartan (figura 5).8, 9
Figura 5. Efecto de la dosis en la magnitud de la respuesta. Grafica A
lineal. B representación semilogaritmica de los mismos datos CE50 dosis
del fármaco que provoca 50% de la respuesta máxima.
La eficacia es la capacidad del fármaco para producir una
respuesta fisiológica, esta depende del número de complejos ligando-
29
receptor que se formen y de la eficacia del acoplamiento del receptor
activado a las respuestas celulares. Es por ello que la respuesta máxima
(Emáx) o eficacia es más importante que la potencia. Un fármaco con
mayor eficacia es más importante terapéuticamente que un fármaco
potente, es decir que para la eficacia máxima de un fármaco todos los
receptores están ocupados y no se observara aumento de la respuesta
agregando más fármaco (figura 5). 8
La unión del fármaco a su receptor inicia sucesos que en última
instancia conducen a una respuesta biológica medible. Así, no es
sorprendente que la curva de la figura 6 y 7 y las curvas que representan
la relación entre dosis y efecto sean similares. 8
Figura 6. Curva tipica de
dosis – respúesta para los
fármacos que presentan
diferencias en su potencia
y eficacia. CE50. Dosis del
fármaco que produce un
50% de la respuesta
máxima.
Figura 7. Efecto de la dosis sobre la magnitud del efecto.
30
La concentración del fármaco y la unión al receptor pueden
aplicarse a la dosis del fármaco y su efecto si se cumplen los siguientes
parámetros: la magnitud de la respuesta es proporcional a la cantidad de
receptores ocupados; se alcanza Emáx cuando todos los receptores están
unidos. 8
Si un fármaco se une a un receptor y produce una respuesta
biológica máxima que imita la respuesta del ligando endógeno se conoce
como agonista completo. En general un agonista completo o total posee
una fuerte afinidad por su receptor y una buena eficacia (figura 8).8
Figura 8. Efectos de los fármacos agonistas completos, parciales e inversos en la actividad del receptor.
31
Los agonistas parciales tienen una eficacia mayor pero menor que
la de un agonista completo. Incluso si todos los receptores están
ocupados ellos no pueden producir una Emáx como los agonistas
completos. Sin embargo un agonista parcial puede tener mayor o menor
afinidad que los agonistas totales pudiendo actuar como un antagonista
completo. Considere lo que ocurriría a la Emáx de un receptor saturado con
un agonista completo en presencia de concentraciones crecientes de un
agonista parcial, a medida que aumenta el número de receptores
ocupados por el agonista parcial, la Emáx disminuiría hasta igual a la Emáx
del agonista parcial (figura 9 ).8
Figura 9. Efecto de los agonistas parciales.
Los receptores no unidos suelen ser inactivos. Sin embargo
algunos receptores son capaces de pasar de un estado inactivo R a un
32
estado activo R* por si solos, éstos son llamados receptores inversos y
son capaces de estabilizar la forma activa (figura 10).8
Los antagonistas son fármacos que disminuyen las acciones de
otro fármaco o de un ligando endógeno. Sin embargo, carecen de
actividad intrínseca, lo que significa que no tienen ningún efecto por si
solos, aun así son capaces de fijarse fuertemente a sus receptores. 8
Si el antagonista y el agonista se unen en el mismo lugar del
receptor se dice que ambos son competitivos. El antagonista competitivo
impedirá que el agonista se una a su receptor y mantendrá al receptor en
su estado inactivo (figura 10).8
Figura 10. Efecto de los fármacos antagonistas. CE50 dosis del fármaco
que consigue el 50% de la dosis máxima.
Un antagonista irreversible es un tipo de antagonista que se une
permanentemente a un receptor, ya sea mediante la formación de un
enlace covalente al sitio activo, o, alternativamente, sólo mediante una
unión con tanta fuerza que la tasa de disociación es efectivamente cero a
escalas de tiempo relevantes. Esto desactiva permanentemente el
receptor. Los inhibidores enzimáticos irreversibles que actúan de manera
33
similar son clínicamente usados e incluyen medicamentos como
la aspirina, el omeprazol y los inhibidores de la monoamino oxidasa. En
el antagonismo no competitivo el antagonista se une al receptor pero por
otro punto de unión distinto al del principio activo principal. Produce la
anulación del efecto de este principio activo y no se puede evitar ni aun
elevando su dosis. Sirven para disminuir el efecto máximo del principio
activo.8
34
2. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Se entiende por interacción farmacológica la modificación
cuantitativa y cualitativa del efecto de un fármaco causada por la
administración simultánea o sucesiva de otro fármaco, hierba medicinal,
alimento o incluso un agente ambiental. Nos referimos a cuantitativa en el
aspecto de que la respuesta del fármaco puede estar aumentada o
disminuida y de cualitativa porque puede presentarse una respuesta
diferente o anormal (fuera de lo común). 10-16
A través de la historia el descubrimiento de las interacciones
medicamentosas ha sido continuo aunque en sus principios no se le tomó
tanta importancia como en la actualidad. Entre 1879 y 1890 en el Reino
Unido se realizaron investigaciones para descubrir las posibles causas de
muerte súbita por el uso de cloroformo como anestésico.4, 5
Más tarde 1922 se estudió la relación entre el uso del salvarsán, un
agente antisifilítico, y la incidencia de daños hepáticos como ictericia y
después la muerte de la persona. El estudio reveló necrosis hepática
fulminante. 4, 5
Continuando con lo anterior en 1937 en Estados Unidos de
América hubo una baja de más de 100 niños muertos a causa de la
sulfanilamida en presentación de solución. Los estudios revelaron que la
muerte de estos pequeños no se debió como tal a la sulfanilamida sino al
vehículo que se usó para solubilizarla, el propílenglicol. Ello obligó a la
Food Administration a exigir que en lo sucesivo, las sustancias o
productos que solicitaran registro de venta como medicamentos no solo
debieran de mostrar eficacia sino también seguridad. 4, 5
35
Los primeros estudios sobre la modificación del efecto
farmacológico de un fármaco administrado por otro datan de los años
cuarenta cuando Dry y cols. describieron una disminución de la excreción
renal de los salicilatos por la acción de ácido paraminobenzoico. 4, 5
En 1970 se creó la primera base de datos FORTRAN, que recoge
más de 10 000 interacciones medicamentosas fármaco- fármaco. 4, 5
Posteriormente en el año 1978 Greenlaw y Zelles aportaron más de
24 000 interacciones medicamentosas en un sistema Llamado Pharmacy
Automated Drug Screnning (PADIS) 4, 5
Desde entonces las interacciones han venido ganado gran
importancia debido a su relevancia. Son numerosos los estudios que se
llevan a cabo cada año sobre interacciones, sin embargo pocos son de
seriedad y arrojan datos de importancia. 4, 5
El tema toma mucha importancia cuando comenzamos a pensar en
que pacientes se puede presentar una interacción medicamentosa y por
qué. Así como los factores que lo desencadenan y que incluso un
desconocimiento de la acción de los fármacos puede poner en riesgo la
vida de un paciente. Por ejemplo los pacientes que toman antidepresivos
inhibidores de la monoaminooxigenasa (MAO) pueden sufrir crisis
hipertensiva aguda, potencialmente mortal si ingieren alimentos ricos en
tiramina como el queso, o las personas que toman warfarína pueden
comenzar a sangrar se les administra azopropazona o fenibutazona sin
disminuir la dosis de warfarína. 4, 5
36
2.1 Factores que promueven una interacción
medicamentosa
El conocimiento de los factores de que promueven una interacción
medicamentosa facilita la comprensión de las mismas. Sin embargo, es
necesario conocer la farmacocinética y farmacodinamia del medicamento
que se prescribe. Es muy cierto que no es sencillo reconocer y distinguir
si un nuevo efecto se debe a una interacción, si es atribuible al cuadro
clínico o si se debe al uso inadecuado del fármaco, pese a ello existen
factores que de ser analíticos nos ayudaran a comprender que nos
encontramos frente a un caso de interacción medicamentosa. Como
factores que promueven una interacción tenemos los relacionados con el
fármaco y los relacionados con el paciente. 4, 13
Es importante distinguir que el simple hecho de que dos fármacos
estén incluidos en una lista es suficiente para que aumente la probabilidad
que ella exista. Una interacción medicamentosa potencial es aquella que
se da por las características farmacológicas de los fármacos que se
administran conjuntamente. Una interacción medicamentosa clínicamente
relevante, de acuerdo con la Agencia Europea del Medicamento es
aquella que ocurre entre dos medicamentos utilizados frecuentemente y
obliga a modificar la dosificación de alguno de ellos o a otro tipo de
indicación médica. 14
En los factores relacionados con los fármacos tenemos que en
general es más probable que aparezca una interacción clínicamente
significativa si se administran dosis superiores a las permitidas o debidas,
entre fármacos que interactúan entre sí, si son ingeridos
simultáneamente, o con poca diferencia de tiempo entre uno y otro, o
cuando el tratamiento es largo. También influye la vía de administración y
la forma farmacéutica, el hecho de que se administre en forma de
solución, en cubierta entérica o de liberación prolongada puede aumentar
37
la posibilidad de interacción, quizá debido a las diferencias de la velocidad
de absorción de los fármacos. 13
Así mismo es necesario tener especial cuidado con los fármacos
que muestran un metabolismo dosis dependiente, como la fenitoína o con
un margen terapéutico estrecho en los que un pequeño aumento de la
dosis pude provocar un efecto tóxico, por ejemplo los aminoglúcidos, litio
y teofilina, mientras que un pequeño descenso de la dosis puede resultar
en la pérdida del efecto, por ejemplo los corticoesteroides y rifampicina. 13
Factores relacionados con el paciente tenemos aquellos que sufren
enfermedades como el hipotiroidismo, fibrosis quística o síndrome de
mala absorción que pueden predisponer a una interacción. Además hay
que tener en cuenta las modificaciones del metabolismo de los fármacos
condicionados genéticamente, el consumo de cigarrillos, hábitos
dietéticos y la exposición a productos químicos y otros agentes
ambientales que pueden modificar el metabolismo del fármaco. 13
Con respecto a la edad son los ancianos lo más afectados pues
comúnmente son ellos son quienes padecen enfermedades crónicas y
reciben a menudo gran número de fármacos que si no son por la
enfermedad son por síntomas generados por la misma u otras afecciones.
En ellos también se debe tener especial cuidado al explicar la posología
pues con frecuencia se confunden con las indicaciones y entre fármacos.
Además ellos también presentan una disminución en los sistemas de
eliminación. 4, 10-16
Diversos estudios demuestran que un elevado porcentaje de los
pacientes polimedicados recibe asociaciones de fármacos con que
presentan riesgos de interactuar y se ha descrito que el 10% de los
ingresos hospitalarios son por interacciones farmacológicas. Por lo tanto
la posibilidad de que un paciente sufra interacciones o reacciones
38
adversas aumenta exponencialmente con el número de fármacos que
recibe, de manera que los pacientes que toman 2 a 5 fármacos tienen un
20% de probabilidades de presentar interacción medicamentosa y
aquellos que reciben 6 un 80%.13
Por ello y si tenemos en cuenta que el consumo medio de fármacos
en pacientes hospitalizados se sitúa entre 9-14, nos daremos una idea de
la importancia que tiene el odontólogo sobre este tema. 11, 13, 14
Los mecanismos por los que se producen las interacciones
medicamentosas son de tres tipos:
- Interacciones farmacéuticas.
- Interacciones farmacocinéticas
- Interacciones farmacodinámicas.
Las de tipo farmacéutico implican incompatibilidad entre fármacos,
las interacciones de tipo farmacocinético son las que se producen cuando
el fármaco desencadenante de la interacción altera la absorción,
distribución, metabolismo o excreción del fármaco afectado. La
consecuencia será un aumento o disminución de las concentraciones
plasmáticas de uno o de los dos fármacos, lo que puede dar lugar a
reacciones adversas o fracaso terapéutico. Las de tipo farmacodinámico
se producen por una modificación de la respuesta del órgano efector,
receptor, o de los procesos moleculares subsecuentes; como
consecuencia aparecen fenómenos de sinergia o antagonismo con
aumento o disminución del efecto farmacológico. 4, 13, 14, 15
39
2.2 Interacciones farmacéuticas
Son todas aquellas reacciones que tiene que ver con la
incompatibilidad físico-química entre dos fármacos o más. Se dan fuera
del organismo y son las que impiden mezclar dos o más principios activos
en una misma solución o dilución. Por ejemplo, la ampicilina y la
amikacina, la gentamicina y la eritromicina, la heparina y la penicilina G,
se inactivan mutuamente mezcladas en la misma solución, esto debido a
que al diluirse un fármaco con otro uno de ellos presentara inestabilidad y
precipitación porque la misma solución tiene poca capacidad
amortiguadora, otro ejemplo es el de la insulina rápida para uso
subcutáneo con zinc o protamina forma complejos y se retrasa o prolonga
su absorción. 4, 13
40
2.3 Interacciones farmacocinéticas
Las interacciones farmacocinéticas involucran a todas aquellas
reacciones que ocurren en los procesos que regulan el transito del
fármaco en el organismo; absorción distribución, metabolismo y excreción,
debido a la variabilidad en los procesos farmacocinéticos, sus
repercusiones son difícilmente predecibles. 4, 6, 11, 13
Durante la absorción un medicamento puede modificar tanto la
cantidad como la velocidad de absorción de otro que se administre
simultáneamente. Para medicamentos con una semivida de eliminación
larga y en tratamientos de larga duración (anticoagulantes y
antihipertensivos) el acortamiento o alargamiento de la velocidad de
absorción pudiera no afectar tanto a un paciente como en el caso de los
fármacos con una semivida corta o para los que se pretende alcanzar
concentraciones terapéuticas máximas en corto tiempo (hipnóticos,
analgésicos y antibióticos), en estos casos es la velocidad de absorción el
factor de mayor importancia. 11, 13
Las interacciones a nivel de la absorción gastrointestinal pueden
producirse por mecanismos como: formación de productos insolubles o
quelación, modificación de la velocidad de tránsito gastrointestinal,
modificación del pH gastrointestinal, destrucción de la flora bacteriana y
cambios en el metabolismo intestinal del fármaco. 10, 13
Los cambios del pH en los líquidos gastrointestinales puede alterar
la difusión de los fármacos a través del epitelio gastrointestinal. El pH de
una solución controla dos grandes parámetros que determinan la
absorción de la sustancia: la solubilidad y el grado de ionización. Así, una
sustancia básica es más soluble en un medio ácido lo que facilita su
absorción pero de igual forma se ioniza más, lo que resultaría en una
absorción no tan favorable. Por ello debe de tenerse en cuenta que como
41
las alteraciones de la solubilidad de un fármaco depende de la presencia
de otro en el estómago, debe de hacerse un intervalo de 2 -3 horas entre
la toma de cada fármaco. 4, 10, 11 13
La mayoría de los medicamentos administrados por vía oral suelen
absorberse en la parte proximal del intestino delgado, por lo tanto, todo
aquel proceso que facilite el vaciamiento del estómago aumentará la
velocidad de absorción de ciertas sustancias y al revés, todo aquel
proceso que retrase o disminuya el vaciamiento gástrico como los
anticolinérgicos, antidepresivos y opiáceos disminuirán la absorción de
otros fármacos. 4, 10, 13
Por otra parte el aumento de la velocidad del tránsito intestinal
puede disminuir la biodisponibilidad de aquellos fármacos que se
absorben de manera lenta o bien que se presenta en formas
farmacéuticas como de liberación prolongada. También la diminución de
la motilidad intestinal puede incrementar la absorción de fármacos que se
absorben lentamente, pero puede disminuirla en aquellos que sufran
metabolismo intestinal como la clorpromazina o en fármacos que son
poco solubles como el paracetamol. 5, 11, 13
La quelación es otro factor que condiciona la absorción de
fármacos, mediante la formación de complejos no absorbibles en la luz
gastrointestinal por ejemplo la digoxina, tetraciclinas o prednisonas si se
administran junto con antiácidos. Otros ejemplos más claros y cotidianos
son los que se dan en las intoxicaciones agudas en el cual se usa el
carbón activado que reduce la absorción de muchos fármacos como el del
ácido acetil salicílico (AAS), paracetamol, fenobarbital y carbamazepina 5,
6, 11, 13
Otros mecanismos de interacción farmacocinética en la absorción
son el uso indiscriminado de los antibióticos de amplio espectro, usado
42
con frecuencia por los odontólogos como las tetraciclinas o eritromicina,
su uso prolongado puede llegar a destruir la flora intestinal e incrementar
la biodisponibilidad de aquellos fármacos como la L-Dopa que precisan
ser metabolizadas por bacterias intestinales. Así como el uso de
antibióticos como ampicilinas, tetraciclinas y trimetropim-sulfametoxazol
que al inhibir la flora bacteriana, ésta ya no desconjuga los esteroides
anticonceptivos secretados por la bilis, lo que permite la circulación de
éstos a la circulación general, ocasionando el fracaso terapéutico de los
anticonceptivos. 4, 6, 11, 13
Los fármacos inhibidores de la secreción gástrica y antiácidos
disminuyen la absorción de fármacos ácidos como cefuroxima de acetilo,
cefpodoxima proxetilo. En cambio con los fármacos débiles como
ibuprofeno, clibenclamida o tolbutamida se favorece su absorción con
hidróxido de magnesio. 5
En la distribución de los fármacos el desplazamiento de la unión a
proteínas plasmáticas de un fármaco por parte de otro aumenta la
concentración libre del que presente menor afinidad de unión a las
mismas, de modo que lo más indicado seria esperar un aumento del
efecto terapéutico del fármaco afectado, sin embargo, al aumentar la
fracción libre del fármaco también se genera un aumento en la
eliminación, como consecuencia dentro de cierto tiempo se logrará un
equilibrio, por lo que solo existirá un aumento transitorio de la
concentración del fármaco afectado. Esto solo afectará a los fármacos
que presenten una unión a proteínas mayor al 90% y que también tengan
un volumen de distribución pequeño, por ejemplo la fenitoína, AINES o
warfarína. 4-6 11, 13
Otro ejemplo de ello sería en el caso de que se medique sulfas y
bilirrubina. En el adulto las sulfas desplazan a la bilirrubina,
aparentemente no existe ningún problema con esto. Sin embargo en el
43
caso de los niños este desplazamiento podría resultar tóxico, produciendo
Kernicterus, fenómeno que se ha minimizado al reducirse el uso de las
sulfonamidas. 5
Es en el metabolismo donde se dan las interacciones
farmacocinéticas de mayor importancia debido a sus consecuencias.
Como ya se mencionó anteriormente es el sistema citocromo P450 el
encargado de realizar el metabolismo de muchos fármacos, estos están
localizados en mayor número en los hepatocitos también están presentes
en los enterocitos del intestino delgado, células renales, pulmonares y
cerebrales, sin embargo las isoenzimas encargadas del metabolismo de
fármacos son fundamentalmente CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP3A3 Y CYP3A4. 3-5, 11-14
El fármaco a metabolizar se comporta como un sustrato para la
enzima. Cuando se produce la interacción otro agente (alimento,
ambiente, fármaco) actúa como inductor o inhibidor de la enzima
responsable de la biotransformación, aunque a veces basta con la simple
competencia de 2 sustratos por la misma isoenzima. Los inhibidores
reducen la actividad de la enzima y dan un aumento de la concentración
del fármaco, facilitando la aparición de reacciones adversas. Los
inductores aumentan la actividad del sistema enzimático y por tanto
reducen la concentración del fármaco y su eficacia. Los prófarmacos son
fármacos que requieren del sistema citocromo P450 para convertirse en el
metabolito activo encargado de la acción terapéutica, si la interacción se
produce en este paso los inhibidores impedirán la formación del
metabolito activo y disminuirán el efecto terapéutico, mientras que los
inductores realizarán el efecto contrario. 3, 13, 14
Es importante mencionar que la isoenzima CYP2D6 presenta lo
que se denomina polimorfismo genético, ello significa simplemente que la
mayoría de las personas posee la isoenzima, pero que una determinada
44
proporción no la presenta o está muy disminuida, esto viene determinado
genéticamente. Entonces las personas con muy poca cantidad de esta
enzima presentan problemas para metabolizar fármacos afines a esta
isoenzima, este grupo de personas es llamado metabolizadores lentos,
mientras que el otro grupo de personas se les denomina metabolizadores
rápidos, esta deficiencia se determina mediante el estudio de la
metabolización de un fármaco. Esto explica el por qué algunos pacientes
presentan toxicidad cuando se les administra un fármaco afín a esa
isoenzima.11
El CYP3A4 es la isoforma más importante y responsable de la
oxidación metabólica de más del 50% de fármacos de uso clínico. Se
expresa en el duodeno, yeyuno e íleon. Algunos fármacos que interactúan
con esta isoforma son ciclosporina, los inhibidores de la proteasa,
macrólidos, dihidropiridinas, antihistamínicos no sedantes,
benzodiacepinas y carabamacepinas. Algunos inductores son antibióticos
macrólidos, la rimfampicina y glucocorticoides. Algunas sustancias
inhibidoras son antifúngicos azólicos, macrólidos e inhibidores de la
proteasa. Generalmente su inhibición es reversible después de 2-3 días,
aunque el diltiazem, macrólidos y delavirdina aumentan su inhibición
debido a una destrucción de esta enzima. 14
La isoforma CYP2C9 metaboliza el 20% de los fármacos que son
sustrato del CYP450, por ejemplo los aines, warfarína, glibenclamina y
fenitoína, pudiendo ser inhibida por las mismas sustancias.14
La inhibición enzimática es el mecanismo farmacocinético
responsable de la mayoría de las interacciones farmacocinéticas. Por ello
desde una perspectiva práctica, resulta clave establecer los fármacos que
se caracterizan por su capacidad de inhibir la actividad enzimática en las
diferentes isoenzimas de la familia CYP450.12
45
Loa macrólidos (eritromicina, claritromicina, azitromicina) inhiben a
la CYP3A4, además la eritromicina inhibe también a las CYP1A1 y la
claritromicina a CYP 2C9. 12
Las quinolonas (ciprofloxacino, enoxacino, plefloxacino y
norfloxacino) inhiben la actividad de la CYP1A1. 12
La inducción enzimática es un fenómeno que además de generar
tolerancia, puede ocasionar que con el ingreso de otro fármaco que se
metabolice por el mismo grupo de enzimas su metabolismo enzimático
aumente accionando a corto plazo un aumento de la dosis del segundo
fármaco.12
Una vía metabólica que se modifica con frecuencia es la oxidación
en la fase I en la que se requiere la acción del citocromo P50. Cuando
ocurre la inducción enzimática, aumenta la cantidad del retículo
endoplasmático en las células hepáticas, así como la cantidad del
citocromo P450. El grado de inducción enzimática depende del fármaco y
su dosis, pero pueden transcurrir días e incluso 2-3 semanas, hasta que
se desarrolla plenamente, además su efecto puede durar el mismo
tiempo. Ello significa que las interacciones por inducción enzimática son
tardías, tanto para su comienzo como para su finalización, este fenómeno
es frecuente porque no solo se da entre fármaco si no también con la
acción de insecticidas a base de hidrocarburos clorados, como dicofano,
lindano y el tabaco. 11
Si un fármaco reduce los efectos de otro por inducción enzimática,
es posible compensar la interacción simplemente aumentando la dosis del
fármaco afectado. Sin embargo, ello requiere, monitorización pues la
interrupción del fármaco inductor sin disminución de la dosis genera
sobredosis. 11
46
Por último en la eliminación o excreción se pueden presentar
también interacciones. Con la excepción de los anestésicos por inhalación
la mayor parte de los fármacos se elimina por bilis u orina. La interferencia
de los fármacos en el pH del líquido tubular, en los sistemas de transporte
activo y el flujo sanguíneo puede alterar la excreción de los fármacos. 4, 5
11
La reabsorción pasiva depende del grado en que el fármaco existe
en su forma liposoluble no ionizada, los que a su vez depende de las
concentraciones de su pK y del pH urinario. Solo la forma no ionizada es
liposoluble y es capaz de difundir a través de las membranas lipídicas de
las células tubulares. Así, a valores de pH elevado los fármacos
débilmente ácidos existen sobre todo como moléculas ionizadas no
liposolubles, incapaces de difundir al interior de las células tubulares y,
por lo tanto se pierden con la orina. Así los cambios de pH que aumentan
la cuantía de la forma ionizada incrementan la pérdida del fármaco,
mientras que mejorar el pH en sentido opuesto aumenta su retención. 4, 11,
13
Los fármacos que emplean los mismos sistemas de transporte en
los túbulos renales pueden competir con otros por la excreción. Así, el
probenecid reduce la excreción de la penicilina y de otros fármacos,
quedando la penicilina retenida, pero incluso el probenecid también queda
retenido al ser reabsorbido pasivamente a lo largo del túbulo renal. 4, 11, 13
El flujo sanguíneo queda controlado parcialmente por la
producción de prostaglandinas vasodilatadoras renales. Si se inhibe la
síntesis de estas prostaglandinas disminuye la excreción renal de litio,
aumentando así sus concentraciones. 11
Diversos fármacos se eliminan por la bilis ya sea sin modificar o
conjugados para hacerlos más hidrosolubles. Por la acción de la flora
intestinal, algunos de los conjugados se metabolizan hasta el compuesto
original, que luego se reabsorbe. Este proceso prolonga la permanencia
47
del fármaco, pero si disminuye la actividad de la flora intestinal por
presencia de un antibacteriano el fármaco se elimina con rapidez. Ello
puede explicar, como ya se mencionó anteriormente la falla de los
anticonceptivos orales por el uso de penicilinas o tetraciclinas. 11
48
2.4 Interacciones farmacodinámicas
Las interacciones farmacodinámicas son aquellas en las que el
efecto de un fármaco cambia por la presencia de otro fármaco en el
mismo lugar de acción. A veces los fármacos compiten directamente por
determinados receptores, por ejemplo los agonistas β2, como el
salbutamol, y los β-bloqueadores como el propranolol, sin embargo a
menudo la reacción es más indirecta, con interferencia en mecanismos
fisiológicos. Estas interacciones son mucho más difíciles de clasificar en
comparación con la farmacocinética. Como se mencionó anteriormente
las consecuencias de estas interacciones pueden resultar beneficiosas
ocasionando un sinergismo o un antagonismo. 3-5, 11, 13, 16.
El sinergismo se da cuando la acción de un fármaco es favorecida
o aumentada por otro. Dentro de este sinergismo existe el sinergismo
aditivo cuando el efecto de los dos fármacos sigue la misma dirección y
solo se suman. 6, 13
Ácido acetilsalicílico + paracetamol= como analgésico y antipirético
Y el sinergismo supraaditivo o potenciación donde la consecuencia
es que el efecto de la combinación es mayor que los efectos individuales
de los componentes. 6, 13
Trimetrprim + sulfametoxasol= da un bloqueo secuencial
Enalapril + clorotiazida = se orientan a dos factores contribuyentes de la
hipertensión arterial.
En el antagonismo un fármaco disminuye o anula la acción de otro.
49
Penicilinas + cloranfenicol. Las penicilinas requieren que el
microorganismo prolifere, como el cloranfenicol es un inhibidor de la
síntesis de proteínas no permite la formación de los microorganismos. 6, 11,
13
50
2.5 Reacciones adversas de los fármacos Una reacción adversa es cualquier consecuencia no deseada o no
buscada durante la administración de fármacos a dosis terapéuticas
siendo efectos nocivos triviales, serios o fatales. Todos los fármacos son
susceptibles de provocar reacciones adversas, siempre que se administra
un fármaco se corre un riesgo. Corresponde a considerar la magnitud del
riesgo junto con la magnitud del beneficio terapéutico previsto cuando se
decida prescribir o no un fármaco a un paciente dado.4, 5, 6
Las reacciones adversas son difíciles de determinar y pueden ser
causadas no solo por aspectos farmacológicos, sino también por factores
como la edad, genero, enfermedades crónicas. 4, 5, 6
Pueden aparecer con rapidez o tras la medicación prolongada e
incluso después de suspender el fármaco. Son comunes en tratamientos
con múltiples fármacos y en ancianos. Se clasifican de diversas maneras:
- Reacciones predecibles de tipo A. Dependen de las propiedades
farmacológicas del fármaco; es decir, respuesta aumentada pero
cualitativamente normal al fármaco; comprende los efectos
colaterales, los efectos tóxicos y las consecuencias de la
suspensión del fármaco. Son las más comunes y están
relacionadas con la dosis. 6
- Reacciones impredecibles de tipo B. Estas dependen del paciente;
consisten en alergia e idiosincrasia. Son menos frecuentes, suelen
ser más graves y en estos casos se sugiere suspender la
medicación. 6
La clasificación de las reacciones medicamentosas es de acuerdo a su
gravedad:
51
- Menor. No requiere ningún tratamiento, antídoto ni prolongación de
la hospitalización.
- Moderada. Requiere modificación de la farmacoterapia, el
tratamiento específico o prolongar la hospitalización por lo menos
un día.
- Grave. Potencialmente fatal, causa lesión permanente o requiere
tratamiento médico intensivo.
- Letal. Contribuye directa o indirectamente a la muerte del paciente. 4, 5, 6
Los efectos colaterales son reacciones farmacodínamicas no
deseadas, generalmente inevitables, que sobrevienen con dosis
terapéuticas. Se pueden predecir a partir del perfil farmacológico del
fármaco. Y se sabe que afectan a un porcentaje dado de quienes lo
reciben. Disminuir la dosis suele mejorar la sintomatología. 4, 5, 6
El efecto colateral puede depender de la misma acción del efecto
terapéutico. Por ejemplo la atropina se utiliza como medicación
preanestesica, su acción antisecretora provoca sequedad bucal como
efecto colateral. Los efectos antiinflamatorios y los lesivos de la
mucosa gástrica de los AINES se deben a la inhibición de la síntesis
de prostaglandinas. 4, 5. 6
Los efectos secundarios son la consecuencia directa de una acción
primaria del fármaco, por ejemplo, la supresión de la flora bactriana
por las tetraciclinas, que provoca sobreinfecciones. 4, 5, 6
Los efectos tóxicos son resultado de la acción farmacológica
excesiva del fármaco por sobre dosificación o administración prolongada.
La sobre dosificación puede ser absoluta (accidental, homicida, suicida) o
relativa (la dosis habitual de gentamicina en caso de insuficiencia renal). 4,
5, 6
52
Los efectos tóxicos son predecibles y se relacionan con la dosis.
Afectan al SNC, aparato cardiovascular, riñón, hígado, pulmón, piel y
órganos hematopoyéticos. 4, 5, 6
Las reacciones alérgicas se dan cuando el fármaco o sus
metabolitos adquieren carácter antigénico y provocan así una reacción
de tipo inmunológica. 4, 5, 6
Las reacciones idisincrásicas es una reacción determinada por
factores genéticos, caracterizada por una respuesta anormal al fármaco.
Por ejemplo los individuos con déficit de colinesterasa, enzima que
hidroliza la succinilcolina, en los que se produce un incremento de la
acción paralizante de aquella. 4, 5, 6
Con estos conceptos se tiene una mejor comprensión y diferencia
entre una interacción medicamentosa y una reacción adversa.
Términos y conocimientos que facilita en cierta medida el
reconocimiento de uno de estos sucesos.
53
3. CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIMICROBIANOS
La clasificación de los antimicrobianos más comúnmente utilizada en
primera instancia es por su mecanismo de acción y en segundo lugar es
según su estructura química, cabe mencionar que en menor medida se
clasifican según el efecto que ejercen sobre la bacteria, el tipo de
microorganismos contra los que actúan, por el espectro de actividad y por
su origen. 1, 4, 6
Clasificación por su mecanismo de acción.
Inhibición de la síntesis de la pared celular: penicilinas,
cefalosporinas, vancomicina, fosfomicina, tercoplanina y
bacitracina.
Filtración de las membranas celulares: polimixina B y colistina.
Inhibición de la síntesis de proteínas. Los antimicrobianos inhiben
la traducción y transcripción del material genético. entre ellos
encontramos los que actúan sobre la subunidad 50s eritromicina,
cloranfenicol, clindamicina, lincomicina; y los que actúan sobre la
subunidad 30s tetraciclina, estrectomicina, kanamcina (amikacina),
gentamicina, tobramicina, neomicina y espectinomicina.
Provocan lectura errónea de ARNM y alteran la permeabilidad:
aminoglucósidos.
Inhibición de la síntesis o función de los ácidos nucleicos. Entre
ellos se encuentran los procesos en los que:
inhiben el ADN girasa lo que provoca que no se replique el
ADN: ciprofloxacino.
Interfieren en las funciones del ADN como la rifampicina y el
metronidazol.
Interfieren en la síntesis del ADN: aciclovir y zidovudina.
interfieren con el metabolismo intermedio: sulfamidas, sulfonas,
PAS, trimetroprim, primetamina, etambutol. 1, 4, 6
54
Figura11. Mecanismo de acción de distintos antimicrobianos.
Clasificación según su estructura química. En esta clasificación se forman
familias como:
Sulfamidas y agentes relacionados. Ej. Sulfadiazina, sulfonas, etc.
Diaminopirimidinas. Ej. Trimetroprim.
Quinolonas. Ej. Norfloxacino, ciprofloxacino, ac. nalidixico, etc.
Antibióticos β-lactámicos. Ej. Penicilinas, cefalosporinas,
monobactamicos, carbapenemas.
Tetraciclinas. Ej. Doxiciclina, etc.
Lincosamidas. Ej. Clindamicina, lincosamida.
55
Derivados del nitrobenceno. Ej. Cloranfenicol.
Aminoglucósidos. Ej. Estreptomicina, gentamicina, neomicina.
Macrólidos. Ej. Eritromicina, azitromicina.
Antibióticos polipeptídicos. Ej. polimixina B, bacitracina.
Glucopéptidos. Ej. Vancomicina.
Oxazolidinona. Ej. Inezolid.
Derivados del nitrofurano. Ej. Nitrofurantoína.
Nitroimidazoles. Ej. Metronidazol.
Derivados del ácido nicotínico. Ej. Isoniazida.
Antibióticos poliénicos. Ej. Nistatina, anfotericina B, hamicina.
Derivados azólicos. Ej. Miconazol, clotrimazol, ketoconazol,
fluconazol. 1, 6
Clasificación según el efecto que ejercen sobre la bacteria.
Bacteriostáticos. Son los que inhiben la multiplicación bacteriana.
entre ellos encontramos las sulfamidas, tetraciclinas, cloranfenicol,
eritromicina, etambutol y clindamicina.
Bactericidas. Son aquellos que destruyen a las bacterias. En estos
se encuentran las penicilinas, cefalosporinas, aminoglucósidos,
polipeptidicos, vancomicina, ciprofloxacina, rifampicina,
metronidazol, trimetroprim+sulfametoxasol.1, 6
Clasificación según el tipo de microorganismos contra los que actúan.
Antibacterianos. Podemos mencionar a las penicilinas y
aminoglucósidos entre otros.
Antifúngicos. Se encuentran la griseofulvina, amfotericina B,
ketoconazol entre otros.
Antivirales. Como el aciclovir, amantadina, zidovudina entre otros.
Antiprotozoos. Entre ellos la cloroquina, metronidazol, entre otros.
Antihelmínticos. Están el metronidazol, niclosamida, entre otros. 5, 6
56
Clasificación por el espectro de actividad.
De espectro reducido. Encontramos a la penicilina g,
estreptomicina, eritromicina.
De espectro amplio. Están las tetraciclinas, el cloranfenicol. 6
Clasificación por su origen.
Obtenidos de hongos. Son las penicilinas, cefalosporinas,
griseofulvina.
Obtenidos de bacterias. Se encuentran la polimixina b, colistina,
bacitracina.
Obtenidos de actinomicetos. En esto grupo están los
aminoglucósidos, las tetraciclinas, macrólidos, poliénicos,
cloranfenicol. 6
57
4. ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS
Los antibióticos betalactámicos son un grupo de antimicrobianos
que comparten una estructura basada en un anillo β-lactámico y un
mecanismo de acción que produce la inhibición de la síntesis de la pared
de peptidoglucano de la bacteria. Los dos grupos principales de estos
antibióticos son las penicilinas y las cefalosporinas. También se
encuentran los cabapenemas y los monobactamicos. Las cefalosporinas
se clasifican por generaciones de primera, segunda, tercera generación y
cuarta generacion esto de acuerdo a sus propiedades farmacológicas y su
espectro antimicrobiano. 4, 6, 18-20
Los inhibidores de β-lactamasa como el ácido clávulanico se
utilizan para ampliar el espectro de las penicilinas. Por otro lado los
cabapenemas poseen el espectro antimicrobiano más amplio entre todos
estos antimicrobianos, en tanto los monobactams tienen un espectro
contra gramnegativos que se asemeja al de los aminoglucósidos. 4, 6, 18-20
La resistencia bacteriana a los β-lactámicos sigue en aumento,
entre los mecanismos de acción están no solamente la producción de la
enzima β-lactamasa sino alteraciones en las proteínas que se ligan a
penicilinas, lo mismo que disminución de la penetración activa del
antibiótico a la célula y la salida activa de la misma. 4, 6, 18-20
58
4.1 Penicilinas
Las penicilinas constituyen el primer gran grupo de los antibióticos
β-lactámicos, son los antibióticos más prescritos y más estudiados, se
considera un gran logro que hayan sido los primeros en ser descubiertos.
Estos antibióticos son obtenidos de Penicillinium notatum, P. glaucum y
P. chrysogenum. En la actualidad se obtienen del P. chrysogenum.5, 6, 18,
20
Las penicilinas están formadas por la unión de un anillo
betalactámico y un anillo tiazolidínico, que unidos forman el ácido 6-
aminopenicilánico, con una cadena lateral en la posición 6 del anillo. Esta
cadena lateral es la que rige muchas características antibacterianas y
farmacológicas, su variación o modificación genera la diversidad de las
penicilinas. 5, 6, 18, 20
Las penicilinas actúan cuando las bacterias están en crecimiento
activo inhibiendo las etapas finales de la síntesis del péptidoglucano,
sustancia que le confiere la forma, rigidez y estabilidad a la membrana
celular de muchas bacterias, mediante la inhibición competitiva de la
transpeptidasa. 5, 6, 18, 20
Su clasificación depende de actividad antimicrobiana y de sus
características propias:
Alternativa ácido resistente de la penicilina G: fenoximetilpenicilina
(penicilina V).
Penicilinas resistentes a las penicilinasas: meticilina, cloxacilina.
Penicilinas de amplio espectro o espectro extendido:
a) Aminopenicilinas: ampicilina, bicampicilina, amoxicilina.
b) Carboxipenicilinas: carbenicilina, ticarcilina,
c) Ureidopenicilinas: piperacilina, mezlociclina.
59
4.1.1 Ampicilina
La ampicilina es una penicilina semisintética, del grupo de las
amino penicilinas de amplio espectro.6, 18, 22
Indicada en infecciones agudas y crónicas de las vías respiratorias
superiores e inferiores, infecciones genitourinarias, infecciones entéricas,
fiebre tifoidea, otitis media, meningitis, gonorrea entre otras. 22
Tras su administración oral, muestra una biodisponibilidad
aproximadamente de 50%. Se alcanzan concentraciones plasmáticas
máximas en 1 o 2 horas. Se une a las proteínas plasmáticas en un 20% y
se distribuye ampliamente en el líquido sinovial, tejido óseo, secreciones
bronquiales y vesícula biliar. Su penetración al líquido cefalorraquídeo
(LCR) ocurre solo cuando las meninges están inflamadas. Su volumen de
distribución es de 19-27 litros. Es metabolizada parcialmente (10%) por
hidrólisis del anillo β-lactámico. Se elimina principalmente por la orina . Su
tiempo de vida media de eliminación es de 1-2 horas. 22
Está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a
penicilinas y cefalosporinas. Su excreción por leche materna es mínima. 22
Se puede encontrar en cápsulas de 250mg (caja con 12 o 20
cápsulas), de 500mg (caja con 12, 16, 20 o 28 cápsulas). Tabletas de 1g
(caja con 12 tabletas). También en frasco con polvo para 60ml,
suspensión, donde 5ml contienen 125mg y 250mg de ampicilina. Solución
inyectable con 250mg, 500mg o 1g de ampicilina con diluyente de 2 y 4ml.
La dosis estándar en niños es de 20-50mg/kg/día dividida en 3 o 4 dosis
(CUADRO 1). 22, 23
60
CUADRO 1. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE LAS
PENICILINAS (AMPICILINA, PENICILINA V, DICLOXACILINA Y
AMOXICILINA CON ÁCIDO CLAVULÁNICO). 10, 11, 22
La ampicilina suele también encontrarse con dicloxacilina que
provoca potenciación del efecto bactericida. 22
Ampicilina/bromhexina (actúa sobre secreciones) que además de
diaminuir rápidamente un proceso infeccioso favorece la desaparición de
los signos clínicos de la enfermedad al disminuir la viscosidad del esputo
y mejorar la ventilación pulmonar. 22
Ampicilina/ambroxol. El ambroxol es un derivado de la bencilamina,
tiene actividad secretolítica y secretomotora en el tracto bronquial,
fluidificante y espectorante.22
• Aumenta sustancialmente la incidencia de erupciones en la piel e hiperuricemia.ALOPURINOL
• Disminuye la absorción de las penicilinas. ANTIÁCIDOS GÁSTRICOS.
• Reducción de la absorción intestinal de los estrógenos en las píldoras anticonceptivas.ANTICONCEPTIVOS
• Las penicilinas reducen su excreción. METROTEXATO
• Disminuye reduce la excreción renal de las penicilinas.PROBENECID
• Incrementa la absorción de las penicilinas.CIMETIDINA
• Bloquean a la bomba de ácido gástrico para aumentar el pH gástrico y con ello mejoran la absorción de antibióticos.
LOS INHIBIDORES DE LA BOMBA DE
PROTONES • El cloranfenicol inhibe la accion
bactericida de las penicilinas.AMOCICILINA Y DICLOXACILINA-CLORANFENICOL
• La neomicina puede provocar una disminución de la penicilina V.PENICILINA V
61
Ampicilina/sulbactam. El sulbactam es un inhibidor de β-lactamasa
su combinación posee actividad satisfactoria contra cocos grampositivos
que incluyen S. aureus.18
62
4.1.2 Penicilina V
La penicilina V es una penicilina semisintética, del grupo de las
ácido resistentes de amplio espectro. 6, 18, 22, 23
Su espectro de actividad incluye la mayoría de los cocos
grampositivos, estreptococos de los grupos A, B, C, G, H, L, M,
neumococo y estafilococo no productores de penicilinasa. Otros
microorganismos sensibles con N. gonorrohoeae, T. pallidium, C.
diphtheriae, entre otros. Sus ventajas a diferencia de la penicilina G es
que es más liposoluble y estable en el medio gástrico, propiedades que lo
hacen apto por vía oral (CUADRO 2). 22, 23
CUADRO 2. INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES DE LA
PENICILINA V.
Su presentación es en frasco de 90ml que una vez reconstruida la
mezcla cada 5ml contienen 200 000 Unidades de penicilina V potásica.
También en tabletas con 400 000 unidades (caja con 40 tabletas). La
dosis estándar en niños es de 20 000 a 50 000u/kg/día dividido en tres
dosis. En adultos y niños mayores de 13 años la dosis es de 400 000 a
800 000 unidades cada 6-8 horas por 10 días. 22, 23
63
4.1.3 Dicloxacilina
Es una penicilina semisintética de acción bactericida, derivado del
ácido 6-penicilanico, resistente a las penicilinasas y al ácido, por lo que se
puede administrar por vía oral. 22, 23
Debido a que es estable en ácido se absorbe mejor que la
bencilpenicilina, sin embargo, posee una biodisponibilidad del 30-80% en
ayunas. Los alimentos retardan y reducen su absorción. La concentración
plasmática máxima se alcanza en 1 a 2 horas. 22
Se elimina principalmente por la orina por secreción tubular.
También se elimina por la leche aunque en concentraciones plasmáticas
muy bajas que no poseen significado clínico (CUADRO 3). 22, 23
CUADRO 3. INDICACIONES, CONTRAINDICACIONES Y REACCIONES
ADVERSAS DE LA DICLOXACILINA.
INDICACIONES
• Amigdalitis,faringitis,bronquitis,bronconeumonía.
• Infecciones de piely tejidos blandos,heridas infectadaspor estafilococos.
• Artritis séptica.• Piomiositis.
CONTRAINDICACIONES
• Hipersensibilidad apenicilinas ycefalosporinas.
• Nefritis intersticial.• Edema
angioneurotico.• Enfermedad del
suero.• Shock anafiláctico.
REACCIONESADVERSAS YEFECTOSSECUNDARIOS
• Trastornosgastrointestinalescomo vómito,diarrea, náuseas,malestarepigástrico.
64
Puede encontrarse en cápsulas de 500mg (caja con 12 y 20
cápsulas) y 250mg. También en suspensión con frasco de 90ml y 100ml
donde 5ml contienen 125mg y 250mg de dicloxacilina respectivamente.
La dosis ponderal en niños en infecciones moderadas o graves menores
de 40kg es de 25-50mg/kg/día divididas cada 6-8 horas según sea el
caso. En infecciones leves en niños menores de 40 kg la dosis es de
12.5mg/kg/día divididas igual cada 6-8 horas según sea el caso. En
adultos la dosis puede variar de 250 a 500mg cada 6 horas. 22
La dicloxacilina suele también encontrarse con ampicilina que
provoca potenciación del afecto bactericida. 22
65
4.1.4 Amoxicilina con ácido clavulánico
Es una penicilina semisintética, del grupo de las aminopenicilinas.
El ácido clavulánico es un inhibidor de la betalactamasa que muestra una
débil actividad antibacteriana, pero se une irreversiblemente a las
belactamasas inhibiendo de esta manera la destrucción de la amoxicilina. 22, 23
Después de su administración se alcanzan niveles de
concentración plasmática máxima en 60 minutos, la ingestión simultanea
de alimentos no afecta su absorción. Penetra fácilmente en los tejidos,
pasa a través de la placenta y se transfiere a la leche materna solo en
cantidades pequeñas. 22
La biodisponibilidad de la amoxicilina es del 90% y del ácido
clavulánico del 60%. Su vida media de eliminación es de
aproximadamente una hora. Ambos componentes se eliminan en forma
inalterada por la orina.
Se presenta en tabletas de 875mg amoxicilina/125 ácido
clavulánico (caja con 10 tabletas). Tabletas de 500mg amoxicilina/125mg
de ácido clavulánico. En suspensión donde 5ml contienen 250mg
amoxicilina/62.5mg de ácido clavulánico. En suspensión donde 5ml
contienen 125mg amoxicilina/32.1mg de ácido clavulánico. La dosis en
adultos va de 500 a 875mg de amoxicilina cada 8-12 horas y en niños de
125-250mg de amoxicilina cada 8 horas (CUADRO 4).22, 23
66
INDICACIONES
•Infecciones de las víassuperiores como amigdalitis,sinusitis y otitis media
• Infecciones de la víasrespiratorias inferiores comobronquitis crónica, neumoníalobar y neumonía producidapor S. neumoniae.
• Infecciones genitourinariascomo cistitis, uretritis ypielonefritis.
• Infecciones de piel y tejidosblandos producidas por S.pyogenes y Bacteroidesespecies
• Infecciones de huesos yarticulaciones comoosteomielitis.
CONTRAINDICACIONES
•Hipersensibilidad apenicilinas y cefalosporinas
• Disfunción hepática•Mononucleosis infecciosa•Leucemia linfática
REACCIONES ARVERSAS YEFECTOS SECUNDARIOS
•Trastornos gastrointestinalescomo vómito, diarrea,náuseas, malestarepigástrico
•Erupciones cutáneas•Anafilaxia•Eritema multiforme•Síndrome de Steve Johnson•Dermatitis exfoliativa
CUADRO 4. INDICACIONES, CONTRAINDICACIONES Y REACCIONES
ADVERSAS DE LA AMOXICILINA CON ÁCIDO CLAVULÁNICO.
67
4.2 Cefalosporinas
Es el segundo grupo más importante de los antibióticos β-
lactámicos después de las penicilinas. Contienen una cadena lateral
derivada del ácido D-α-aminodipicon, condensado un sistema de anillo β-
lactámicos de dihidrotiazida (ácido 7-aminocefalosporamico). Los
compuestos ácidos son estables en un medio ácido diluido y fuertemente
resistente a las penicilinasas, independientemente de la naturaleza de sus
cadenas laterales y afinidad por la enzima. 18
Las cefalosporinas inhiben la síntesis la pared bacteriana de
manera similar a las penicilinas. 6, 18
Se clasifican generalmente por generaciones. Las cefalosporinas
de primera generación actúan de manera muy eficaz contra bacterias
contra bacterias grampositivas y relativamente moderada contra las
gramnegativas. Las cefalosporinas de segunda generación tienen acción
un poco mayor contra bacterias gramnegativos, pero mucho menor que
los compuestos de la tercera generación. Las cefalosporinas de tercera
generación casi siempre son menos activas que las de primera
generación contra cocos grampositivos. Las cefalosporinas de cuarta
generación son de amplio espectro en comparación con las de la tercera
generación y una mayor estabilidad a la hidrólisis por β-lactamasas
mediadas por plásmidos o cromosomas. 6, 18
Las de mayor uso en odontología suelen ser de la primera
generación cefalexina por vía oral. De la segunda generación cefaclor y
cefurixima vía oral y de la tercera generación Ceftriaxona vía
intramuscular y Cefixime vía oral.
68
4.2.1 Cefalosporinas de primera generación
Se desarrollaron en la década de 1960 y tienen muy buena eficacia
contra las bacterias grampositivas, pero en menor grado contra
gramnegativos. Dentro de ellas se encuentran la cefazolina, cefalexina,
cefradina y cefadroxilo. 6
69
4.2.1.1 Cefalexina
La cefalexina es una cefalosporina de primera generación
perteneciente al grupo de antibióticos β-lactámicos.22, 23
La cefalexina es ácido-estable siendo rápida y completamente
absorbida en el tracto gastrointestinal. Sus concentraciones plasmáticas
máximas se alcanzan en 1 hora, su absorción se retrasa en niños y puede
ser disminuida hasta en un 50% en neonatos. Su vida media en suero es
de 1.5-2 horas en personas con función renal normal. Es excretada por la
orina por filtración glomerular y secreción tubular (CUADRO 5 y 6). 22, 23
CUADRO 5. INDICACIONES, CONTRAINDICACIONES Y
REACCIONES ADVERSAS DE LA CEFALEXINA.
70
CUADRO 6. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE LAS
CEFALOSPORINAS (CEFALEXINA, CEFACLOR, CEFUROXIMA,
CEFTRIAXONA). 10, 11, 22
Se presenta en cápsulas de 250mg. En tabletas de 250mg (caja
con 21 tabletas), de 500mg (caja con 15, 21 tabletas) o 1 g (caja con 12
tabletas). En frasco con granulado para 90ml y 100ml de suspensión
donde cada 5ml contiene 250mg o 500mg de cefalexina respectivamente.
La dosis ponderal en niños es de 25-50mg/kg/día dividido en 3 o 4
fracciones. En adultos puede ir de 500mg a 1g dependiendo de si la
infección leve, moderada o grave cada 6-8 horas. 22, 23
También suele encontrarse con bromhexina que es un agente
expectorante y mesolítico que actúa modificando la estructura del esputo
mucopurulento. 22
Cefalexina y ambroxol. El ambroxol es un derivado de la
bencilamina, tiene actividad secretolítica y secretomotora lo que hace que
• Se genera un potencial de nefrotoxicidad.AMINOGLUCÓSIDOS
• Disminuyen la absorcion intentinal de las cefaloporinas.
ANTIÁCIDOS GÁSTRICOS
• Se genera un potencial de nefrotoxicidad.DIURETICOS DE ASA
• Las cefalosporinas intervienen en la absorción de los estrogenos.
ANTICOCEPTIVOS ORALES
• Se ve afectado por el uso de acidos orgánicos como las cefalosporinas.METROTEXATO
• Retrasa la absorción de las cefalosporinas.PROBENECID
• Aumenta riesgo de sangrado.ANTICOAGULANTES
• Se ve disminuida su absorción, aumentando sus niveles en sangre.METFORMINA
71
el transporte de moco se promueva mediante la disminución de la
viscosidad y la activación del epitelio ciliado.22
72
4.2.2 Cefalosporinas de segunda generación
Son cefalosporinas más activas contra microorganismos
gramnegativos, algunas son más activos contra los anaerobios. Dentro de
ellas se encuentran la cefoxitina, cefaclor y cefuroxima.
73
4.2.2.1 Cefaclor
El cefaclor es una cefalosporina semisintética de segunda
generación perteneciente al grupo de antibióticos β-lactámicos. 22
El cefaclor se absorbe bien en presencia de alimentos por vía oral,
sin embargo los niveles séricos se retardan. Su vida media en suero es de
aproximadamente de una 1 hora. Su unión a proteínas plasmáticas es del
25%. Es excretado rápidamente por los riñones, aproximadamente el 85%
es excretado por la orina en las primeras 8 horas sin alteración, siendo
excretada la mayor parte en las 2 primeras horas. En pacientes con
hemodiálisis se acorta la vida media del fármaco un 25-30% (CUADRO 7). 22, 23
CUADRO 7. INDICACIONES, CONTRAINDICACIONES Y REACCIONES
ADVERSAS DE LA CEFACLOR.
74
Se presenta en cápsulas de 250 y 500mg (caja con 15, 20, 30
cápsulas). Tabletas recubiertas de liberación prolongada de 375, 750mg
de cefaclor (caja con 10 o 14 tabletas). Frasco en polvo para 50ml donde
5ml contienen 375mg de cefaclor. Frasco en polvo para 75ml o 150ml
donde 5ml contienen 125 o 250mg de cefaclor. La dosis recomendada en
niños es de 20mg/kg/día dividido en tres fracciones. En adultos la dosis es
de 250mg cada 8 horas en infecciones leves. Para infecciones moderadas
o graves 500mg cada 8 horas por 10 días ambos. 22, 23
Suele encontrarse también con bromhexina. La bromhexina es un
mucolítico y expectorante de acción secretolítica. 22
75
4.2.2.2 Cefuroxima
El cefuroxime es un antibiótico bactericida. Después de su
administración oral se absorbe en tracto gastrointestinal y es rápidamente
hidrolizado en la mucosa gastrointestinal y en la sangre para liberar
cefuroxima a la circulación. La absorción óptima tiene lugar cuando la
cefuroxima es administrada después de los alimentos, teniendo una
biodisponibilidad del 50-60%. Los niveles máximos en sangre se alcanzan
2-3 horas después de su administración. 22, 23
Se distribuye ampliamente en el cuerpo incluyendo líquido pleural,
saliva, hueso, líquido sinovial y humor acuoso, pero solo alcanza
concentraciones estables en el LCR cuando las meninges están
inflamadas. Su unión a proteínas es del 50%. Cruza la barrera placentaria
y se detecta en concentraciones mínimas en la leche materna. 22
La mayor parte de la cefuroxima se elimina sin cambios por la
orina. Cerca del 50% se excreta por filtración glomerular y secreción
tubular en 24 horas. Siendo la mayoría eliminada en 6 horas (CUADRO
8). 22, 23
CUADRO 8. INDICACIONES, CONTRAINDICACIONES Y REACCIONES
ADVERSAS DE LA CEFUROXIMA.
76
La duración normal del tratamiento es de 7 días, pero puede variar
de 5-10 de acuerdo con la severidad del proceso infeccioso, por ejemplo
en la faringoamigdalitis el tratamiento tiene una duración de 10 días
mínimo. Por otro lado la dosis también depende de la severidad de la
infección. En infecciones del tracto respiratorio superior en adultos y niños
mayores de 12 años es de 250-500mg dos veces al día. En infecciones
del tracto respiratorio inferior en adultos y niños mayores de 12 años es
de 500mg dos veces al día. En infecciones de la piel y tejido subcutáneo
en adultos y niños mayores de 12 años es de 500mg dos veces al día. 22
Se presenta en tabletas de 250 y 500mg (caja con 10, 14, 20, 30
tabletas) también en frasco con polvo para 50ml, donde cada 5ml
contienen 125mg de cefuroxima. En frasco con polvo para 100ml donde
cada 10ml contienen 250mg de cefuroxima. En solución inyectable donde
cada frasco ámpula con polvo contiene 750mg de cefuroxime. 22, 23
77
4.2.3 Cefalosporinas de tercera generación
Estos compuestos introducidos en la década de 1980 tienen una
actividad ampliada contra enterobacterias gramnegativas. Algunas inhiben
también a Pseudomonas. Todas las cefalosporinas de la tercera
generación son resistentes a las penicilinasas de las bacterias
gramnegativas. Sin embargo son menos activas contra anaerobios y
cocos grampositivos. 6, 18
Dentro de ellas se encuentran la cefotaxima, ceztizoxima,
ceftriaxona, ceftazidima, cefaperazona, cefixime, cefpodoxima de acetilo y
cefdinir.
78
4.2.3.1 Ceftriaxona vía intramuscular La ceftriaxona es un antibiótico semisintético betalactámico del
grupo de las cefalosporinas de amplio espectro de tercera generación. Su
mecanismo de acción es bactericida, de larga duración.6, 22, 23
Es un antibiótico resistente a un gran número de betalactamasas.
Sus concentraciones máximas séricas son alcanzadas rápidamente. Su
biodisponibilidad con la administración intramuscular es del 100%, igual
que la intravenosa. Su concentración bactericida se mantiene por 24
horas en el líquido intersticial. Suele hallarse en concentraciones elevadas
en el líquido sinovial, pericárdico y biliar, también atraviesa en cantidades
apreciables la barrera placentaria. Su unión a proteínas es del 95%. Su
vida media es de 6-8 horas. 22
No se metaboliza, se elimina de forma activa por vía renal hasta un
67% lo demás se hace a través de la bilis (CUADRO 9). 5, 22, 23
CUADRO 9. INDICACIONES, CONTRAINDICACIONES Y REACCIONES
ADVERSAS DE LA CEFTRIAXONA.
INDICACIONES.
• Infecciones devías urinarias.
• Infeccionesintraabdominales,meningitis,septicemia,
• Infecciones depiel y tejidosblandos,
• Infecciones óseasy de lasarticulaciones.
CONTRAINDICACIONES.
• Hipersensibilidada lascefalosporinas ypenicilinas.
• Embarazo.
REACCIONESADVERSAS YEFECTOSSECUNDARIOS.• Dolor en el lugar
de la inyección,exantema.prurito, edema,diarrea náuseas yvómito,trombosis,neutropenia yeosinofilia.
79
Se presenta en solución inyectable en caja con frasco ámpula con
polvo de 500mg y 1g de ceftriaxona y ampolleta con diluyente de 2ml y
3.5ml respectivamente (agua inyectable). La dosis es de 1-2g al día en
una sola aplicación en adultos y niños mayores de 12 años
80
4.2.3.2 Cefixime vía oral
La cefixime es una cefalosporina resistente a muchas
betalactamasas. Se absorbe y distribuye ampliamente en el organismo,
alcanzando sus concentraciones máximas séricas 3-4 horas después de
su administración. Su vida media séricas es de 3.2-3.7 horas. Su
biodisponibilidad es de 40% y con los alimentos no se modifica su
absorción. 22
La cefixime tiene una unión a proteínas del 50-65%. Su volumen de
distribución es de 0.6 a 1.1 l/kg. No sufre modificación en el organismo y
se elimina directamente en forma de principio activo. La vida media de
eliminación es de 3-4 horas, se elimina en forma activa por vía renal
(50%) y biliar (5%). 22
La excreción urinaria máxima se da entre 2-4 horas y 4-8 horas
después de la toma. Lo que permite su dosificación cada 24 horas. Las
concentraciones urinarias se mantienen de forma prolongada y a
elevados niveles, lo que permite tratar con eficacia y seguridad las
infecciones urinarias por gérmenes susceptibles (CUADRO 10 y 11). 5, 22,
23
81
CUADRO 10. INDICACIONES, CONTRAINDICACIONES Y
REACCIONES ADVERSAS DE LA CEFIXIME.
CUADRO 11. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE LA
CEFIXIME.
INDICACIONES.
• Infecciones de lasvías superiorescomo sinusitis,faringitis yamigdalitis.
• Infecciones de lasvías respiratoriasinferiores comootitis media.
• Infecciones de víasurinarias.
• Infecciones deltracto digestivo y/osistémicas comofiebre tifoidea.
• Pseudomonas.
CONTRAINDICACIONES.
• Hipersensibilidada lascefalosporinas ypenicilinas.
REACCIONESADVERSAS YEFECTOSSECUNDARIOS.
• Prurito, rash,urticaria, diarrea,dolor abdominal,náuseas, vómito,dolor de cabeza,mareo.
• Se genera un potencial de nefrotóxicidadAMINOGUCÓSIDOS
• La cefixime disiminuye su respuesta inmunológica, se recomienda esperar por lo menos 24horas
VACUNA TIFOIDEA
• Se absorbe indepencientemente del pH gástrico y su biodisponibilidad no se modifica por la presencia simultánea de alimentos, fármacos, anti secretores H o antiácidos a base de hidróxido de aluminio, magnesio o bicarbonato
CEFIXIME
• Las cefalosporinas intervienen en la absorción de los esrtrógenos
ANTICONCEPTIVOS ORALES
• Aumenta la absorción de la cefixime NIFEDIPINO
• Retrasa la absorción de las cefalosporinas PROBENECID
• Aumenta el riesgo de sangrado ANTICOAGULANTES
82
Se presenta en capsulas de 200mg (caja con 12 cápsulas) y en
cápsulas de 400mg (caja con 3 y 5 capsulas). También en frasco con
polvo para reconstituir 50ml o 100ml donde cada 5ml contiene 10mg de
cefixime. Se encuentra en granulados (caja con 12 granulados) con
100mg de cefixime cada uno. 22
83
5. MACRÓLIDOS
Los antibióticos macrólidos poseen un anillo macrocíclico de
lactona que puede contener 14,15 o 16 átomos de carbono y al que se
unen uno o varios azúcares ya sean desoxiazúcares o aminoazúcares. En
este grupo encontramos a la eritromicina que aparece en el año de 1952
que se obtiene a partir de Streptomyces erythreus y posteriormente se
obtienen de forma semisintética derivados de la eritromicina, la
claritromicina y roxitromicina que tienen en común un anillo de 14 átomos,
la azitromicina tiene un anillo de 15 átomos y en el grupo que tienen el
anillo de 16 átomos están josamicina, midekamicina, espiramicina, entre
otros.4, 6, 21, 27,
Presentan gran actividad contra bacterias aerobias grampositivas,
en algunas bacterias gramnegativas y contra anaerobias en la cual la
actividad es débil. 4, 6, 21
Los macrólidos son bacteriostáticos, actúan inhibiendo la síntesis
de proteínas al unirse a la subunidad 50s del ribosoma bacteriano
impidiendo la translocación. También pueden ser bactericidas cuando el
tipo de microorganismos contra los que actúa son susceptibles. 4, 6, 21
La resistencia bactriana a los macrólidos se da comúnmente por:
1. Disminución de la permeabilidad de la membrana celular.
2. Modificación del ribosoma bacteriano.
3. Mutación cromosómica del lugar de fijación a la subunidad 50s.
4. Producción de esterasas que hidrolizan a los macrólidos.
5. Expulsión activa del macrólido al exterior por medio de una bomba
que se encuentra en la membrana bacteriana. 4, 6, 21
84
Las indicaciones principales de los antibióticos macrólidos son para
sustituir a las penicilinas por la hipersensibilidad que se presenta a estas y
por la gran eficacia en tratamientos de infecciones intracelulares y las
producidas por bacterias atípicas. 6
85
5.1 Eritromicina
Es un antibiótico de amplio espectro, actúa contra la gran mayoría de
microorganismos grampositivos tanto aerobios como anaerobios como los
neumococos, estreptococos, estafilococos y Corynebacterium, también en
unos microorganismos gramnegativos como Neisseria, Bordetella,
Rickettsias, Campylobacter y Treponema pallidum, al igual que algunas
especies de micoplasmas y ciertas micobacterias. Puede ser
bacteriostático o bactericida dependiendo de la susceptibilidad del
microorganismo y la concentración de la eritromicina. Los cocos
desarrollan rápidamente resistencia a la eritromicina. 6, 21
Se degrada en pH ácido, por lo que cuando se administra de forma
oral debe tener una cubierta entérica, tiene absorción incompleta y la
presencia de alimentos también retardan la absorción. Se distribuye en
todo el cuerpo a excepción del cerebro y líquido cefalorraquídeo. La unión
a proteínas plasmáticas del 70 al 80%. Se metaboliza en el hígado y se
excreta por la bilis, la excreción renal es mínima por lo que no es
necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. La vida
media es de 1 a 6 horas (CUADRO 12 y 13). 6, 21, 22, 23
86
CUADRO 12. INDICACIONES, CONTRAINDICACIONES Y
REACCIONES ADVERSAS DE LA ERITROMICINA.
INDICACIONES
• Infecciones de víasrespiratorias altas ybajas.
• Profilaxis enendocarditisbacteriana y cirugíadel tractorespiratorio.
• Neumonía leve omoderada, faringitis,otitis media.
• Infeccionesdérmicas.
• Difteria.• Infecciones de piel y
tejidos blandos ytosferina.
CONTRAINDICACIONES
• Hipersensibilidad a laeritromicina.
• Insuficiencia renal yhepática severa.
• Pacientes bajotratamiento deterfenadina,astemizol, cisaprida,pimozida, verapamiloo diltiazem.
REACCIONESADVERSAS YEFECTOSSECUNDARIOS.• Trastornos
gastrointestinalescomo náuseas,vómito, dolorabdominal, diarrea yanorexia.
• Promueven losreceptores demotilidad acelerandoel vaciamiento.
• Dosis muy altas deeritromicina hanprovocado perdidade la audiciónpermanente
87
CUADRO 13. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE LOS
MACRÓLIDOS (ERITROMICINA, CLARITROMICINA, AZITROMICINA Y
ROXITROMICINA).
Se presenta en cápsulas de 250mg (caja con 20 cápsulas), en
tabletas de 500mg (caja con 20 tabletas). En frasco con polvo para 120ml
donde hecha la mezcla cada 5 ml contienen 125mg y 250mg de
eritromicina. La dosis en adultos es de una cápsula de 250 o 500mg cada
6 horas (máximo 4g por día) por 10 días. En niños 30 a 60 mg/k/día en
dosis fraccionada cada 6 horas no exceder los 2g al día 4, 6, 22
• Los macrólidos se unen a la fracción 50s de los ribosomas bacterianos, antagonizando al cloranfenicol.
CLORANFENICOL, CLINDAMICINA Y
LINCOMICINA
• Aumentan los niveles sericos de la colchisina.
ERITROMICINA-COLCHISINA
• Aumentan los niveles sericos y la toxicidad de la pimozida.
ERITROMICINA-PIMOZIDA
• Se genera una hipopotasemia que predispone a los pacientes a sufrir una ¨torsades de pointes¨ arritmia ventricular que amenaza la vida.
ERITROMICINA-DIURÉTICOS DE
TIAZIDA
• Disminuye los niveles máximos en la sangre de la azitromicina.
AZITROMICINA-ANTIÁCIDOS
• Puden aumentar los niveles de la digoxina y su toxicidad.
AZITROMICINA-DIGOXINA
• Parece que la azitromicina inhibe la unión de la doxorrubicina.
AZITROMICINA-DOXORRUBICINA
• Niveles altos séricos de la azitromicina para así exacerbar sus efectos adversos.
AZITROMICINA-NELFINAVIR
• El efecto bactericida de la azitromicina puede ser disminuidoAZITROMICINA-
TETRACILINAS
88
5.2 Claritromicina
La Claritromicina es un macrólido semisintético derivado de la
eritromicina al cual solo se le une un grupo metilo, es de espectro
antibacteriano intermedio, similar al de la eritromicina incluyendo a
micobacterias atípicas. 6, 21, 22
Es más estable en pH ácido y hay una mejor absorción en el tracto
gastrointestinal por lo que alcanza una biodisponibilidad del 50%, en
presencia de alimentos se retrasa la absorción. Tiene una unión a
proteínas del 70%. El mecanismo de acción es el mismo que la
eritromicina. Se distribuye a casi todo el cuerpo. Se metaboliza en el
hígado y un tercio de la dosis se elimina por orina, no es necesario ajustar
la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada. La vida
media es mayor de 6 horas. Las mismas bacterias que presentan
resistencia a la eritromicina presentaran resistencia la Claritromicina
(CUADRO 14). 6, 21, 22, 23
CUADRO 14. INDICACIONES, CONTRAINDICACIONES Y
REACCIONES ADVERSAS DE LA CLARITROMICINA.
INDICACIONES
• Infecciones de víasrespiratoriassuperiores einferiores comofaringitis, amigdalitis,bronquitis,neumonía, otitismedia.
• Infecciones de piel ytejidos blandos.
CONTRAINDICACIONES
• Hipersensibilidad ala eritromicina.
• Pacientes bajotratamiento deterfenadina,astemizol, cisaprida,pimozida, rifabutin.
REACCIONESADVERSAS Y EFECTOSSECUNDARIOS.
• Las reaccionessecundarias que sepresentan son iguala la eritromicina,además de colitispseudomenbranosa,disfunción hepáticasevera perocomúnmentereversible, urticaria,erupciones cutáneasleves, anafilaxis ysíndrome de StevenJohnson.
89
Se presenta en caja con 10 tabletas de 500mg. En caja con 10
tabletas de 250mg y en frasco con granulado para reconstituir con 60ml,
donde cada 5ml contiene 125 mg 0 250mg. La dosis en adultos es de
250mg dos veces al día por 7 días, en casos graves 500mg dos veces al
día por 14 días. En pacientes con insuficiencia renal la dosis debe
reducirse a la mitad. En suspensión la dosis diaria recomendada es de
7.5mg/kg dos veces al día hasta un máximo de 500mg durante 5-10 días 6, 22
Suele encontrarse con amoxicilina y lansoprasol. El lansoprazol es
un inhibidor de la bomba de protones, potente inhibidor de la secreción
ácida del estómago. Claritromicina/ambroxol. Ya se ha mencionado el
ambroxol anteriormente.6
90
5.3 Azitromicina
El espectro antibacteriano de la azitromicina es más amplio que el
de la eritromicina. Posee una buena penetración en los tejidos y es bien
tolerada. El efecto que ejerce sobre estreptococos y estafilococos es
menor a la eritromicina y Claritromicina, pero tiene mayor efecto contra
Haemophilus influenzae y Chlamydia. 6, 21
Es absorbida rápidamente por vía oral pero en presencia de
alimentos se ve poco disminuida, es estable en medio acido. Se distribuye
ampliamente en todos los tejidos del cuerpo pero no a líquido
cefalorraquídeo. Su biodisponibilidad es de aproximadamente 37%. Se
concentra en macrófagos y fibroblastos alcanzando una concentración
sérica de 30L/kg y desde aquí se libera lentamente con una vida media de
dos a cuatro días y se elimina en un periodo aproximado de tres días. Se
excreta por la bilis sin modificaciones y en mucho menor cantidad por la
orina (CUADRO 15). 6, 21, 22, 23
CUADRO 15. INDICACIONES, CONTRAINDICACIONES Y
REACCIONES ADVERSAS DE LA AZITROMICINA.
INDICACIONES
• Infecciones devías respiratoriassuperiores einferiores comoamigadalitis,faringitis, otitismedia, bronquitis yneumonia
• Infecciones de piely tejidos blandos
• Infecciones delaparatogenitourinario
• Cólera
CONTRAINDICAIONES
• Pacientes conantecedentes dehipersensibilidad alfármaco, a laeritromicina o acualquier otromacrólido
REACCIONES ADVERSAS Y
SECUNADARIAS • Diarrea, náuseas,
vómito yflatulencias
• Es bien tolerada
91
Se presenta en tabletas de 500mg (caja con 3 o 4 tabletas). En
tabletas de 250mg (caja con 6 tabletas de 250mg). En frasco ámpula
liofilizado con 500mg de azitromicina donde hecha la mezcla cada 1ml
contiene 100mg de azitromicina. La dosis en adultos es de 500mg una
vez al día una hora antes o dos horas después de las comidas por tres
días. En el caso de vía intravenosa la dosis es de 500mg dosis diaria
única por al menos dos días. La dosis recomendada en niños mayores a 6
meses es de 10mg/kg/día por tres días. 6, 22
92
5.4 Roxitromicina
La Roxitromicina es un antibiótico semisintético de acción
prolongada. Su espectro de acción es similar al de la eritromicina con la
diferencia de que tiene actividad bactericida. Tiene buena absorción
administrado oralmente y en presencia de alimentos, es estable en medio
ácido. Se distribuye a todo el cuerpo principalmente al tejido pulmonar,
prostático y linfoide. Del 16 al 28% se fija a proteínas, principalmente la
albumina. La semivida plasmática el de 12 horas. Se elimina por la orina y
las heces. Su vida media es de 10.5 horas. En pacientes con insuficiencia
renal no se modifica la dosis. Esta indicado en infecciones por gérmenes
susceptibles, en especial de vías respiratorias. 6, 22
Está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a lo
macrólidos, mujeres embarazadas y durante la lactancia. Se debe
suspender el tratamiento si se presenta ictericia colestásica. En pacientes
con cirrosis se da la mitad de la dosis diaria en una sola toma. 22
Se presenta en comprimidos de 150mg (Caja con 10 comprimidos)
y 300mg (5 comprimidos). La dosis en el adulto son de 300mg al día
antes de las comidas o 150 mg antes del desayuno y 150mg antes de la
cena. En niños la dosis recomendada es de 2.5 a 5 mg/kg dos veces al
día. 22
Las reacciones adversas son las mismas que con otros macrólidos,
gastrointestinales, es poco frecuente que se presente colitis
pseudomenbranosa y rara vez infecciones por hongos oportunistas,
reacciones cutáneas de hipersensibilidad y pancreatitis. 22
93
6. LINCOSAMIDAS
La familia de las lincosamidas son antibióticos naturales y
semisintéticos de espectro medio, primariamente bacteriostáticos,
formado por dos antibióticos: la lincomicina, primer miembro del grupo y la
clindamicina, que es un derivado de la lincomicina. 24
Tienen una actividad microbiológica muy parecida a la de los
macrólidos. Inhiben la síntesis proteica a nivel del ribosoma 50S. Los
cocos grampositivos y los bacteroides constituyen el blanco de elección
de las lincosamidas. Los bacilos gramnegativos y los enterococos
(excepto Entercocos faecium) son naturalmente resistentes. El
mecanismo esencial de resistencia es la metilación de la adenina a nivel
del ácido ribonucleico ribosomal 23s, en la subunidad 50s del ribosoma.
Dicho mecanismo se trasmite por plásmidos y lleva a la resistencia
macrólidolincosamida-estreptogramina.25
Su estructura básica es a base de un aminoácido unido por una
amida a un azúcar. Son bases débiles, solubles en el agua cuando se
presentan en forma de sales. Además estos antibióticos pueden actuar
como bacteriostáticos o bactericidas, dependiendo de la concentración en
el medio, la susceptibilidad del microorganismo infectante y la fase de
crecimiento. En odontología suele ser más recetada la clindamicina que la
lincosamida, con resultados en infecciones orales de vías respiratorias
superiores muy efectivos. 25
94
6.1 Clindamicina
La clindamicina está indicada en el tratamiento de infecciones de
origen dental y periodontal como abscesos dentales, abscesos
periodontales, pericoronitis infecciosa, celulitis facial, abscesos faciales y
osteomielitis de los maxilares. En el tratamiento de infecciones de las vías
superiores como amigdalitis, faringitis y sinusitis. En el tratamiento de
infecciones de las vías respiratorias inferiores como bronquitis, neumonía
y absceso pulmonar. Infecciones de la piel y tejidos blandos como
infecciones del hueso y articulaciones, septicemia, endocarditis e
infecciones intrabdominales. En infecciones pélvicas y del tracto genital. 22
Al administrarse por vía oral esta se absorbe en un 90% de manera
rápida en el tracto gastrointestinal. No se inactiva por el jugo gástrico y
sus concentraciones séricas se incrementan linealmente conforme a la
dosis. Si se consume junto con alimentos el grado de absorción y de
concentraciones séricas no se ven afectadas. 22
La clindamicina se distribuye ampliamente en los diferentes tejidos
y fluidos corporales incluyendo saliva, líquido ascítico, pleural, sinovial,
bilis y tejido óseo. Atraviesa rápidamente la placenta. No se distribuye en
el líquido cefalorraquídeo. Aunque si se ha encontrado en la leche
materna. Tiene una unión a proteínas del 93%. Su vida media es de 2-3
horas. 22, 23
Es parcialmente metabolizada a metabolitos bioactivos e inactivos.
Los principales metabolitos bioactivos son sulfoxido de clindamicina y N-
dimetil clindamicina los cuales son excretados por bilis, orina y heces. Al
administrar una dosis por vía oral de clindamicina en las primeras
24horas, 3.6 % de ella es excretada por las heces como fármaco activo y
el resto como metabolitos inactivos. 22
95
Está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la
clindamicina o lincosamida. 22
Dentro de sus reacciones secundarias suelen encontrarse fuertes
reacciones gastrointestinales como diarrea, náuseas, vómito, dolor
abdominal, esofagitis y colitis pseudomembranosa. Urticaria, prurito,
fiebre, hipotensión, rash maculopapular. 22
Sus interacciones medicamentosas más relevantes son con
antibióticos aminoglucósidos, aunque la clindamicina no tiene relación
directa con el daño renal puede provocar disfunciones renales como
oliguria y proteinuria. Con la eritromicina por el mismo sitio de unión
ribosomal para ejercer su acción antibacteriana. Con neostigmina o
piridostigmina, la clindamicina es un medicamento que produce bloqueo
neuromuscular y deprimen el musculo esquelético, la administración
conjunta de estos anticolinérgicos genera una diminución de la acción
terapéutica de éstos últimos. Con bloqueadores musculares puede
aumentar el efecto de dichos bloqueadores. Por último si la clindamicina
se aplica por vía tópica no existe interacción alguna conocida. 10, 11
Se presenta en cápsulas de 300mg (caja con 12 o 16 cápsulas). La
dosis es de 150-450mg cada 6, 8-12 horas dependiendo de cuadro
infeccioso. La dosis recomendada en niños es de 8-30mg/kg/día dividido
en 3-4 fracciones al día. La duración del tratamiento dependerá de la
severidad de la infección. Se recomienda que para evitar una irritación
esofágica se tome junto con un vaso completo de agua.22
Suele encontrarse también con peróxido de benzoilo este es un
potente agente tópico bactericida que contribuye a la mejoría de lesiones
tanto inflamatorias como no inflamatorias del acné, por lo cual se
posiciona como un producto de primera elección en el tratamiento. 22
96
Se encuentra también con ketaconazol, un derivado sintético del
imidazol, cuya acción farmacología es principalmente antimicótica contra
Candida albicans, pero también presenta cierta actividad contra bacterias
grampositivas, esta combinación proporciona una gran acción antimicótica
y bacteriana contra infecciones vaginales. 22
La combinación de clindamicina, terconazol y acetonido de
floucinolona es también frecuente. El terconazol es un agente antimicótico
triazolico cetal usado en el tratamiento de candidiasis. El acetonido de
floucinolona es un corticoesteroide sintético flourinado de aplicación
tópica y de acción intermedia comparable con la betametasona. 22
Clindamicina /tretinoina(ácido retinoico). Inhibe la queratinización,
tiene un efecto irritante sobre el epitelio folicular, evita la adhesión de las
células cornificadas entre sí, está indicada en el tratamiento del acné
vulgaris y casos en los que se presentan comedones, papulas y pustulas.
97
7. QUINOLONAS
Son antibióticos que presentan una estructura bicíclica
heteroaromáticas, constituidas por un núcleo piridona-β ácido carboxílico
y un anillo aromá- tico. La potencia y el espectro aumentan de manera
significativa cuando llevan un átomo de flúor en la posición 6,
posiblemente porque mejora la penetración en tejidos y la unión a las
topoisomerasas bacterianas. Frente a bacterias gramnegativas también
aumenta la potencia si en la posición 7 hay un grupo piperacínico
(norfloxacino, ciprofloxacino) o un grupometil-piperacínico (ofloxacino,
levofloxacino, gatifloxacino). 26, 30
Al igual que las cefalosporinas, las quinolonas se clasifican por su
espectro de actividad en generaciones. Las de primera generación (ácido
nalidíxico, ácido pipemídico) son activas frente a microorganismos
grampositivos y algunos bacilos gramnegativos.. Las de segunda
generación (norfloxacino) presentan una mayor actividad frente a
gramnegativos, incluida Pseudomonas aeruginosa, son activas frente a
algunos patógenos atípicos, pero tienen moderada actividad frente a
grampositivos y prácticamente nula frente a anaerobios. Las
concentraciones en suero y muchos tejidos son bajas, por lo que no se
suelen usar en infecciones sistémicas. Las de tercera generación
(ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino) mantienen las características de
las de la segunda generación pero además tienen una mejor absorción
por vía oral y mejor actividad frente a P. aeruginosa, grampositivos y
patógenos atípicos. 26, 30
El mecanismo de acción es complejo. Actúan en el ADN
cromosómico bacteriano, uniéndose a algunas de las topoisomerasas e
inhibiendo su acción. Las topoisomerasas son enzimas que participan en
el proceso de síntesis del ADN, por desenrollamientos y enrollamientos
del ADN cromosómico. En gramnegativos la topoisomerasa que inhiben
98
principalmente es la ADN-girasa, que tiene una subunidad A y una
subunidad B. En grampositivos la principal diana es la topoisomerasa IV,
que tiene 2 subunidades: ParC y ParE. La topoisomerasa IV separa las
hebras de ADN tras cada replicación. La unión de una quinolona a la ADN
girasa provoca un cambio conformacional en el complejo girasa ADN
causante de la inhibición de la enzima. 26
El mecanismo más importante de resistencia es por alteración de
su diana. Alteraciones en alguna de las subunidades de la ADN-girasa o
de la topoisomerasa IV son los mecanismos más prevalentes. Mutaciones
en gyrA, el gen que codifica la subunidad A de la ADN girasa, es el
mecanismo más común en gramnegativos, mientras que mutaciones en
parC, el gen que codifica la subunidad C de la topoisomerasa IV, es el
mecanismo más frecuente en grampositivos. Recientemente, se han
descrito mecanismos de resistencia mediados por plásmidos como las
proteínas Qnr, pertenecientes a la familia de los pentapeptidos repetidos,
que se caracterizan por la presencia de repeticiones en tandem de una
serie semiconservada de 5 aminoácidos. Hasta la fecha se han descrito
varios tipos de Qnr codificados por genes de origen plasmıdico: qnrA,
qnrB, qnrC y qnrS. Su mecanismo de acción, basado en la protección de
la ADN-girasa y de la topoisomerasa IV. 26
99
7.1 Ciprofloxacino
Es un derivado del ácido quinolíncarboxilico, activo contra bacterias
gramnegativas, grampositivas tanto en la fase de desarrollo rápido como
en fase estacionaria. Actuando en concentraciones mínimas inhibitorias
entre 0.01 y 2mcg/ml. 22
Se absorbe bien por vía oral en un 95% en 2 horas y al 100% 3
horas. Ofrece una biodisponibilidad del 70-80% y sus concentraciones
máximas se alcanza una hora después de administrado el fármaco.
Alcanza concentraciones muy altas en diversos tejidos y líquidos. La vida
media independientemente de la dosis es de 4 horas y presenta una
unión a proteínas del 30%. Se elimina principalmente por vía renal por
filtración glomerular y excreción tubular en 4 metabolitos diferentes
(oxoprofloxacino, desmetilciprofloxacino y formilciprofloxacino) (CUADRO
16). 22, 23
CUADRO 16. INDICACIONES, CONTRAINDICACIONES Y
REACCIONES ADVERSAS DEL CIPROFLOXACINO.
Sus interacciones medicamentosas más relevantes son con los
antiácidos como hidróxido de aluminio, de magnesio y el carbonato de
INDICACIONES
•Infeccionesosteoarticulares,ginecológicas,respiratorias, de oídomedio, sinusitis, detejidos blandos.
• Infecciones de las víasurinarias de los órganosgenitales, fiebre tifoidea,entre otras.
CONTRAINDICACIONES
•Hipersensibilidad al ciprofloxacino y a quinolonas.
•Embarazo y en lactancia.
CONTRAINDICACIONES
•T rastornos gastrointestinales como náuseas, vómito, diarrea y dolor abdominal
•SNC: cefalea, insomnio, irritabilidad.
•Hipersensibilidad prurito, rash, entre otras.
•La administración subcutánea puede ocasionar flebitis y taquicardia.
100
calcio, pues estos pueden inhibir la absorción intestinal del ciprofloxacino.
El ciprofloxacino al actuar sobre los canales de potasio intracardiaco
puede alargar el intervalo Q-T, pudiendo conducir a la ¨torsades de
pointes¨, una arritmia ventricular que pone en riesgo la vida. También el
ciprofloxacino puede provocar necrosis tubular, nefritis intersticial y
nefrotoxcicidad sinérgica cuando se combina con un inmunosupresor
altamente tóxico como la ciclosporina. Con la digoxina se pueden elevar
los niveles séricos de la digoxina. La exenatina también puede provocar
una disminución de la absorción de antibiótico quinolonicos como el
ciprofloxacino, la reducción de sus niveles sanguíneos y la disminución de
sus efectos. El uso concomitante de ciprofloxacino con sales de hierro
genera una inhibición del ciprofloxacino. Junto con los AINES se puede
generar un aumento de los afectos adversos del ciprofloxacino por
sinergia sobre el neurotransmisor GABA. Con el probenecid se aumentan
las concentraciones séricas del ciprofloxacino por disminución de su
excreción renal. El sucralfato inhibe la absorción intestinal del
ciprofloxacino. Los antibióticos quinilonicos disminuyen la depuración
metabólica de la teofilina, provocando un aumento de sus
concentraciones y efectos adversos en el sistema cardiovascular y SNC,
esto debido a la teofilina que es un fuerte sustrato de la CYP1A2 y por
encima de las quinolonas es un inhibidor de esta enzima. La
administración conjunta de tretinoina y ciprofloxacino genera mayor
sensibilidad de la piel al sol. Por último el ciprofloxacino se ve afectado
con el uso de óxido de Zn, disminuyendo su absorción intestinal.10, 11, 22
Se presenta en cápsulas de 250mg (caja con 12 cápsulas) y
500mg (caja con 6 o 12 cápsulas). La dosis por vía oral puede ir de
500mg a 1500mg dependiendo de la severidad y de la infección a tratar
dividido en dos tomas. 22
101
Suele encontrarse con dexametasona, un potente corticoide que
suprime la respuesta inflamatoria una gran variedad de agentes,
permitiendo también una profunda penetración del ciprofloxacino.22
Ciprofloxacino/hidrocortisona. La hidrocortisona es un
corticoesteroide de baja potencia para aplicación cutánea, con acción
antiinflamatoria, antipruriginosa y vasoconstrictora. 22
Ciprofloxacino/hidrocortisona/lidocaína. Está indicada en el tratamiento de
infecciones del conducto auditivo externo, dermatitis seborreica y contacto
e inflamación de diversa etiología que afecte al oído externo.22
Ciprofloxacino/benzocaína. La benzocaína es un anestésico local
de acción inmediata que brinda alivio temporal del dolor, poco soluble en
agua. 22
Ciprofloxacino/fenazopiridina. La fenazopiridina es un antiséptico,
acidificante y analgésico indicado en el tratamiento de infecciones de vías
urinarias como pielonefritis. 22
102
7.2 Levofloxacino Es un agente antibacteriano derivado del L-isomero del racemato
ofloxacina. Se absorbe rápida y completamente después de su
administración oral. Sus concentración máxima en plasma se en alcanzan
el 1-2 horas. La biodisponibilidad de una dosis de 500mg y 750mg es de
99%. Su administración con alimentos decrece ligeramente su
concentración máxima. 6, 22
Su volumen medio de distribución es de 74-112lt después de una
dosis de 500 y 750mg. Penetra ampliamente en cortical y zona esponjosa
del hueso tanto en cabeza femoral como femur distal. Es estable en orina
y plasma y es excretado principalmente por orina. Su vida media de
eliminación va de 6-8 horas (CUADRO 17). 22, 23
CUADRO 17. INDICACIONES, CONTRAINDICACIONES Y
REACCIONES ADVERSAS DEL LEVOFLOXACINO.
Sus interacciones medicamentosas más frecuentes son con los
antiácidos como hidróxido de aluminio, de magnesio, el carbonato de
calcio y oxido de Zn, pues estos pueden inhibir la absorción intestinal del
levofloxacino. Los antibióticos quinilonicos disminuyen la depuración
metabólica de la teofilina, provocando un aumento de sus
concentraciones y efectos adversos en el sistema cardiovascular y SNC,
INDICACIONES
•Infecciones de víassuperiores e inferiorescomo sinusitis, bronquitisy neumonía.
•Osteomielitis. Infeccionescausadas por S. aureus, S.saprophyticus, C.neumoniea, M.neumoniae, E. coli, S.haemolyticus.
•Abscesos, furúnculosis,celulitis, y erisipelas.
CONTRAINDICACIONES
•Hipersensibilidad al levofloxacino y otras quinolonas.
•Embarazo y lactancia.
CONTRAINDICACIONES
•Son pocos y raros menos del 1% flatulencias y dolor abdominal.
103
esto debido a la teofilina es un fuerte sustrato de la CYP1A2 y por encima
de las quinolonas es un inhibidor de esta enzima. El levofloxacino a
diferencia del ciprofloxacino no requiere que se modifiquen las dosis de la
digoxina o ciclosporina. Por otro lado antibióticos quinolonicos como el
levofloxacino pueden aumentar los efectos anticoagulantes de la
warfarína. La administración conjunta del probenecid o cimetidina no
genera ninguna interacción. Con los AINES puede incrementar el riesgo
de estimulación del SNC y crisis convulsivas. Últimamente también se ha
reportado alteraciones en la glucosa sanguínea incluyendo híper e hipo
glucemias por lo que se recomienda monitorear a pacientes con este tipo
de medicamentos. 22
Se presenta en tabletas de 500mg y 750mg (caja con 7 tabletas).
En solución inyectable, con frasco ámpula de 50mg de levofloxacino con
100ml de solución inyectable la dosis en adultos va de 500mg a 750mg
cada 24 horas por 7-10 días dependiendo del cuadro infeccioso. La
solución inyectable continúa con 250mg cada 30 minutos o 500mg cada
60 minutos. 22
104
8. ANTIPARASITARIOS
Los seres humanos albergan una gran variedad de parásitos
protozoarios que pueden ser transmitidos por medio de vectores, dado
que los protozoarios se multiplican con rapidez, la quimioterapia ha sido el
único mecanismo de para tratar individuos infectados u disminuir su
transmisión. En estas enfermedades (amibiasis, giardiasis, tricomoniasis,
toxoplasmosis, criptosporidiosis, tripanosomiosis, balantidisis, babesiosis,
etc) el sistema inmunitario es crucial y en individuos con cáncer,
receptores de transplantes, con VIH, el tratamiento es más complejo y
difícil. Los principales medicamentos usados para estas enfermedades
son el furoato de diloxanida, melarsoprol, metronidazol, entre otros. 6, 18
En particular el metronizadol es un nitromidazol introducido en
1959 inicialmente para la vaginitis por tricomona, pero su posterior
descubrimiento en la eficacia contra infecciones bacterianas anaerobias
fue un gran descubrimiento. En la actualidad es usado como coadyuvante
en diversas infecciones orales producidas por bacterias anaerobias. 6, 18
105
8.1 Metronidazol
Es un antiparasitario indicado en amebiasis intra y extraintestinal,
gardiasis y tricomoniasis. En infecciones orodentales (gingivitis
ulceronecrosante). Eficaz en infecciones bacterianas anaerobias, sin
afectar a las bacterias aerobias. Es un prófarmaco que requiere activación
reductiva del grupo nitro por los microorganismos susceptibles. Después
de ingresar la célula por difusión, su grupo nitro es reducido por ciertas
proteínas redox activas a un radical nitro altamente activo que produce
citotoxicidad celular al dañar el DNA. 6, 18, 22
Se absorbe bien en general por vía oral en el intestino delgado, se
distribuye ampliamente por todo el organismo y alcanza concentraciones
terapéuticas en semen, secreciones vaginales, saliva y líquido
cefalorraquídeo. Su concentración máxima sérica se alcanza en 1 o 2
horas, su vida media es de aproximadamente 8 horas. Se metaboliza en
su mayor parte en el hígado y se elimina sin cambios y como metabolito
en la orina, también se elimina por leche materna, saliva y esperma del
hombre. 22
Está contraindicado en pacientes con padecimiento activo del
sistema nervioso central y en el primer trimestre del embarazo. El
metronidazol atraviesa la barrera placentaria y entra en circulación fetal
rápidamente. Su uso durante el embarazo será cuando se considere
necesario. 22
Sus reacciones secundarias y efectos adversos más frecuentes
son cefalea, rash cutáneo transitorio, orina de color marrón negro, pero
sin ninguna relevancia clínica, vértigo, depresión, insomnio, somnolencia
entre otros. 22
Sus interacciones medicamentosas más frecuentes son con el
alcohol, se deben evitar por lo menos 24 horas antes. Su combinación
106
con ellas puede generar reacciones tipo disulfiram, tales como náuseas,
vómitos, taquicardia, calambres abdominales y rubor. Tampoco se debe
combinar con pacientes que tienen 2 semanas de haber tomado
disulfiram pues esto puede generar psicosis aguda o confusión. Con
carbamazepinas, pude aumentar los niveles de esta y aumentar también
sus efectos tóxicos. Esto debido a que la carbamazepina es un sustrato
de la CYP3A4 y el metronidazol tiene un efecto inhibidor de esta enzima.
Con la colestiramina, que al ser un secuestrador de bilis puede disminuir
su absorción intestinal. Como ya se mencionó anteriormente el
metronidazol es un inhibidor de la enzima CYP3A4 al ser administrado
con la ciclosporina se elevaran los niveles de la ciclosporina ya que esta
se une a tal enzima, aumentando sus efectos tóxicos. El metronidazol
inhibe la excreción renal del litio, por lo tanto, el consumo concomitante de
ambos aumenta la toxicidad del litio. Por último la combinación de
metronidazol y zalcitabina causan adormecimiento u hormigueo en las
extremidades (neuropatina periférica).6, 10, 11, 22
Su aplicación tópica induce una acción menos eficaz. Se presenta
en comprimidos orales de 250mg (caja con 20 o 30 comprimidos) y
500mg (caja con 15 o 30 comprimidos). En frasco para polvo de 120ml,
donde cada 5ml contienen 250mg o 500mg. En solución inyectable donde
cada bolsa contiene 250mg, 500mg o 1500mg de metronidazol, con
vehículo cbp de 50ml, 100ml o 300ml respectivamente. En tabletas de
250mg (caja con 20 tabletas) y 500mg (caja con 30 tabletas). Y en óvulos
vaginales de 500mg (caja con 10 óvulos). 22, 23
Suele encontrarse con nifuroxazida un antiséptico intestinal con
acción antibacteriana estrictamente local, con la ventaja de no afectar a la
flora saprófita intestinal. Con diyodohidroxiquinoleina con amebicida
luminal, con efecto sobre trofozoitos y quistes. Con miconazol, un agente
antimicótico de amplio espectro como C. albicans. 22
107
Metronidazol/nistatina/floucinolona. La floucinolona es un
corticosteroide sintético flourinado de aplicación tópica y de acción
intermedia comparable con la betametasona. La nistatina se describirá
ampliamente posteriormente. 22
Metronidazol/ketancerina/miconazol/. La ketanserina es un
antihipertensivo ya que bloquea los receptores adrenérgicos-α. El
miconazol es un agente antimicótico de amplio espectro eficaz contra el
hogo C. albicans.6, 22
108
9. ANTIMICÓTICOS
Los antimicóticos son fármacos indicados en micosis superficiales y
micosis profundas. Después de la década de 1950 la aparición de un tipo
más serio de micosis en su gran mayoría yatrógenas ha sido una
tendencia inquietante. Se asocian con el uso de antineoplásicos o
inmunosupresores, corticoesteroides, antibióticos de amplio espectro,
dentaduras postizas, catéteres permanentes e implantes, y con la
aparición del SIDA. Como consecuencia de la alteración de los
mecanismos de defensa del huésped los hongos saprófitos invaden
fácilmente los tejidos vivos. C. albicans es un residente normal de la
cavidad bucal, que invade y ocasiona infecciones cuando se deterioran
las defensas del huésped o hay una alteración en la flora bucal normal. 6
A partir de la era antiséptica surgieron numerosos antimicóticos
tópicos. Desde la década de 1960 se han desarrollado dos antibióticos
importantes, la anfotericina B y la griseofulvina, así como una serie de
imidazoles y triazoles para uso tópico o sistémico. 6
CLASIFICACIÓN.
1.- ANTIBIÓTICOS:
a) Polienos. anfotericina B (AnfB), nistatina, hamicina, natamicina.
b) Bensofurano heterocíclico: griseofulvina
2.- ANTIMETABOLITO: flucitosina (5-FC)
3.- AZOLES:
a) Imidazoles (tópicos). Cotrimazol, miconazol, econazol, ketoconazol
(sistémico)
b) Triazoles sistémicos. Fluconazol, itraconazol.
4.- ALILAMINA. Terbinafina.
5.- OTROS AGENTES TÓPICOS. Tonaftato, ácido undecilenico, ácido
benzoico, quiniodoclor, entre otros. 6
109
9.1 Nistatina
Es un macrólido tetraénico producido por Streptomyces noursei. Su
mecanismo de acción depende cuando menos de su unión a la fracción
esterol, y en particular al ergosterol que está en la membrana de hongos
sensibles. Por su interacción con los esteroides de las membranas en los
microorganismos, los polienos forman poros o conductos. El resultado es
un incremento en la permeabilidad de la membrana que permite la salida
de muy diversas moléculas pequeñas produciendo su lisis. 6, 18
Está indicado en el tratamiento de candidiasis orofaringea y de
candidiasis intestinal.18, 22
Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la
nistatina. Como reacciones adversas y efectos secundarios están
náuseas, vómito, diarrea, irritación de piel y mucosas. 6, 18, 22
Se presenta en frasco para polvo de 24 o 30ml. La dosis en niños
es de 1ml a 2ml (100 000U a 200 000U) de nistatina 4 veces al día,
aplicada con un isopo. En niños mayores de 12 años se recomienda
utilizar 1-6ml 4 veces al día. La suspensión deberá retenerse en la boca el
mayor tiempo posible antes de deglutirse y el tratamiento debe
continuarse hasta 48 horas después de haber desaparecido los
síntomas.22
110
10. ANTIVIRALES
La infección por herpes simple de tipo 1 ocasiona típicamente
enfermedades en boca, cara, piel, esófago o cerebro. El virus de herpes
simple tipo 2 suele ocasionar infecciones genitales, recto, piel, manos o
meninges. En uno u otro caso la infección puede ser primaria o surgir un
cuadro patológico por activación de una infección latente. 18
El primer medicamento contra virus del herpético de administración
sistémica y utilidad probada fue la vidarabina, cuyo uso se aprobó en
1977 en Estados Unidos. Sin embargo, su tóxicidad circunscribió su
empleo a infecciones por los virus del herpes simple (VHS) y de varicela
zoster (VZV) que podían ser letales. El descubrimiento y obtención de
aciclovir aprobado inicialmente en 1982 sentó las bases para el primer
tratamiento eficaz contra infecciones menos graves por HSV y VZV en
enfermos ambulatorios. Investigaciones siguientes demostraron que el
aciclovir por vía intravenosa era mejor que la vidarabina en eficacia y
toxicidad en encefalitis por HSV y en infecciones por VZV de pacientes
inmunodeficientes. El aciclovir es el prototipo de un grupo de compuestos
antivirales que son fosforilados dentro de la celula por una cinasa viral
para volverse inhibidores de la síntesis del DNA del virus. Otros
medicamentos que utilizan este mecanismo son peniciclovir y ganciclovir. 18
111
10.1 Aciclovir
Es un nucleótido antiherpético del grupo del grupo de antivirales.
Está indicado en los episodios iniciales y manejo de los cuadros
recurrentes de herpes genital, simple, zoster, varicela, herpes simple
labial, un en pacientes inmunocomprometidos.22
La enzima timidinocinasa (TK) que se encuentra en la células
normales no infectadas, no utiliza el aciclovir como sustrato, por lo cual la
tóxicidad en las células del huésped de los mamíferos es muy baja, sin
embargo, la enzima TK codificada por el VHS, VVZ y VEB, convierte
aciclovir en monofosfato y ulteriormente en difosfato y trifosfato, por
enzimas celulares. El trifosfato de aciclovir inhibe la replicación del DNA
viral, al competir con el trifosfafo desoxiguanosina por la DNA polimerasa,
y al causar la terminación de la cadena, una vez que es incorporado al
DNA viral. 22
Se absorbe parcialmente en el intestino. Se distribuye ampliamente
en los líquidos corporales, humor acuoso y líquido cefalorraquídeo.
Alcanza concentraciones pequeñas en saliva. Su biodisponibilidad es de
10-30% y disminuye conforme se aumenta la dosis. Se encuentra en la
leche materna líquido amniótico y placenta, y lo valores en neonatos son
similares a los de la madre. Su vida media en plasma es de 2.5 horas. Su
principal mecanismo de eliminación es por filtración glomerular y
secreción tubular. Presenta una unión a proteínas del 9-33%.22
Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al aciclovir,
deshidratación severa, daño renal preexistente o alteraciones
neurológicas secundarias a tratamientos con citotóxicos. 22
112
Sus reacciones adversas y efectos secundarios más
frecuentes son irritación de mucosas, náuseas, diarreas, cefaleas,
mareos, y somnolencia. 22
No se han realizado estudios del aciclovir en pacientes
embarazadas y lactantes por lo que se deberá considerar que el beneficio
sea mayor que el riesgo que pudiera originar. 22
Sus interacciones medicamentosas más relevantes son con
antibióticos aminoglucósidos aumentando su nefrotóxicidad. Con el
micofenolatomofetil pues compiten por la secreción tubular renal, lo que
resulta en concentraciones más altas del aciclovir, principalmente en
pacientes con disfunción renal. Con los AINES puede generar
insuficiencia renal o insuficiencia renal aguda. El probenecid reduce el
aclaramiento del aciclovir aumentando sus niveles en plasma y también
sus efectos tóxicos. Por último el Aciclovir puede inhibir a la encima
CYP1A2, por lo tanto todos aquellos fármacos que sean afines a esta
enzima se verán afectandos pudiendo ocasionar un aumento de sus
concentraciones en plasma, entre ellos acetaminofén, teolfílina,
amitriptilina.22
La dosis en tabletas y suspensión por vía oral, crema y solución por
vía tópica e infusión inyectable en adultos para el herpes genital es de 1
tableta de 200mg o 5ml cada 4 horas durante 7-10 días. En infecciones
recurrentes la misma dosis pero sólo por 7 días. En tratamiento crónico 1
tableta de 400mg o 10 ml cada 12 horas por 12 días. En terapia
intermitente 1 tableta de 200mg o 5ml cada 4-8 horas por 5 días. Para el
herpes simple mucocutaneo 1 tableta de 200mg o 5ml cada 4 horas
durante 7-10 días. En casos graves o pacientes inmunocomprometidos 1
tableta de 400mg o 10ml cada 4 horas por 7-10 días. Para el herpes
zoster y varicela 2 tabletas de 400mg o 20ml cada 4 horas durante 7-10
113
días. El tratamiento se debe iniciar dentro de las primeras 24 horas de
aparecidos los signos y síntomas. 22
En niños mayoras de 12 años o mayores a 40kg en la varicela la
dosis será 2 tabletas de 400mg cada 6 horas durante 7 días. En niños la
dosis recomendada es de 20mg/kg cada 6 horas durante 5-7 días
consecutivos. En niños menores de 2 años la dosis se reduce a la mitad. 22
El uso de aciclovir en crema y spray es aplicar 5 veces al día la
crema o spray durante 7-10 días. Se recomienda buena higiene antes y
después de su aplicación. 22
Se presenta en tabletas de 200mg (caja con 25 tabletas). En
tabletas de 400mg (caja con 35 tabletas). En frasco con polvo para 60ml y
125ml. En crema de 5g y 10g al 5%. 22
114
CONCLUSIONES
El conocimiento de las interacciones medicamentosas es un tema
de importancia y de vanguardia, que hacen al profesionista apto para
prescribir sin el temor a que se presente alguna interacción, si bien es
cierto que el simple hecho de recetar implica un riesgo, el conocerlas
disminuirá en gran medida la probabilidad de ella aparezca.
Se reconoce a la farmacodinamia y la farmacocinética son los
principales mecanismos por los que se genera una interacción
medicamentosa, en menor medida se encuentran las formas
farmacéuticas, pero ello no depende solo de eso, existen también existen
factores como enfermedades crónicas, inmudeficiencias, edad y
adicciones.
Pacientes polimedicados, de edad avanzada con deterioro de la
función renal y hepática y con una enfermedad crónica pondrán a pensar
y razonar que medicamento o fármaco se eligirá para su tratamiento, las
indicaciones son de gran importancia, pues las posibilidades de una
interacción aumentan en estos pacientes.
Por ello el manejo de las interacciones y la sabiduría del fármaco
elegido para tal tratamiento proporcionara al profesionista la seguridad de
que aun siendo recién egresado está plenamente calificado para la buena
prescripción médica.
115
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