Titulo del Proyecto: SINTESIS DEL ACIDO 5-(2,5-DIMETILFENOXI)-2,2

DIMETILPENTANOICO (GEMFIBROZIL).

Clave del Proyecto: 20071243

Participantes: Dr. Roberto Flores Rangel (Director del Proyecto)

M.C Heliodoro Hernández Luna (Co-Director del Proyecto)

Flor del Monte Arrazola Domínguez (Consejero Técnico)

Rosa Martha Pérez Gutiérrez (Análisis instrumental.)

Federico C. Domínguez Sánchez (computación)

Abrahán Puente Ramírez (Alumno PIFI)

RESUMEN

El gemfibrozil es un agente liporegulador que reduce el colesterol total, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL- colesterol), las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y los triglicéridos, se emplea en la prevención primaria de la cardiopatía coronaria, el infarto al miocardio en pacientes con hipercolesterolemia, dislipidemia mixta e hipertrigliceridemia.

En nuestro país no se sintetiza este compuesto, por lo que es importante experimentar sobre rutas de síntesis que a partir de reactivos de fácil adquisición que permitan producir dicho compuesto de manera económica, además que debido a las condiciones actuales en cuanto a costumbres alimenticias y vida sedentaria de los mexicanos, se puede inferir que se dispone y dispondrá de un mercado cada vez mas grande a medida que pase el tiempo si prevalecen dichas condiciones.

El gemfibrozil fue sintetizado por medio de tres reacciones principales las cuales son:

1. Formación del carbanión de un ester del acido isobutirico

2. Síntesis de Williamson.

3. Una Sustitución Nucleofílica Alifática (SN2).

La primera etapa de síntesis abarco la preparación de los reactivos intermediarios y su purificación para posteriormente hacer la síntesis del gemfibrozil.

La ruta efectuada pretende sentar las bases para la proyección de la síntesis en el laboratorio a su producción a escala industrial.

Es necesaria la optimización de la ruta de síntesis que se efectuó con el objeto de determinar los parámetros que permitan lograr el mayor rendimiento, además de realizar pruebas con otras rutas de síntesis y determinar la mas económica y la mejor.

INTRODUCCIÓN

El gemfibrozil es un agente liporegulador que reduce el colesterol total, el colesterol de

lipoproteínas de baja densidad (LDL- colesterol), las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y

los triglicéridos. Estos se acumulan en las arterias, reduciendo el flujo sanguíneo y, por

consiguiente, el suministro de oxigeno al corazón, cerebro y otros órganos del cuerpo. También

aumenta el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-colesterol).

El gemfibrozil se emplea en la prevención primaria de la cardiopatía coronaria, el infarto al

miocardio en pacientes con hipercolesterolemia, dislipidemia mixta e hipertrigliceridemia.

En México una de las principales causas de muerte es debida a dichos problemas y en nuestro país

las cifras de mortalidad debidas a estas causas están en aumento año con año. En nuestro país no

se sintetiza este compuesto, por lo que es importante experimentar sobre rutas de síntesis que a

partir de reactivos de fácil adquisición permitan producir dicho compuesto de manera económica,

además que debido al aumento en la demanda del producto se puede inferir que se dispone y

dispondrá de un mercado cada vez mas grande a medida que pase el tiempo si prevalecen las

condiciones actuales en cuanto a costumbres alimenticias y vida sedentaria de los mexicanos.

Estudios recientes indican que México1 ocupa el segundo lugar a nivel mundial con personas que

sufre de obesidad, y como consecuencia la población mexicana es una de las primeras cinco en el

mundo que reporta problemas cardiacos desde edades prematuras.

Este fármaco se comercializa a un precio elevado y/o inaccesible para muchas personas de escasos

recursos, eh aquí uno de los intereses principales de sintetizarlo.

La presente investigación tiene por objeto primeramente establecer rutas de síntesis del

compuesto y determinar cual es la mejor de ellas para hacer rentable su producción en México.

Se han seleccionado tres formas distintas de sintetizar el compuesto, como resultado de un

análisis retro sintético y evaluación de propiedades de las sustancias involucradas en su síntesis.

Primeramente se realizo una síntesis de los reactivos intermediarios, y posteriormente se procede

con la síntesis del gemfibrozil.

CH3

C C

CH3

O

ORH

CH3

C-

CH3

O

OR

CH3

CH3

ONa

NaOEt

Cl(CH2)3Cl

CH3

CH3

O

Cl

Formacion del carbanion

Sintesis de WilliamsonSN2

Na+

HIPOTESIS

El GFB puede ser sintetizado por medio de tres reacciones principales las cuales son:

4. Formación del carbanión de un ester del acido isobutirico

5. Síntesis de Williamson.

6. Una Sustitución Nucleofílica Alifática (SN2).

El esquema general de la síntesis del GFB es el siguiente:

Fig.1. Esquema general de la síntesis GFB.

Formación del carbanión del ester del acido isobutirico.

Empleando la teoría de Lowry-Bronsted, un carbanión es la base conjugada de un carboácido de

acuerdo a la siguiente figura:

Fig.2. Formación de un carboácido

En la figura 2 puede observarse un sustrato acido (carboácido), que pierde un protón por acción

de la base, para generar un partícula con carga negativa a la que se le denomina carbanión.

Por tanto puede observarse que para la formación de un carbanión es necesario la presencia de un

sustrato acido y una base que tome un protón acido de dicho sustrato. Para el compuesto de

interés el sustrato acido es el isobutirato de alquilo (se empleara el isobutirato de etilo (IBE)), el

cual reacciona con una base fuerte como lo es el etoxido de sodio.

CH3

C C

CH3

O

ORH

Isobutirato de alquilo

Hidrogeno alfa acido

Fig.3. Hidrógenos ácidos de una molécula de IBE

El hidrogeno señalado en la figura 3 es acido debido al grupo carbonilo por que este ayuda a

acomodar la carga negativa tal y como se muestra en la siguiente figura:

Fig.4. Estructura de resonancia de un ester

Por tanto el IBE en presencia de etoxido de sodio reaccionara para dar el carbanión del IBE.

Síntesis de Williamson

La síntesis de williamson es una reacción empleada para sintetizar éteres, en la cual se hace

reaccionar un halogenuro de alquilo con un alcóxido o fenóxido metálico de acuerdo a la siguiente

reacción:

R X + Na+

O-

Ar RO

Ar

Fig.5. Síntesis de williamson

La síntesis de williamson en realidad es una sustitución nucleofílica en la que el fenóxido metálico

ataca al derivado halogenado.

En la síntesis del GFB se emplean el 1,3 dicloropropano como halogenuro de alquilo y el 2,5-

dimetilfenolato de sodio como fenóxido metálico.

El halogenuro de alquilo debe ser primario ya que debe tenerse en cuenta el peligro que existe al

competir la sustitución contra la eliminación, por que cuando se emplean bases fuertes se

favorece esta ultima, así entonces un halogenuro terciario debe dar casi por completo el producto

de la eliminación.

En el caso de la síntesis del GFB se emplea un halogenuro primario (ver Fig. 6)

CH2 CH2Cl CH2 Cl

Carbono primario

Carbono secundario

Fig.6. 1,3 Dicloropropano

Sustitución Nucleofílica Alifática (SN2)

La etapa final de la síntesis del GFB es una sustitución nucleofílica alifática. La cual consiste en el

ataque de un reactivo básico, rico en electrones (nucleófilo) sobre el núcleo de un carbono, donde

desplaza del carbono a un elemento que recibe el nombre de grupo saliente.

El nucleófilo es un reactivo “amante de nucleos” es decir que esta ávido de cargas positivas. Por

otro lado la sustitución puede ser de primero o segundo orden SN1 o SN2 respectivamente. En

este caso se abordara la segunda, por ser la que se llevara a cabo en la síntesis final del ácido 5-

(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpentanoico.

Mecanismo y cinética de la reacción SN2

En una reacción de segundo orden, la velocidad depende de ambos reactivos, se asume que para

el caso de la síntesis del gemfibrozil la reacción de sustitución procede bajo el siguiente

mecanismo:

1. El ataque del nucleófilo en este caso el fenoxido de sodio ataca por la parte posterior al

halogenuro.

2. Existe un rompimiento del enlace C-Cl y una formación del enlace C-O.

El estado de transición se representa como una estructura en la que el carbono esta parcialmente

unido al oxigeno y al Cl (grupo saliente), considerando que ni se ha roto el enlace C-Cl ni se ha

formado por completo el enlace C-O, ha comenzado a disminuir la carga negativa del fenoxido, por

que ha comenzado a compartir sus electrones con el carbono y el cloro ha comenzado a

desarrollar una carga negativa parcial, ya que ha eliminado en parte un par de electrones del

carbono.

El fenoxido y el Cl, se han ubicado lo mas apartado posible, con ángulos de enlace de 120°. El

producto obtenido es una inversión en la configuración, ya que el ataque se produce por la parte

posterior como se menciono anteriormente.

METODOS Y MATERIALES

El gemfibrozil es un ácido fenoxipentanoico no halogenado (Fig. 7).

C

CH3

O

OH

O CH2

CH3

CH3

CH2 CH2

CH3

Fig. 7. Estructura del gemfibrozil

Este compuesto es un sólido cristalino blanco con peso molecular de 250.35 g/mol. Funde entre 60

y 63 oC. Su solubilidad en agua y en soluciones ácidas es de 0.0019% y más de 1% en soluciones

básicas diluidas. Es estable en condiciones normales .

El gemfibrozil pertenece a la familia de ácidos que tienen como fórmula general la representada

en la figura 8.

Ar O (CH2)n C

CH3

CH3

COOR

Fig. 8. Estructura general de los ácidos fenoxipentanoicos.

Donde n puede ser igual a 3,4,5 ó 6; R representa al hidrógeno, un catión formando una sal o un

radical alquílico ligero. Ar representa a un grupo como el que se muestra en la figura 9.

R2

R3

Fig. 9. Fórmula general del grupo Ar.

En donde R2 representa radicales alquílicos ligeros o halógenos enlazados en la posición 2- ó 3- del

anillo aromático; y R3 representa radicales alquílicos ligeros o halógenos enlazados en la posición

5- del anillo aromático.

El estudio de la ruta de síntesis ha sido realizado por medio de un análisis retrosintético, en el cual

se comienza por examinar el producto deseado (compuesto diana) y se piensa como este podría

fragmentarse para obtener los reactivos. De esta forma se determina la última reacción de nuestra

síntesis (Fig. 10).

C

CH3

CH3

O

OEt

O (CH2)3

CH3

CH3

C

CH3

CH3

O

OH

O (CH2)3

CH3

CH3

OH2

H+

Fig. 10. Reacción final de la síntesis.

La fragmentación de la nueva molécula se realiza en dos enlaces (fig. 11).

O CH2

CH3

CH3

CH2 CH2 C

CH3

CH3

O

OEt

Fig. 11. Fragmentación del éster del gemfibrozil.

Tomando en cuenta esta fragmentación se puede determinar los reactivos intermediarios (Fig. 12,

13, 14).

CH3

CH3

OH

Fig. 12. Estructura del 2,3 – dimetilfenolato de sodio

BrBr

Fig. 13. Estructura del 1,3 – dibromopropano

CH3

CH3

O

OEt

Fig. 14. Estructura del Isobutirato de etilo

Estos reactivos intermediarios son preparados a partir de reactivos de fácil adquisición (Fig. 15, 16,

17).

OHOHPBr 3 BrBr

Fig. 15. Preparación del 1,3 – dibromopropano

CH

CH

C

C

CH

CH

CH3

CH3

Oleum C

CH

C

C

CH

CH

CH3

CH3

SO3H NaOH

Fusion

C

CH

C

C

CH

CH

CH3

CH3

O Na

Fig. 16. Preparación del 2,5 – dimetilfenolato de sodio

CH3

CH3

OHKMnO4

H2SO4

CH3

CH3

O

OHEt-OH

H+

CH3

CH3

O

OEt

Fig. 17. Preparación del Isobutirato de etilo

Una vez sintetizados y purificados los reactivos intermediarios, se concluyo con la primera etapa

principal de nuestra síntesis.

A continuación se presentan las reacciones que forman parte de la segunda etapa de la síntesis del

gemfibrozil (Fig. 18).

CH3

CH3

ONa

BrBr

CH3

CH3

O

Br

CH3

CH3

O

OEt

CH3

C-

CH3

O

OEt

Na+NaOEt

CH3

CH3

O (CH2)3 C

CH3

CH3

COOEtH2O

H+

CH3

CH3

O (CH2)3 C

CH3

CH3

OH

Metodo para producir el DMFS (2,5 – dimetilfenolato de sodio)

La sulfonación se lleva a cabo en un matraz balón de tres vías en el cual se coloca el p–xileno y se

adiciona lentamente la cantidad estequiométrica de óleum. Luego la mezcla de reacción se

neutraliza con hidróxido de calcio agregando pequeñas cantidades de agua cuando sea necesario.

El intercambio iónico del sodio por el calcio se realiza por medio de un tratamiento con carbonato

de sodio.

La fusión alcalina se lleva a cabo utilizando hidróxido de sodio en exceso y a una temperatura de

180 oC para de esta forma obtener el DMFS.

Metodo para producir el DBP (1,3 – dibromopropano)

Para llevar a cabo la cloración del 1,3 – propanodiol (PPD) se utiliza para la bromación al PBr3

(tribromuro de fósforo).

Esta reacción se lleva a cabo en un matraz balón de tres vías en el cual se coloca el PPD y se

adiciona lentamente el PBr3. La mezcla de reacción se mantiene en reflujo durante 4 horas y luego

de este tiempo se destila el DBP.

Metodo para producir el IBE (Isobutirato de etilo)

El IBE es preparado oxidando el alcohol isobutírico con permanganato de potasio. Esta reacción se

lleva a cabo en un matraz balón de tres vías en el cual se mezclan las cantidades estequiométricas

de KMnO4 y de una solución de ácido sulfúrico al 50 %.

El alcohol isobutírico se adiciona lentamente al interior del matraz. Al final de la adición se refluja

la mezcla reaccionante por un lapso de 2 horas para completar la reacción.

Finalmente el ácido isobutírico se destila a una temperatura de 152 oC.

La esterificación del ácido isobutírico con etanol se realiza manteniendo una relación molar de 1:3.

El tiempo promedio de reacción es de 7 horas.

La separación deberá ser llevada acabo adicionando a la mezcla una solución salina y por agitación

lograr arrastrar el agua de reacción y el acido sin reaccionar, finalmente se seca por completo la

mezcla con sulfato de sodio anhidro y de esta manera obtener el ester.

Identificación de Reactivos intermediarios

A los productos obtenidos en estas reacciones se les determinaron algunas propiedades fisicoquímicas de fácil medición. El DMFS es un sólido cristalino que presenta un punto de fusión teórico de 79 - 81 °C y experimental de 80 °C determinado en un equipo de Fisher Jones. El DCP es un líquido que presenta un punto de ebullición teórico de 95 – 96 °C y experimental de 97 °C. Se determinó su densidad, igual a 1.16 g/mL (densidad teórica de 1.159 g/mL), utilizando un picnómetro de alta precisión. El IBE es un líquido de olor agradable que presenta un punto de ebullición teórico de 110 – 111°C y experimental de 110 °C. Se determino su índice de refracción en un refractómetro ABE Bausch & Lomb siendo este igual a 1.3901 (teórico igual a 1.3904).

Formación del carbanion y síntesis final

El carbanion se forma cuando al ester del acido isobutirico se le adiciona, etoxido de sodio lo que

provoca la formación de un carbanion que debe ser estabilizado por la adición inmediata del

derivado halogenado (1,3 dibromopropano).

A este se le adiciona una solución de 2,5 dimetilfenol con hidroxido de sodio, el cual produce la sal,

es decir el fenoxido que permite realizar la síntesis de williamson.

RESULTADOS E IMPACTO

Se prepararon todos los reactivos intermediarios y se lee realizaron pruebas de identificación por

tanto comprobando que realmente se obtuvieron los compuestos deseados.

Cada etapa demostró evidencia de la existencia del producto deseado como un solidó precipitado

al final de la experimentación.

Es notoria la necesidad de que en México se desarrollen investigaciones orientadas a coadyuvar a

personas que los cambios en la alimentación y el ejercicio han fracasado y que padecen de

enfermedades cardiacas ligadas a problemas de hipercolesterolemia o análogos.

La ruta presentada pretende sentar las bases para la proyección de la síntesis en el laboratorio a

una síntesis a escala industrial.

Se estudió una ruta de síntesis a partir de reactivos de fácil adquisición. Se prepararon los

reactivos intermediarios DMFS, DCP y IBE a partir de los cuales se realiza posteriormente la síntesis

completa del gemfibrozil y finalmente se sintetizo el gemfibrozil.

Es muy importante que en los trabajos posteriores se optimice la obtención de estos productos

intermediarios y se practiquen pruebas de espectroscopía para su identificación. Se necesita del

estudió cinético y termodinámico de cada una de las reacciones para poder tener un estudio

completo del proceso.

Así también se requiere evaluar la factibilidad de otras rutas de síntesis y determinar la mejor en

cuanto a economía y condiciones de reacción. El producto final requiere ser identificado y debe

determinarse la conversión hacia el producto deseado para decidir si es la mejor ruta en

comparación con otras posibles síntesis y las actuales.

BIBLIOGRAFIA

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