Trasplantes

• “acto de transferir un organo a otro”

• Tx de eleccion en insuficiencia organica de etapa final (riñon, higado, pancreas intestino, corazon, pulmones)

• Se divide en 3 categorias con base a la similitud entre donador y receptor:

Autotrasplante: “hacia el mismo individuo”, no se requiere inmunosupresion.

Alotrasplante: “hacia otro individuo” requiere inmunosupresion.

Xenotrasplante: tranferencia atraves de barreras de especie

historia

• Primera mitad del S.XX surgen tecnicas qx por anastomosis vasculares por Alexis Carrel

• 1er trasplante de riñon de un ser a otro por YU YU Voronoy (1930).

• Sir Peter Medawar estudio trasplante de piel en animales (1940), demostro el papel del sist inmune e introdujo el termino rechazo, creo las bases modernas del trasplante

• 1er trasplante de riñon existoso por Joseph Murray en 1954 entre gemelos

• En lo inicios de los 60s se usa azatioprina+corticoesteroide

• Azatioprina+corticoesteroide+suero antilinfocitico en 1963

• Thomas Sterel..1er trasplante de higado.

• William kelly y Richard Lillehey..1er trasplante de pancreas en 1966.

• Christian Barnard..1er trasplante de corazon en 1967.

Inmunobiologia del trasplante

• Previene crecimiento de tumor.

• Reaccion del cuerpo ante un patogeno.

• Rechazo de un injerto se desencadena cuando celulas espescificas del receptor del trasplante (linfocitos Ty B) reconocen antigenos extraños.

Antigenos de trasplante

• Grupo de genes de histocompatibilidad (CMH), codifica antigenos relacionados al rechazo.

• Genes definen la naturaleza extraña de un ser a otro y en el ser humano se conoce como “sistema de antigenos de leucocitos humanos (HLA)”, localizado en el cromosoma 6

• Se dividen en 2 clases (estructura y distribuvioncelular)

• Moleculas de clase I (HLA-A,B,C), se encuentran en membrana de celulas nucleadas.

• Celulas presentadoras de antigeno (CPA), linfocitos B, monocitos y cel. Dendriticas expresan moleculas de clase II (HLA-DR,DP,DQ)

• En pacientes sin trasplante la HLA presenta antigenos como fregmentos de proteinas extrañas q puede reconocer los linfocitos T

• En pacientes con trasplante la HLA puede iniciar el rechazo del injerto por mecanismos humorales o celulares.

• El rechazo humoral ocurre cuando el receptor tiene anticuerpor circulantes espescificos para HLA del donador por exposicion previa (donar sangre, embarazo)

• O cuando el trasplante desarrolla HLA espescificos

• Anticuerpos se unen a antigenos extraños reconocidos del donador, se activa la cascada de complemento y activa la lisis celular

• Grupo de antigenos sanguineos del sistema (ABO), da rechazo humoral

Aloreconocimiento y destruccion

Es el reconocimiento de HLA extraños por celulas T del receptor

Puede ocurrir por via directa o ondirecta

• Directa: celulas T del receptor+moleculas HLA del donador, nos da activacion de cel T citotoxicas

• indirecta: CPA del receptor procesa primero antigenos del donador, luego los CPA de receptor presenta antigenos del donador a cel T de receptor y activa cel T citotoxicas.

• Cel T + molecula extraña ocurre en el complejo de receptor de cel T (RCT) con CD3 en la superficie de los linfocitos, esta union da lugar a transduccion de una señal de la celula “SEÑAL 1”

• La señal 2 se da por union de moleculas en cel T a moleculas en la celula presentadora de antigeno

• Señal 1 y 2 al nucleo de la celula conduce a expresion del gen IL2

• IL2 da proliferacion y diferenciacion de celulas capaces de dar daño al injerto.

Rechazo clinico

• Proceso que incluye linfocitos T y B, macrofagos y citosinas

• Lesion inflamatoria local y da daño al injerto

• Se puede clasificar en 4 tipos con base al tiempo y la patogenia:

• Hiperagudo• Agudo acelerado• Agudo • cronico

• Hiperagudo: rechazo en transcurso de minutos tras reaunudarse el riego en el organo trasplantado

• Se da por presencia de anticuerpos preformados en el receptor

• Anticuerpos que se van vs HLA del donador o pertenecen a gpo sanguineo ABO

• Se unen a endotelio vascular en injerto, activa cascada de complemento

• Necrosis isquemica

• Agudo acelerado: 1eros dias del trasplante, se da por lesiones de mediaciones cel y por anticuerpos

• Receptor sensibilizado por exposicion previa a antigenos en el donador (memoria inmunitaria)

• Agudo: dias a meses• Proceso de mediacion celular y linfocitos• Biopsia de organo muestra infiltrado cel con

daño en membrana y apoptosis de la cel del injerto

Lab: creatinina elevada, transaminasa elevada. Puede ser mediado por reaccion humoral. Cel B crean anticuerpos antidonador, daña el

injerto.

• Cronico: meses a años, causa atrofia fibrosis y arterioesclerosis

• Puede o no ser debido al sist. Inmune.

Inmunosupresion clinica

• Food and drug administration ha aprobado mas de 15 medicamentos para administracion.

• Los medicamentos inmunosupresores se administran combinados

• Induccion de inmunosupresion se refiere a farmacos que se administran inmediatamente despues del trasplante…inmunosupresion

• Inmunosupresuion de sosten

• Medicamentos: biologicos y no biologicos

• Biologicos van anticuerpos dirigidos a celulas o recpetores de rechazo

• No biologicos son la base para el sosten

Farmacos no biologicos

• Corticoesteroides: anti inflamatorios, inmunosupresores

• Inhibe produccion de linfocinas por cel T (amplifica resp de macrofagos y linfocitos)

• Usa induccion de sosten y tx despues del rechazo agudo.

• Induccion inicial de 30mg/dia de prednisona

• Sosten 5 a 15mg/dia de 3 a 6 meses

• Efecto adeverso depende en si de la dosis• Facies y habitos cushingoides• Acne• Apetito• HTA• Intolerancia a glucosa• Deterioro en cicatrizacion de heridas

• Azatiopina (AZA): es un antimetabolito derivado de 6-mercaptopurina

• Activa de manera tardia en proceso inmunitario

• Afecta ciclo cel, interfiere en sientesis de DNA (suprime proliferacion de linf B y T)

• Util para prevenir el rechazo pero no como tx

• Efecto sec:

• Supresion de medula osea 3 lineas cel hematopoyeticas (leucopenia, trombocitopenia, anemia).

• Hepatotoxicidad• Nausea, vomito• Alopecia• pancreatitis

• Ciclosporina: 1980 mejoro trasplante de riñon

• Mas selectivo

• Bueno para sosten

• Se una a proteina citoplasmica receptora ciclofilina e inhibe calcineurina y deteriora genes activados de cel T (IL2)

• Se metaboliza por sist de citocromo p-450 y da varias interacciones farmacologicas

• Efecto adverso puede ser renal o no renal• Nefrotoxicidad• Disfuncion del injerto depsues del

trasplante• Insuficiencia renal• Fibrosis intersticial• No renal: hirsutismo, hiperplasia gingival.

• Tacrolimo (fk506) es uin metabolito del hongo del suelo japones (streptomyces tsukubaensi)

• Se usa en forma similar a ciclosporina

• Inhibidor de calcineurina

• proteinas de union de fk506 (PUFK)

• Y este complejo inhibe calcineurina para evitar factores de transcripcion q se ve con la estimulacion Del recetor de cel T (RCT)

• Efectos secundarios:• Nefrotoxicidad• Neurotoxicidad• Dis met glucosa• HTA• Infeccion• Nausea, diarrea

• Sirolimo (rapamicina)• Antibiotico macrolido derivado de

actinomiceto del suelo en isla pascua• Se une PUFK, no afecta actividad

calcineurina• Une proteinas blanco de rapamicina

(BDR), inhibe conasa P7056 (enzima de div cel.), y previen prgresion de G1 a S

• No da nefrotoxicidad• Neutropenia• Trombocitopenia• Au de trigliceridos• Au de colesterol• Dis cicatrizacion

• Micofenolato de mofetilo (MMF), aprobado en 1995 para prevencion de rechazo agudo de trasplante de riñon

• Sosten• Suprime deshidrogenasa de monofosfato

de inosina (enzimalimitante en el ritmo de sintesis de purinas)

• Enzima cataliza formacion de nucleotidos de guanosina

• Efecto antriproliferativo reversible y selectivo de linfocitos T y B

• Solo afecta linfocitos, no neutrofilos ni plaquetas

• Esfectos sec: diarrea, gastritis, vomitos, leucopenia.