TRATAMIENTO MEDICO HIPERPLASIA PROSTATICA

DR. G. URENDA T.

SBU COCHABAMBA

MARZO 2017

CRECIMIENTO PROSTATICO PREVALENCIA

• Tercera década 5 a 10%

• 85 a. 90%

• 1 de cada 4 irá a cirugía por obstrucción

• RTU cuesta 5 billones de $. ( cataratas)

Kaplan SA McVaryKT. Edit. Wiley Blackwell

LUTS masculino y HPB 2014

BIOLOGIA

• Enfermedad mesenquimatosa

• Interacción inductiva entre estroma y epitelio

• Proliferación estromal y epitelial > HIPERPLASIA

• Morfología similar al mesénquima de la embriogénesis

• Crecimiento glandular y ramificaciones : formación de

nódulos

REGULACION ANDROGENICA

• Células estromales y epiteliales producen Hiperplasia

• Andrógenos regulan crecimiento y diferenciación

• Funcionan por sistema de señales solubles y estructurales

• Andrógenos afectan primero al estroma que tienen

receptores

• 5 alfa reductasa solo en células estromales (T > DHT)

FACTORES DE CRECIMIENTO

• Control específico autocrino y paracrino

• Factores de crecimiento y sus receptores

• Modulado por esteroides

• FGF Factor de Crecimiento de Fibroblastos

• IGF Factor de Crecimiento de Insulina

• TGF Factor de Transformación de Crecimiento

• Otras proteinas reguladoras de crecimiento ( Factores moleculares )

QUIMOQUINAS

• Secretadas activamente por la acumulación de fibroblastos

• Envejecimiento y crecimiento de estroma

• Proliferación, transducción, factores de crecimiento, angiogénesis

• IGF en DM. Agente mitógeno, antiapoptoico

• Hedgehog (Hh) Inducción mesenquimatosa de proliferación

• Cyr61 Proteinas reguladoras. Autocrina y paracrino

CAMBIOS INFLAMATORIOS

•Relación directa con los síntomas ( Quimoquinas)

•Asociado a crecimiento celular ( infiltrado

inflamatorio)

•Macrófagos como células blanco

•CD 68 – MPC-1/ CCL2

•PAGE 4 ( Gen 4)

ESTROGENOS

• Receptores ER alfa y ER beta

• Hay correlación entre niveles de estrógenos y el volumen

prostático.

• Contribuye directamente en la regulación de celulas

estromales y epiteliales

• No disminuye con la edad como la testosterona

• Acción en la Hiperplasia?

HIPERPLASIA PROSTATICA

• Crecimiento prostático ( Histológico )

• Asociado a síntomas LUTS – MLUTS (Inespecíficos)

• HPB se diagnostica por la descripcion de sintomas ( no es patológico)

• Síntomas comprometen a la próstata, la vejiga y al control central.

• La terapia enfocada al alivio de los síntomas ( no a la biología).

• El tratamiento médico es sintomático. No es a la enfermedad.

TIPOS DE OBSTRUCCION

DEFINICIONES

• LUTS Síntomas del tracto urinario inferior

• HPB Hiperplasia prostática benigna

• BPE Crecimiento prostático benigno

• BOO Obstrucción vesical (outlet)

• OAB Vejiga hiperactiva

• DO Detrusor hiperactivo

DEFINICIONES

EVALUACION DIAGNOSTICA. GUIAS EAU. (1)

RECOMENDACIONES N. Evidencia Recomendaci

ón

Historia Clínica 4 A

Cuestionario de síntomas, calidad de vida y reevaluación. 3 B

Cartilla miccional. (Valoración de Nocturia) - 3 dias - 3 B

Exámen Físico. Incluye tacto rectal. 3 B

Examen General de Orina 3 A

PSA ( Si el Dx de Ca cambiara el manejo ) 1b A

A: Estudio Clin. de calidad con recomendaciones

B: Estudios clinicos, sin prueba randomizada.

3: Estudios comparativos, correlación, reportes.

4: Reportes de Comités, opiniones o experiencias

EVALUACION DIAGNOSTICA. GUIAS EAU (2)

RECOMENDACIONES N. Evidencia Recomendaci

on

Valoración de función renal 3 A

Medición de Orina Residual 3 B

Estudio de Imagen del TUS. ( Hematuria, Litiasis, OR) 3 B

Imagen de la próstata 3 B

Uroflujometría 2b B

2b: Estudio diseñado casi experimental

3: Estudios comparativos, correlación,

reportes.

4: Reportes de Comités, opiniones o

experiencias

A: Estudio clin. de calidad con

recomendaciones

B: Estudios clinicos, sin prueba randomizada.

RIESGOS DE LA SALUD MASCULINA

AUA 2016. 055PG Salud Masculina. Pelman RS

SINDROME METABOLICO

• Asociación HTA, HPB sintomática, disfunción sexual, metabolismo de

glucosa, obesidad, dislipidemia, Inflamación crónica, Enf.

Cardiovascular.

• Relación de LUTS y Sindrome Metabólico

• Hiperactividad de SN autónomo, y síntomas urinarios (disfunción

vesical, Obstrucción urinaria, HPB progresiva)

UROLOGOS COMO AGENTES DE CAMBIO

AUA 2016. 055PG Salud Masculina. Estrategias y Manejo. Pelman RS

HISTORIA CLINICA

Confirmar las características de los síntomas

Descartar causas no prostáticas de disfunción

miccional Evaluar las

condiciones generales del paciente

SINTOMATOLOGIA. LUTS.

POSTMICCIONALES Goteo terminal y Sensación de no vaciar la vejiga

SINTOMATOLOGIA.

IPSS. NO INCLUYE

• FLUJO MAXIMO

• ORINA RESIDUAL

• VOLUMEN PROSTATICO

• GRADO DE OBSTRUCCION

• INCONTINENCIA

• FUNCION SEXUAL

SINTOMAS DEL TRACTO URINARIO INFERIOR

• La manifestación clínica de la proliferación celular prostática,

son los Síntomas del Tracto Urinario Inferior (LUTS).

DECADAS HPB (Histología) LUTS (Clínica)

4ta 8% 26%

6ta 50% 33%

7ma 70% 41%

8va 90% 50%

MTOPS

EPIDEMIOLOGIA

• Estudios son basados en la epidemiologia y en clínica

• Considerar enfermedades sistémicas, factores de riesgo

• Indicadores de salud en el varon mayor:

• Urólogos AGENTES DE CAMBIO

Ocupación

Dieta

Drogas

Tabaco - Alcohol

Obesidad. Síndrome metabólico

HTA

Diabetes

Enfermedad cardiovascular

Depresión

ITS. Factor Inflamatorio

Disfunción sexual

Actividad física

RELACION DE PATOLOGIAS Y FACTORES DE RIESGO

AUA 2016. 055PG Salud Masculina. Pelman RS

ALGORITMO DE EVALUACIÓN DE LUTS

TRATAMIENTO MEDICO

• Síntomas son de aparición lenta y progresivas en el tiempo (años)

• Pueden presentar estabilización o mejoría espontánea

• Indicado si los síntomas afectan la calidad de vida del paciente.

• Evaluar la medicación de acuerdo a los síntomas y problemas del paciente

• En pacientes con síntomas leves (IPSS <8) a moderados (IPSS 8-19)

• Evaluar la severidad de los síntomas y posibles efectos colaterales

• En ausencia de obstrucción urinaria (o complicaciones)

INVALIDAN MANEJO MEDICO

• Complicaciones de obstrucción vesical que requiera tratamiento

invasivo

• Lesión del tracto urinario superior: Hidronefrosis, Insuficiencia renal.

• Lesión del tracto urinario inferior: Retención urinaria

Infección urinaria recurrente

Descompensación vesical.-

Orina residual mayor a 25%

EVALUACION UROLOGICA ESPECIFICA

●Síntomas de neuropatía autonómica o periférica severa

●Síntomas pos tratamiento invasivo de uretra o próstata

●Varones menores de 45 años de edad

●Anomalías en el exámen prostático (nódulos, induración, o asimetría)

●Hematuria, en ausencia de infección

●Varones con incontinencia

●Síntomas Severos (IPSS ≥20)

ENFOQUE TERAPEUTICO

•Modificación de comportamiento

•MONOTERAPIA:

•TERAPIA COMBINADA.

•FITOTERAPIA.

MODIFICACIONES DE COMPORTAMIENTO

• Previo a farmacología.

• Si los síntomas son tolerables y no afectan la calidad de vida.

• En ausencia de complicaciones.

Micciones de sentado.

Evitar líquidos previo a acostarse o de salida.

Reducir la ingesta de diureticos, cafeina y alcohol.

Relajamiento pélvico (urgencia)

Vaciar bien la vejiga.

Evitar medicación que provoque retención urinaria

FARMACOLOGIA: MONOTERAPIA

En pacientes con síntomas leves (IPSS de<8) o moderados (IPSS de

8-19)

• Antagonistas de alpha-1-adrenérgico

• Inhibidores de 5-alpha-reductasa

• Agentes Anticolinérgicos

• Inhibidores de 5 Fosfodiesterasa

• COMBINACION: En síntomas severos ? (IPSS >20) ?

RECOMENDACIONES

• Se sugiere iniciar con antagonistas alpha-1 adrenérgico

• Si hay Intolerancia o efectos colaterales, opción:

• Inhibidores de 5-alpha-reductasa.

• Alternativamente, anticolinérgicos por síntomas irritativos

• Los inhibidores de 5 fosfodiesterasa, opción para disfunción eréctil

CONTROL NEUROLOGICO

RECEPTORES ALFA 1 ADRENERGICOS

• Captan catecolaminas adrenalina y noradrenalina

• Receptor celular: modulación de presión arterial y flujo, actividad neuronal,

digestión, micción, reproducción, diametro pupilar, procesos metabólicos y

endocrinos, comportamiento.

• α1A estroma de próstata. Contracción de musculo liso de próstata, base de vejiga y cuello,

uretra, vesículas seminales y deferentes.

• α1D en vejiga, medula espinal y vias nasales. Secresiones.

• α1B vasos sanguineos. Redistribución postural del volumen sanguíneo

ANTAGONISTAS ALPHA-1-ADRENERGICO

• Como monoterapia inicial

• Actúa rapidamente

• Sobre el componente dinámico de la obstrucción vesical,

• Relaja el músculo liso del cuello vesical, capsula y uretra prostatica

• Terazosin, Doxazosin (No selectivos)

• Tamsulosin, alfuzosin, y Silodosin (accion prolongada-selectivos)

RESULTADOS – ANTAGONISTAS - • Los valores IPSS disminuyeron 30 a 40%, el flujo urinario aumento 16 a 25 %.

• Comparativamente, la eficacia de las drogas fue similar (son más efectivas que placebo)

• Los antagonistas Alfa 1adrenérgico ser más efectivos q los 5 alfa reductores en corto y largo

plazo

• La elección, se basa en el costo, efecto colateral (hypotensión) e interacciones con

medicamentos

• Los más uroselectivos (alfuzosin, tamsulosin, and silodosin) pueden producir menos

hipotensión

• Prazosin, de corta duracion no se usa en el HPB. Mas efectos colaterales

• Naftopidil es selectivo alfa 1 D puede ser efectivo pero require mas pruebas

• Puede intentarse una dosis mayor, si tolera.

AUA 2016. KAPLAN – McVARY. CURSO 072 IC

ANTAGONISTAS. EFECTOS COLATERALES

• Tasa de abandono alfuzosin y tamsulosin (4 to 10%), terazosin and doxazosin (8 – 20%) por efectos

colaterales.

• Hipotensión ortostática, y mareo. Preferible dosis nocturna. Monitorizar TA en hipertensos.

• Interacción con fosfodiesterasas. – efecto hipotensor de terazosin y doxazosin puede potenciarse

• Disfunción eyeculatoria. – Tamsulosin y silodosin, disminuye volumen eyeculatorio ( 90% de pacientes)

• Aneyeculación 35% con alfuzocina. Eyeculación retrógrada 28% Silodosin

• Cefalea, mareo y congestión nasal

• Bloqueadores 1 Alfa han sido asociados con iris flotante, (intraoperative floppy iris syndrome) (catarata).

INHIBIDORES DE 5 ALFA REDUCTASA

• Finasterida y Dutasterida

• Bloquea 5 Alfa reductasa (bloquea conversión de T en DHT)

• Produce atrofia epitelial ( y disminución de tamaño)

• Ser más efectivas en próstatas de mayor tamaño

• OJO: Síntomas irritativos y disfunción erectil.

• Tratamiento por 6 to 12 meses ( Mínimo 3 meses )

• El tipo 2, cataliza la conversión de T en DHT (próstata, folículos pilosos)

• EPICS. Estudio comparativo (No diferencia significativa en reduccion de

volumen, flujo, valores IPSS y efectos adversos)

INHIBIDORES DE 5 ALFA REDUCTASA

FINASTERIDE DUTASTERIDE

Inhibe 5 Alfa reductasa tipo 2 Inhibe 5 alfa reductasa tipo 1 y tipo 2

Reduce DHT sérica en 70% Reduce niveles séricos de DHT 90%

Reduce DHT intraprostática 80% Reduce DHT intraprostático más del 90%

Reduce PSA 50% Reduce PSA 50%

Vida Media 6 a 8 hrs Vida media sérica 5 semanas

Ekman P. Drug Safety 1998; 18: 161-

170

Bartsch G. Eur Urol. 2000.;37: 367-38

EFECTOS INHIBIDORES

• FINASTERIDA. Iniciar y mantener con 5 mgr- d DUTASTERIDA con 0,5 mgr - d

• Se necesita 6 a 12 meses para reducir tamaño y mejorar síntomas

• Prevención de retención urinaria y reducción de riesgo de cirugía. Require más de 1 año

• Al suspender el tratamiento, volumen de prostata aumentó de 19 a 21% al año y empeoraron los

sintomas

INHIBIDORES DE 5 ALFA REDUCTASA

• Reducción del 23% en síntomas obstructivos y 18% en síntomas no obstructivos

• Aumento de flujo máximo y reducción del 19% en volumen prostático

• Finasteride disminuye la probabilidad de cirugía (5 vs 10%), (reducción de riesgo

55%)

• Reducción de posibilidad de retención aguda (3 vs 7 %, reducción de riesgo 57%)

• Finasteride suprime sangrado prostático. (Deben descartarse otras causas de

hematuria)

• Finasteride asociado a menor riesgo de hematuria recurrente (14 vs 63 %) y de

cirugia por sangrado (0 vs 26 %).

• Duración de mejoría de síntomas

• Dutasteride mejora los valores de síntomas y el flujo máximo, disminuye el volumen

de próstata, los episodios de retención aguda y la necesidad de intervención

quirúrgica.

EFECTOS DE LOS INHIBIDORES

• ●DISFUNCION SEXUAL – disminución de líbido y disfunción eyeculatoria y eréctil

• En pruebas randomizadas ocurre en 4 a 6 % En otras pruebas alcanzaron el 13.8%

• Ginecomastia

• REABSORCION OSEA.- No causa pérdida osea, tal vez por que no cambian las concentraciones de

estradiol serico

• CANCER DE PROSTATA – En pruebas randomizedas, los inhibidores disminuyen significativamente la

incidencia de cáncer de prostata.

• Aumenta la incidencia de lesiones de alto grado .- FDA recomienda hacer evaluación de sospecha de

CaP.

• PSA SERICO se reduce aproximadamente 50 % .

ANTICOLINERGICOS

• Disminuye contracciones involuntarias (acetilcolina). (Sensación de urgencia –

frecuencia)

• Alternativa en síntomas irritativos (Frecuencia, urgencia, incontinencia (-OAB-)

• Asociados a Bloq. Alfa en síntomas obstructivos sin OR elevada. OJO.

• Efectos colaterales minimizados con dosis bajas iniciales. Ej. tolterodine BID

• Tolterodina, Oxibutinina, Darifenacina, Solifenacina, Fesoterodina, Trospium.

• Darifenacina y Solifenacina ( aminas terciarias, Antagonistas receptor M3)

• Solifenacina , menos boca seca

• Trospium a. cuaternaria, relajante muscular, < efecto anticolinérgico, No pasa

Barrera HE

RECEPTORES COLINERGICOS MUSCARINICOS

• Subtipos son 5

• En musculo detrusor M2 y M3

• Contracción de músculos lisos son vía M3

• M2 contribuye contracción de detrusor en ciertas patologías

(Ej. Obstrucción al flujo y denervación)

AGONISTA BETA 3 ADRENORRECEPTOR

• MIRAGEBRON

• Efecto anticolinérgico

• Reduce frecuencia y urgencia-incontinencia, menos boca seca.

• Dosis de 25 y 50 mgr. Probar por 6 semanas.

• Desarrollan hipertensión.

ANTICOLINERGICOS. EFECTOS COLATERALES

• Efectos significativos en dosis mayores ( bloqueo de receptors M2)

• Inhibición de secresión salival, (boca seca)

• Bloqueo de musculo ciliar, ( visión borrosa)

• Taquicardia

• Somnolencia,

• Disminución de función cognoscitiva,

• Motilidad intestinal disminuida y constipación.

• Contraindicado en retención gastrica y glaucoma de Angulo cerrado

INHIBIDORES DE 5 FOSFODIESTERASA (PDE-5)

• Evidencia clínica limitada

• Considerar en disfunción eréctil y síntomas leves o moderados de HPB

• No dar en el clearance de creatinina menor a 30 ml/min

• Puede potenciar efecto hipotensor de antagonistas Alfa 1

• Tadalafil y Tamsulosina mejoran flujo y Sintomas IPSS

• No afecta el nivel de T

• Mejora IPSS en 3 puntos o 25% en 1 a 4 semanas

Liu L. et al. Urology 2011; 77 : 123.

Oelke M. et al. Eur Urol 2012; 21:

917

TERAPIAS DE COMBINACION BLOQ ALFA 1 + INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA

• COMBINACION superior en a monoterapia en prostatas grandes

• Medicación a largo plazo, da beneficios: < riesgo de progresión, RAO, y cirugia.

• No hay Buenos resultados en fase temprana pero si a largo plazo

• DOXAZOCINA + FINASTERIDE ( MTOPS )

• TAMSULOSINA + DUTASTERIDA (combAT)

• En síntomas severos (IPSS>20) o sin efecto con monoterapia

• Próstata de mayor tamaño

• Dutasterida c/s tamsulosina reduce el # biopsia en 40% y el riesgo relativo de cancer

TERAPIA DE COMBINACION BLOQ ALFA + INHIBIDORES DE PDE5

• Tadalafil y Tamsulosina mejoran flujo y Sintomas IPSS

• No afecta el nivel de T

• Mejora IPSS en 3 puntos o 25% en 1 a 4 semanas

TERAPIA DE COMBINACION BLOQ ALFA MAS ANTICOLINERGICO

• Indicaciones en: escasa orina residual y factores irritativos ( frecuencia y

urgencia).

• Si no hay mejoría en la monoterapia

• Mejoría de síntomas y menor riesgo de progression clinica (66%)

• El riesgo de efectos indeseables, (>OR, <flujo, RAO) fueron bajos.

• Se mantiene el beneficio de Tx de 12 semanas por un periodo de 1 año

( NEPTUNO II)

MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS BLANCO DE TERAPIA PARA LUTS

FITOTERAPIA

• Resultados conflictivos.

• Problemas de estandarizócion. ( Seguridad y eficacia)

• No hay estudios randomizados

• Algunos aprobados en Europa. ( No por FDA )

• Gran parte es resultado placebo

FITOTERAPIA

• SAW PALMETTO En 2012 revision sistemática de 32 estudios randomizados (n=5666)

con placebo no hubieron diferencias en los valores, medición de flujo o tamaño de

prostata.

• Beta-sitosterol – En 2011 revision sistemática de 4 pruebas randomizadas sugieren que

mejora los síntomas, no se conoce efectos a largo plazo y seguridad.

• Cernilton – preparado de polen de pasto Secale cereale, en 4 pruebas, mejora

síntomas, sin afectar flujo o volumen.

• Pygeum africanum – Es un estracto de corteza de ciruelo africano. Metanálisis, en

2002, de 18 estudios, mejoria de sintomas 2 veces mayor que placebo y mejora flujo en

23%

REFERENCIA PARA TRATAMIENTO INVASIVO

• Los que no toleran el tratamiento medico o lo descontinuan.

• Los que no reportan beneficio en 12 a 24 semanas.

• Los que tienen progression de los sintomas.

RESUMEN Y RECOMENDACIONES • ● HPB es comun en el varon mayor. Produce sintomas urinarios que se benefician de tratamiento medico o quirurgico.

• ●Las lesions del tracto superior ( hidronefrosis, disfuncion renal ) o lesion vesical ( retencion urinaria, infeccion recurrente,

decompensacion vesical) requieren terapia invasivea.

• ● Sugerimos inciciar con modificaciones del comportamiento (Grado 2B).

• ● Sintomas urinarios atribuibles a HPB, pueden ser tratado con meduicamentos

• Para sintomas leves a moderados que tiene Buena calidad de vida, sugerimos Antagonista alfa adrenergico(Grado 2 A)

• Los que no toleran, y no tienen sintomas irritativos o problemas de ereccion, opcion con inhibidores 5 alfa reductasa. Se

require 6 a 12 meses para su efecto.

• Finasteride y Dutasyeride tiene eficacia similar y los mismos efectosd adeversos

• En varones con baja orina residual y sintomas irritativos, los anticolinergicos son una opcion.

• Los sintomas leves a moderados con disfuncion erectil, los Inhibidores PDE 5 son una opcion.

• En varones con sintomas severos, y porostatas mayors, o los sin respuesta adecuada a monoterapia, sugerimos tratamiento

combinado ( Grado 2A)

• Los con escasa orina residual y sintomas irritativos, sin respuesta a bloqueadores alfa, sugerimos la combinacion con

anticolinerigicos ( Grado 2 C)

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

• UpToDate.

• Male Lower Urinary Tract Symptoms and Benign Prostatic Hyperplasia

Ed. Kaplan SA. McVary KT. Wiley Blackwell

• Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS)

Ed. Chapple C. Abrams P. International Consultation. SIU ICUD