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Un algoritmo anal´ ıtico de identificaci´ on de corrientes neuronales de Potasio dependientes de Calcio y voltaje Carlos Zamora Lima 2003
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Un algoritmo analıtico de identificacion decorrientes neuronales de Potasio dependientes
de Calcio y voltaje
Carlos Zamora Lima
2003
Introducción y Planteamiento del ProblemaIntroducción
“Una comprensión del procesamiento de la información al nivel de células nerviosasindividuales, requiere información detallada acerca de la interacción entre la estructuraanatómica, las propiedades fisiológicas de la neurona y sus entradas sinápticas. Con frecuenciaes muy útil incorporar dicha información en algún tipo de modelo formal de la célula paraexplorar ideas relacionadas con los flujos de corrientes, de las perturbaciones de voltaje y delas relaciones de entrada-salida ” [Segev y Burke, pág. 93]
Las tres clases básicas de canales iónicos que se encuentran en la membrana neuronalson los canales pasivos (“leak”), los sinápticos y los activos.
Un objetivo fundamental en la construcción de modelos biológicamente realistas deneuronas individuales es entender la manera en la cual interactúan las propiedades pasivas, lassinápticas y las activas de la membrana celular, para determinar las propiedades resultantes desu integración, entre ellas, las de la variación del voltaje.
Una situación ideal sería poder coleccionar datos sobre la morfología, las propiedadesbiofísicas, las conductancias activas y las propiedades sinápticas de una misma neurona, locual, sin embargo, hasta el momento no es posible.
Un gran obstáculo ha sido la estimación de los parámetros de la cinética de lasconductancias dependientes de voltaje, el método tradicional para obtener estos parámetros hasido usar técnicas de fijación de voltaje, pero ninguna de éstas permite caracterizar lasconductancias presentes en neuronas que están siendo usadas en estudios fisiológicos masamplios, porque los métodos requieren protocolos que consumen mucho tiempo omanipulaciones farmacológicas que son imposibles cuando la fisiología sináptica de una célulatambién tiene que ser caracterizada.
El problema ha sido grande, al grado que ha sido común encontrar, por ejemplo,modelos de neuronas corticales de mamífero que usan paráme-tros medidos en neuronas decalamares, caracoles y varios vertebrados [Lytton and Sejnowski, 1991], [Traub and Miles,1991], [Traub et al, 1991] .
Una propuesta de un método analítico complementario es la presentada en [Ulinski,1994], dicho artículo presenta un método para obtener conductancias dependientes de voltaje ydel tiempo, otro enfoque es el presentado en [Figueroa, 2003].
El objetivo de este trabajo es presentar un algoritmo analítico que pueda ser útil paraidentificar los parámetros que permitan modelar las corrientes que dependen del calcio, ademásde depender del tiempo y del voltaje.
Para desarrollar el algoritmo vamos a basarnos en un modelo matemático de tipoHodkin-Huxley para una corriente de potasio dependiente del tiempo, del voltaje y de laconcentración del calcio interior Ic presentado en [McCormick y Huguenard, 1992], dicho tipode corrientes están asociadas, por ejemplo, al fenómeno de adaptación de la frecuencia enmuchas neuronas reales.
Por otra parte como continuación de este trabajo podrá proponerse un método de reducciónde modelos de corrientes, en el que el efecto de la variable de activación aparezca comoparámetro en el modelo de la dinámica del potencial de membrana.
Procedimiento usual para la obtención de los parámetrosde corrientes dependientes de voltaje.
Comentaremos brevemente el método que tradicionalmente se ha seguido paradeterminar los parámetros necesarios para modelar las corrien-tes iónicas dependientes deltiempo y del voltaje.
1) El proceso se hace para varias neuronas, al final se desechan los registros de célulasque parecen no adecuados porque haya habido algún inconveniente en el experimento.
2) Inmediatamente después de sacrificar al animal que se use (p.ej. moluscos oroedores) se extraen las rebanadas del tejido de la zona predeterminada y se aíslan las neuronasa estudiar manteniéndolas “in vitro” en soluciones y temperaturas adecuadas.
3) Se aprovecha la posibilidad de aislar corrientes, esto se hace normalmentebloqueando los canales (p.ej usando neurotoxinas) que permiten el paso de las corrientes queno interesan, o bien, se bloquea la que interesa y lo que queda de corriente se le resta a lacorriente total. Un problema muy fuerte que se tiene es que la separación de las corrientes noes concluyente muchas veces, entre otras cosas, porque varias corrientes solo se bloqueanparcialmente y es un desafío científico muy importante la posibilidad de aislarlas de maneraefectiva.
4) Una vez que se tiene la corriente aislada, se usa la técnica de fijación de voltaje(“voltage clamp”), la cual consiste en fijar el valor del potencial de membrana mediante undispositivo retroalimentador durante ciertos intervalos de tiempo; dependiendo del parámetroque se quiera obtener se escogerá el protocolo adecuado, el cual consistirá generalmente enaplicar rampas o pulsos cuadrados de voltaje a diferentes alturas.
5) La dinámica de la concentración del calcio intracelular Ca2i se consideraimportante para la cinética de los procesos de membrana regulados por el calcio (Ca2). Paracaracterizar adecuadamente los cambios espaciales y temporales en la concentración del calciointracelular Ca2i los métodos de medición deben ser capaces de proveer una resoluciónespacial del orden de micras y una resolución temporal del orden de milisegundos, aunque sehan hecho unas mediciones en algunas neuronas (por ejemplo de moluscos) y algunos modelosneuronales han incluido descripciones de capas concéntricas en tres dimensiones, en generalno se tienen datos suficientemente seguros sobre la transición del Ca2i para desarrollarmodelos propios para neuronas específicas. Durante la década anterior los modelos queincluyeron la dinámica del calcio interior fueron adaptaciones basadas en el trabajo clásico[Yamada et al, 1989], el cual fue hecho para una célula tipo “B” del ganglio simpático delsapo-toro (“bullfrog”).
6) Procesamiento de los datos obtenidos para cada parámetro, el cual incluyepromediación y ajustes.
Queriendo estudiar una corriente específica, normalmente se tienen que encontrar lossiguientes parámetros, a los cuales llamaremos biofísicos y que la mayoría son parámetrosfuncionales: conductancia máxima, tiempo de activación (m), tiempo de inactivación (h),parámetros que permitan describir la activación estacionaria (m, y la inactivaciónestacionaria (h.
Mostraremos la idea del procesamiento de los datos tomando como ejemplo la obtencióndel tiempo de activación (m) para una corriente de calcio de una neurona espinosa medianadel neostriado de ratas.
a) Los valores de la corriente se obtienen experimentalmente como se describió en (2), (3)y (4) usando en (4) un pulso de voltaje cuadrado que toma el valor del potencial en reposo parael primer y tercer intervalos y valores que varían en pasos de 10 mV,
b) posteriormente se reproducen los registros de la corriente obtenida para cada pulsocuadrado diferente y se procede a ajustar cada registro a una función exponencial del tipoA ∗ exp ( a veces se necesita una suma de dos exponenciales), para ello es necesarioproponer tres puntos para que el programa haga el ajuste: el valor inicial, el valor final y elpunto hasta el cual se va a extrapolar.
El valor inicial se fija en donde se considera que en el registro lo que se observa ya esprincipalmente la corriente y no el “artefacto”. En las figuras (ref: tau1 A, ref: tau2 A, ref: tau3A) está marcado con la recta vertical indicada con el numero 1.
El valor final se escoge donde se considera que la corriente ya se ha estabilizado. En lasfiguras (ref: tau1 A, ref: tau2 A, ref: tau3 A) dicho valor está marcado con la recta verticalindicada con el numero 2.
El valor para la extrapolación se escoge en donde debió haberse empezado a producir lacorriente como consecuencia del salto en el votaje. En las figuras (ref: tau1 A, ref: tau2 A,ref: tau3 A) se puede observar con el numero 3.
En seguida se le dá la instrucción al paquete para que ajuste la corriente con una o dosfunciones exponenciales. El paquete proporciona la gráfica del ajuste, el valor de m, de laamplitud A y el coeficiente de la correlación que existe entre los valores experimentales y elajuste( obsérvese en la parte izquierda de las figuras (ref: tau1 B, ref: tau2 B, ref: tau3 B)).
c) El proceso que acabamos de describir se realiza para la corriente producida por cadapulso cuadrado de voltaje, regularmente se hace para 12 pulsos diferentes en cada neurona, serepite el proceso para varias neuronas. Todos estos valores de m se almacenan en una tabla yposteriormente se promedian los valores obtenidos para las diferentes neuronas,
no hayno hay1.651.540.881.181.652.421.94no hayno hayno hay--c1n19c1
0.640.560.550.70.81.051.50.810.720.83no hayno hay--c1no7c1
no hayno hay1.841.911.21.021.192.02no hayno hayno hayno hay--c1n06c1
0.951.970.880.710.670.911.791.171.01no hayno hayno hay--c1n05c2
no hayno hay------1.142.352.09no hayno hayno hayno hay--c0o27c2
0.991.540.70.8111.072.141.461.36no hayno hayno hay--c0n08c2
0.91.560.690.880.971.072.251.391.54no hayno hayno hay--c0n08c1
------------------------tau--
----
50403020100-10-20-30-40-50-60Voltaje A.--
no hayno hay1.651.540.881.181.652.421.94no hayno hayno hay--c1n19c1
0.640.560.550.70.81.051.50.810.720.83no hayno hay--c1no7c1
no hayno hay1.841.911.21.021.192.02no hayno hayno hayno hay--c1n06c1
0.951.970.880.710.670.911.791.171.01no hayno hayno hay--c1n05c2
no hayno hay------1.142.352.09no hayno hayno hayno hay--c0o27c2
0.991.540.70.8111.072.141.461.36no hayno hayno hay--c0n08c2
0.91.560.690.880.971.072.251.391.54no hayno hayno hay--c0n08c1
------------------------tau--
----
50403020100-10-20-30-40-50-60Voltaje A.--
d) Se hace un nuevo ajuste para encontrar la función que describe la variación de m con
respecto al potencial de membrana.
-40 -20 0 20 40 600
1
2
t Tie
mpo
(ms)
V Voltaje (mV)
taupoblacio
El paquete funciona muy bien una vez que se han elegido los tres puntos para el primerajuste, sin embargo, un problema importante es que, al variar la selección de dichos puntos, losvalores de m varían de manera significativa y por supuesto, la elección de los valores dependede la persona que esté realizando este proceso.
En seguida mostramos como pueden variar los valores dem, para una corriente fija sólo alescoger el valor inicial 1 en diferentes posiciones, aún siendo cercanas.
Comparando las figuras ( ref: tau1 (A), ref: tau2 (A), ref: tau3 (A)), se puede observar quela posición del punto 1 para realizar el ajuste es muy semejante en las tres figuras, sin embargodespues de hacer el ajuste se observa que para la figura ( ref: tau1 (B) ) el valor de m es 0.62con un coeficiente de correlación de R 0.9917, en la figura (ref: tau2 (B) ) el valor de m es0.66 con un coeficiente de correlación de R 0.9887 y en la figura ( ref: tau3 (B) ) el valor dem es 0.73 con un coeficiente de correlación de R 0.9687.
Consideramos que es posible percibir las siguientes desventajas:1) La metodología es secuencial, desacopla las ecuaciones y los pará-metros, al quedar
éstos en tiempo estacionario están perdiendo información relacionada con la dinámicacompleta.
2) El manejo de los datos experimentales se hace de una manera muy empírica, quedepende mucho de la persona que está procesando los datos. Se carece de un métodonuméricamente estable de recuperación.
3) El proceso es muy laborioso, costoso en trabajo humano y tiempo.
Planteamiento del ProblemaVamos a basarnos en un modelo de tipo Hodkin-Huxley para una corriente de potasio
dependiente del tiempo, del voltaje y de la concentración del calcio interior Ic presentado en[McCormick y Huguenard, 1992]
Primero presentaremos las ecuaciones tipo Hodgkin-Huxley en general.La membranas celulares consisten principalmente de dos capas de lípidos separadas entre sí
y con moléculas de proteinas ancladas en cada lado o a través de todo el espesor de lamembrana. Algunas proteínas que atraviesan la membrana forman poros o canales qu permitenel fujo de iones, lo cual da como resultado corrientes a través de la membrana.
De la posibilidad de representar la corriente total que fluye a través de un pedazo de lamembrana, a través de un circuito eléctrico y la Ley de Kirchoff, se obtiene que se puedeescribir lo siguiente.
La corriente total Im es la suma de la corriente capacitiva (IS) y las corrientes iónicas (Ii).La fuerza para llevar cada corriente Ii es Vm − Er y la resistencia de los canales es Rm. Por lotanto:
Im IS Ii CmdVmdt Vm − Er
Rm Cm
dVmdt gmVm − Er Iaplicada,
donde Vm es el potencial de membrana, Im es el total de corriente Acm2 , Cm es la capacitancia
de la membrana Scm2 , Rm es la resistencia de la membrana Ohms cm2 , gm es la
conductancia Scm2 1
Rmy Er es el potencial de reposo de la célula.
Las corrientes iónicas de la célula pueden separarse usando sus especies de iones, es decir,Ii INa IK ICl . . . y cada especie de ión lleva una corriente que puede ser escrita, comopor ejemplo INa gNaVm − ENa donde ENa es potencial de equilibrio para el sodio y gNa es laconductancia del sodio la cual viene dada como
gNa g Nam3hdonde m y h son llamadas las variables de activación y de inactivación, las cuales sonfunciones de Vm y de t y cumplen con las siguientes ecuaciones
Tmdmdt m − mt y Th
dhdt h − ht
donde las expresiones Tm, m, Th, h, tienen una estructura muy especifica.Así como describimos la estructura de la corriente de sodio, se puede describir la estructura
para cada una de las corrientes que intervienen en Ii.En particular, teniendo aislada la corriente Ic, tenemos
CmdVmdt −Ic Iaplicada
El modelo completo para Ic lo escribiremos en el siguiente capítulo, una difernecia con elde Hopdgkin-Huxley tradicional será que la variable de activación m dependerá además delcalcio interior, sin embargo también estará descrito a través de ecuaciones diferencialesordinarias no lineales de primer orden, en las cuales, a sus parámetros usuales, que tienen unainterpretación fisiológica les llamaremos parámetros biofísicos.
De acuerdo con la metodología usual , en el desarrollo del presente trabajo usamos el hechode que los datos fueron obtenidos a partir de experimentos realizados usando técnicas defijación de voltaje, las cuales permiten fijar el potencial de membrana en un valor, durante uncierto intervalo de tiempo, por lo que en cada intervalo se cumple dVm
dt ≡ 0 y por lo tanto
Ic Iaplicada,donde Vm
i es el potencial de membrana fijo en el intervalo i.En nuestro caso dividimos el tiempo del experimento en tres intervalos y gracias a que en
cada uno de ellos Vm es constante, se simplifica el sistema de ecuaciones diferenciales,permitiéndonos obtener una expresión aproximada analítica de la variable de activación y porlo tanto, de la corriente Ic durante cada intervalo de tiempo. En esta expresión aparecenrelaciones entre los parámetros biofísicos que conducen a ciertos parámetros independientesque denominaremos matemáticamente identificables. Son precisamente estos parámetros losque obtendremos usando un método de identificación, el cual consiste en minimizar elfuncional de error entre la expresión teórica de la corriente y sus valores experimentales.
Al final verificamos el algoritmo, mostrando que recuperamos la corriente propuesta por elmodelo, la cual ya había coincidido con la corriente obtenida a partir de los datosexperimentales.
Modelo MatemáticoLa dinámica del comportamiento de la corriente de potasio dependiente de calcio del
modelo considerado, está regida por tres ecuaciones diferenciales ordinarias de primer orden.Al obtener las soluciones de estas ecuaciones se puede obtener Ic. En este modelo seencuentran diferentes tipos de constantes y datos, los cuales haremos notar cuando seandescritos.
La descripción del modelo empieza por la ecuación que muestra la dinámica de la corrientede potasio dependiente de calcio de la neurona talámica.
Ic gcmaxvKtmn; # m es la variable de activación de la corriente y su dependencia es mvKt, Ca2i, t,VK −105mv voltaje de equilibrio (dato dado), gcmax conductancia máxi-ma para la corriente
(dato dado), n parámetro por determinar y vKt se define como vkt Vt − VK donde Vtes el voltaje aplicado .
La ecuación diferencial que muestra el comportamiento de la variable de activación de lacorriente viene dada en (ref: uno), esta a su vez depende del comportamiento del calciointerior(Ca2i), voltaje (vKt), tiempo (t).
mvktdmt
dt mvkt − mt, #
donde las expresiones mvkt y mvkt vienen descritas de la siguiente forma
mvkt
; mvkt 1
;
y a su vez se encuentran descritas , como c1Ca2iec2∗vkt;
c3e−c2∗vkt
#
donde c1, c2 y c3 son parámetros a determinar. En la expresión de se observa la dependenciaque tiene con la concentración de calcio interior, lo que nos lleva a tener una ecuación quedescribe la concentración de calcio interior.
La ecuación diferencial que describe la variación de la concentración de calcio interior
(Ca2i)dCa2i
dt −5018 ∗ 10−5
29 IL − Ca2i, #
donde es un parámetro fisiológicamente interpretable que denota la fracción deconcentración de iones de calcio (Ca2), que son atrapados en el interior de la célula, más lafracción que es regresada al exterior por la bomba de calcio (Ca2).
La constante −5.18∗10−529 corresponde a la conversión de la corriente a nanoampers, el
tiempo a milisegundos y el volumen a micrómetros; teniendo en cuenta que el volumen de larebanada estudiada, tiene una área superficial de 29000 m y una profundidad de 100 nm. IL esla corriente del calcio, descrita de la siguiente forma:
IL PmaxM2Z2 vCatF2
RTCa2i − Ca2exte
−ZFvCatRT
1 − e−ZFvCat
RT
, #
de los parámetros involucrados en la ecuación de la corriente del calcio (ref: tres), Z, F, R sonconstantes universales. Los datos dados por el experimentador son Ca2ext (calcio exterior), T(temperatura en la que se realiza el experimento) y vCat se encuentra definido comovCat Vt − VCa. El parámetro por determinar es Pmax, además M es la variable deactivación de la corriente IL, esta variable depende de la solución de la ecuación (ref: cuatro);
La ecuación diferencial que describe la variable de activación de la co-rriente IL es:
TMvCatdMt
dt MvCat − Mt, #
donde TMvCat y MvCat se encuentran definidas de la siguiente forma
TMvCat 1a b ; #
MvCat aa b ; #
donde
a c4
1 c5ec6vCat,
b c7vCatc8
c9ec10vCat−1,
#
en las expresiones de a y b los parámetros que se desea determinar son c4, c5, c6, c7, c8, c9 yc10.
Reducción del modelo matemáticoEn este capítulo se encuentra una expresión analítica para el modelo analizado, en
intervalos de tiempo en los que se fija el voltaje. Para ello se resolverán de manera exacta lasecuaciones asociadas al modelo cuando se fija el valor del potencial.
A partir de aquí denotaremos mediante
vion, i Vi − Vionequi., #
donde el subíndice ion se sustituye por Ca para el calcio y K para el potasio y Vi es el voltajede membrana constante producido por un experimento de fijación de voltaje, durante elintervalo de tiempo ti−1 ≤ t ≤ ti con i 0, 1, 2, donde se asume que t−1 0, Vion
equi. es elvoltaje de equilibrio para el correspondiente ion.Deducción de la expresión explícita de la dinámica de laco-rriente de calcio, cuando el potencial de membrana sehace cons-tante por intervalos.
Dada la ecuación que describe la dinámica de la concentración de calcio (ref: dos), parapoder resolverla, es necesario sustituir la expresión de la corriente IL (ref: tres), por un términoque dependa únicamente de la concentración del calcio interior.
En lo que resta del trabajo se supone que T 35.5∘K y Ca2 ext. 2 mM y además porsimplicidad denotamos la concentración intracelular de calcio interior (Ca2i) mediante Cty utilizaremos la notación Ct Cit para ti−1 ≤ t ≤ ti, i 0,1,2 donde ti−1 0.
La dinámica de la variable de activación de la corriente IL, está regida por una ecuación deprimer orden del tipo
TMvCadMt
dt MvCa − Mt. #
Resolvamos esta ecuación, lo cual es posible por que se considera el potencial demembrana constante por intervalos. Si introducimos la notación Mt Mit, para losintervalos de tiempo ti−1 ≤ t ≤ ti donde i 0,1,2, entonces la ecuación (ref: var.act.corr.CL),se desacopla en tres ecuaciones del tipo:
TMvCa,idMit
dt MvCa,i − Mit, #
donde las funciones TMvCa,i y MvCa,i están definidas en (ref: T-infinito) y(ref: M-infinito).
Estas ecuaciones se resuelven en los intervalos ti−1, ti con i 0,1,2. La expresióngeneral de la solución de dicha ecuación (ref: Ecvar.act.calcio) viene dada por
Mit MvCa,i Miti−1 − MvCa,ieti−1−t
TMvCa,i .
Supondremos que la solución Mt es continua en todo el intervalo 0, t2 , lo cual impone lacondición adicional Miti−1 Mi−1ti−1, con i 1,2. De aquí nos queda que
Mit MvCa,i kieti−1−t
TMvCa,i i 0,1,2, #
dondek0 M0 − MvCa,0,
M0 es la condición inicial del estado de los canales de calcio en el instante de tiempo t 0,
ki MvCa,i−1 − MvCa,i ki−1eti−2−ti−1
TMvCa,i−1,
con i 1,2.Sustituyendo la expresión (ref: sol.var.act.tipoL), en la ecuación (ref: tres); que modela la
corrien-te de calcio tipo L y a su vez sustituyéndola en la ecuación para la dinámica de laconcentración de calcio ( ref: dos), se obtiene una ecuación que depende únicamente de laconcentración de calcio interior en cada uno de los subintervalos ti−1, ti i 0,1,2, conti−1 0. Pasemos a resolver la ecuación resultante, expresando esta ecuación de una formamás compacta en cada uno de los intervalos. En efecto, es fácil ver que en cada uno de losintervalos mencionados, la ecuación (ref: dos) se reduce a la forma
dCitdt − QiMi
2tCit −PiMi2t, i 0,1,2. #
donde la constante aparece en la ecuación (ref: dos) y Qi, Pi son constantes en cada uno delos intervalos fijos y se expresan a través de las variables que aparecen en el modelo de lacorriente L, mediante
Qi −5.18 ∗ 10−5PmaxZ2vCa,i F2
29 1 − e−ZFvCa,i
RT RT, i 0,1,2.
Pi −5.18 ∗ 10−5vCa,iPmaxZ2F2Ca2exte
−ZFvCa,iRT
29 1 − e−ZFvCa,i
RT RT, i 0,1,2.
#
La solución de la ecuación (ref: calcio), se expresa en la forma
Cit PiQi− 1
−QiCiti−1
Pi
ti−1
t e
ti−1
S−QiMi
2ddS Pi
Qie−
ti−1
t−QiMi
2d.
tti−1, ti i 0,1,2, t−1 0,
donde C00 es la concentración de calcio interior que contiene la célula en el instante detiempo t 0 y generalmente se impone en el experimento.
Supondremos que la solución Mt es continua en todo el intervalo 0, t2 , lo que implica lacondición adicional Citi−1 Ci−1ti−1, con i 1,2. Por lo tanto se encuentra que
.
Citi−1 Pi−1Qi−1− 1
−Qi−1Ci−1ti−2
Pi−1
ti−2
t−1 e
ti−2
S−Qi−1Mi−1
2 ddS
Pi−1Qi−1
e−
ti−2
ti−1−Qi−1Mi−1
2 d
con i 1,2 y t−1 0.
Estimación aproximada de la primitiva de la función
ti−1
te
ti−1
S−QiMi
2ddS.
La expresión e
ti−1
t−QiMi
2dse calcula de forma explicita, para una mejor manipulación
de los términos involucrados en la expresión anterior. Es fácil verificar que
e
ti−1
t−QiMi
2d eX1
i teX2i eti−1−tX3
ieX4
i e2ti−1−tX3i
eX2i X4
i X1i ti−1
#
para tti−1, ti con i 0,1,2, y ti−1 0.Las expresiones de Xj
i con i 0,1,2 y j 1,2,3,4, se encuentran descritas en (ref: X),
X1i 5.18∗10−5PmaxZ2vCa,iF2M2 vCa,i
29 1−e−ZFvCa,i
RT RT
;
X2i 25.18∗10−5PmaxZ2vCa,iF2kiMvCa,iTMvCa,i
29 1−e−ZFvCa,i
RT RT
;
X3 1TMvCa,i
;
X4i 5.18∗10−5PmaxZ2vCa,i F2ki
2TMvCa,i
58 1−e−ZFvCa,i
RT RT
;
#
el superíndice de las anteriores expresiones, indica el intervalo que se está considerando, además se puede comprobar que para cualquier valor de vCa,i, dada la expresión (ref: intuno), setiene que
ti−1
te
ti−1
S−QiMi
2ddS 1
eX2i X4
i ti−1
teX1
i S−ti−1 eX2i eti−1−SX3
ieX4
i e2ti−1−SX3idS #
en la que se observa que el cálculo de la primitiva no se puede realizar de forma explícita, porlo que analizamos el comportamiento de las expresiones X2
i e−X3i S−ti−1 y X4
i e−2X3i S−ti−1 para
Sti−1, ti con i 0,1,2, y ti−1 0 . Se obtiene que 0 X2i e−X3
i S−ti−1 1 y que
0 X4i e−2X3
i S−ti−1 1, por lo cual considerando el desarrollo de eZ ∑n0
Zn
n! , se tiene
eX2i e−X3
i S−ti−1 ≈ 1 X2i e−X3
i S−ti−1 y eX4i e−2X3
i S−ti−1 ≈ 1 X4i e−2X3
i S−ti−1. Con las aproximacionesconsideradas, es fácil calcular la integral en (ref: prim) obteniéndose:
1eX2
i X4i
ti−1
teX1
i S−ti−1 eX2i eti−1−SX3
ieX4
i e2ti−1−SX3idS
1eX2
i X4i
eX1i t−ti−1
X1i X2
i eX1i −X3
i t−ti−1
X1i −X3
i X4i eX1
i −2X3i t−ti−1
X1i −2X3
i
X2i X4
i eX1i −3X3
i t−ti−1
X1i −3X3
i − 1X1
i −X2
i
X1i −X3
i
− X4i
X1i −2X3
i −X2
i X4i
X1i −3X3
i
.
#
Solución de la ecuación que describe la dinámica de lavariable de activación de la corriente de Potasiodependiente de Calcio y Voltaje IC.
Con las expresiones (ref: intuno) y (ref: int), se obtiene de forma aproximada la expresiónpara la concentración del calcio intracelular la que está dada como
Cit PiQi−
1 −
QiCiti−1Pi
1eX2
i X4i
eX1i t−ti−1
X1i X2
i eX1i −X3
i t−ti−1
X1i −X3
i X4i eX1
i −2X3i t−ti−1
X1i −2X3
i
X2i X4
i eX1i −3X3
i t−ti−1
X1i −3X3
i − 1X1
i −X2
i
X1i −X3
i
− X4i
X1i −2X3
i −X2
i X4i
X1i −3X3
i
∗ PieX1i ti−1−te−X2
i eti−1−tX3ie−X4
i e2ti−1−tX3i
Qie−X2i −X4
i .
#
donde Pi, Qi son descritas en (ref: PQ) y X1i , X2
i , X3i , X4
i en (ref: X).La ecuación que describe la dinámica de la variable de activación de la corriente de potasio
dependiente de calcio, es descrita de la siguiente forma:dmt
dt c3e−c2vK c1Ctec2vK mt c1Ctec2vK #
donde c1, c2 y c3 son parámetros biofísicos por determinar y la concentración de calcio interiorCt está dada de forma aproximada mediante (ref: ci).
Denotando mt mit para ti−1 ≤ t ≤ ti donde i 0,1,2 y t−1 0, notamos que encada subintervalo, la ecuación (ref: activacion) se puede escribir en la forma siguiente:
dmitdt c3e−c2vK,i c1Citec2vK,imit c1Citec2vK,i . #
De la estructura que poseé Cit, la ecuación (ref: m(t)2) la podemos expresar como
dmitdt a0
i fitmit fit #
donde
fit,a1i , . . . ,a6
i ,X1i , . . . ,X4
i ∑j1
4aj
ie1−jX3i t−ti−1 −X2
i eX3i ti−1−t−X4
i e2X3i ti−1−t
a5i eX1
i ti−1−t−X2i eX3
i ti−1−t−X4i e2X3
i ti−1−t a6i
para ti−1 ≤ t ti con i 0,1,2 y t−1 0, los parámetros aji, Xk
i , 1 ≤ j ≤ 6, 1 ≤ k ≤ 4 sedefinen a través de (ref: valoraibi).
a0i c3e−c2vK,i
a1i − c1Piec2vK,i
X1i Qi
;
a2i − c1PiX2
i ec2vK,i
X1i −X3
i Qi;
a3i − c1PiX4
i ec2vK,i
X1i −2X3
i Qi;
a4i − c1PiX2
i X4i ec2vK,i
X1i −3X3
i Qi;
a5i c1ec2vK,i
1X1
i X2i
X1i −X3
i X4
i
X1i −2X3
i X2
i X4i
X1i −3X3
i
PieX1i ti−1
Qi
− PiQi− Citi−1 eX2
i X4i
;
a6i c1Piec2vK,i
Qi;
#
Es sencillo ver que en la expresión fit están incluidos todos los paráme-trosbiofísicamente interpretables del modelo, los que están agrupados de manera conveniente entérminos de aj
i, Xki , los cuales son parámetros independientes. Finalmente la expresión de la
corriente de potasio dependiente de calcio vendrá dada en término de dichos parámetros.La solución de la ecuación (ref: m(t)3) describe la dinámica de la variable de activación
para la corriente de potasio dependiente de calcio y voltaje, cuando el potencial de membranaestá fijo en cada intervalo de tiempo ti−1, ti . Esta solución se expresa en la forma
mit miti−1 − 1eFiti−1−Fit − a0i e−Fit
ti−1
teFisds 1
para ti−1 t ≤ ti, i 0,1,2, t−1 0donde
Fit a0i a6
i t t ∑j1
4aj
ie1−jX3i −ti−1 −X2
i eti−1−X3i−X4
i e2ti−1−X3i
a5i eX1
i ti−1−−X2i eti−1−X3
i−X4
i e2ti−1−X3i
d #
La integral indefinida en la expresión (ref: FF(t)) denota una primitiva de la funciónintegrando. Daremos una expresión aproximada de la primitiva en (ref: FF(t)), por lo tantoprocederemos de la manera siguiente. Si se analiza el comportamiento de cada componente dela función integrando, en cada uno de los intervalos de tiempo fijos ti−1, ti con i 0,1,2,t−1 0, se obtiene que
0 −X2i eti−1−X3
i 1,
0 −X4i e2ti−1−X3
i 1.
Considerando de nuevo el desarrollo de eZ ∑n0
Zn
n! y aplicando este desarrollo hasta el
primer orden en los términos de la función integrando que corresponde a una dobleexponencial, es fácil verificar que
Fit a0i a1
i a6i t a1
i X2i eti−1−tX3
i
X3i a1
i X4i e2ti−1−tX3
i
2X3i
− a1i X2
i X4i e3ti−1−tX3
i
3X3i
∑j2
4aj
iej−1X3i ti−1−t
1−jX3i
ajiX2
i ejti−1−tX3i
jX3i
ajiX4
i ej1ti−1−tX3i
j1X3i −
ajiX2
i X4i ej2ti−1−tX3
i
j2X3i
− a5i eti−1−tX1
i
X1i a5
i X2i eti−1−tX1
i X3i
X1i X3
i a5i X4
i eti−1−tX1i 2X3
i
X1i 2X3
i
− a5i X2
i X4i eti−1−tX1
i 3X3i
X1i 3X3
i .
El cálculo de la integral ti−1
t eFsds no es posible realizarlo de forma explícita, por lo que sebusca una función que aproxime a eFs, dado que
eFs ea0i a1
i a6i se
∑j2
4
j−
# donde
a1i X2
i eti−1−sX3i
X3i a1
i X4i e2ti−1−sX3
i
2X3i − a1
i X2i X4
i e3ti−1−sX3i
3X3i ; #
j aj
iej−1X3i ti−1−s
1−jX3i
ajiX2
i ejti−1−sX3i
jX3i
ajiX4
i ej1ti−1−sX3i
j1X3i
−aj
iX2i X4
i ej2ti−1−sX3i
j2X3i ;
#
a5i eti−1−sX1
i
X1i a5
i X2i eti−1−s X1
i X3i
X1i X3
i a5i X4
i eti−1−s X1i 2X3
i
X1i 2X3
i
− a5i X2
i X4i eti−1−s X1
i 3X3i
X1i 3X3
i ; #
De los rangos de las expresiones Xji para j 1,2,3,4, e i 0, 1, 2 y analizando la
estructura de la expresión (ref: exponencial) en los intervalos de tiempo 0, t0, t1, t2 ytambién tomando la consideración que el potencial de membrana que se esta considerando enestos intervalos es el potencial de reposo, se llega a que:
e∑
j2
4
j−
≈ 1entonces en estos intervalos de tiempo, la expresión (ref: exponencial) es aproximadamente
eFs ≈ ea0i a1
i a6i s,
por lo que el cálculo de ti−1
t eFsds en los intervalos 0, t0 y t1, t2 se realiza de formaaproximada y queda de la forma siguiente:
ti−1
teFsds ea0
i a1i a6
i t
a0i a1
i a6i −
ea0i a1
i a6i ti−1
a0i a1
i a6i ,
para i 0 y 2. Entonces la solución aproximada para la variable de activación de la corrientede potasio dependiente de calcio en los intervalos 0, t0 y t1, t2 es :
mt m0t A1e−A2t A3 para 0 ≤ t t0
m2t C1eC2t1−t C3 para t1 ≤ t t2
donde
A1 m00 − 1 a00
a00a1
0a60
A2 a00 a1
0 a60
A3 1 − a00
a00a1
0a60
C1 m2t1 − 1 a02
a02a1
2a62
C2 a02 a1
2 a62
C3 1 − a02
a02a1
2a62 .
Para el intervalo t0, t1 debido a la estructura que tiene en este intervalo la expresión(ref: exponencial) y además tomando la consideración de que el potencial de membrana fijo noes el de reposo y para cada experimento es uno diferente, se obtiene la aproximación siguiente:
eFs ≈ ea01a1
1a61 s
1 B1e−B2s ,
donde B1 y B2 son parámetros que se desean determinar para cada potencial de membranadado, a partir de aquí denotaremos como
B3 a01 a1
1 a61,
dado que B3 viene expresado en términos de los parámetros biofísicos interpretables; se puedeobtener el rango en el que éste varía que es
0 B3 1
y dado el desarrollo eZ ∑n0
Zn
n! , podemos expresar eB3s 1 B3s; de aquí que para el
cálculo de la primitiva t0
t eFsds se pueda expresar de la siguiente forma:
t0
teFsds
ti−1
t eB3s
1 B1e−B2s ds ti−1
t 1 B3s1 B1e−B2s ds
realizando esta integral en el paquete MATLAB se obtiene:
t0
teFsds ln1 B1e−B2t
B2− lne−B2t
B2 B3t2
2 B3t ln1 B1e−B2t
B2
−ln1 B1e−B2t0
B2 lne−B2t0
B2− B3t0
2
2 −
−B3t0 ln1 B1e−B2t0
B2
Por lo que la solución aproximada para la variable de activación de la corriente de potasiodependiente de calcio en el intervalo t0, t1 es:
m1t m1t0 − 1 et0−tB31 B1e−B2t1 B1e−B2t0
−B41 B1e−B2t
eB3t ∗
ln1B1e−B2t B2
− lne−B2tB2
B3t2
2 B3t ln1B1e−B2t
B2
B5
1,
t0 ≤ t t1, donde B4 a01,
B5 −ln1 B1e−B2t0
B2 lne−B2t0
B2− B3t0
2
2 −B3t0 ln1 B1e−B2t0
B2
La solución general de la variable de activación de la corriente de potasio dependiente decalcio es;
mt
m0t A1e−A2t A3 para 0 ≤ t t0
m1t
m1t0 − 1 et0−tB31B1e−B2t
1B1e−B2t0 − B41B1e−B2t
eB3t ∗
ln1B1e−B2t B2
− lne−B2tB2
B3t2
2 B3t ln1B1e−B2t
B2
B5
1
para t0 ≤ t t1
m2t C1e−C2t1−t C3 para t1 ≤ t t2
por lo que la solución general de la corriente de potasio dependiente de calcio y voltajeKCa2 es:
Ict
Ic0t gcmaxA1e−A2t A3
n ∗ vK,0 para 0 ≤ t t0
Ic1t gcmax
m1t0 − 1 et0−tB31B1e−B2t
1B1e−B2t0 −
− B41B1e−B2t
eB3t ∗
ln1B1e−B2t B2
− lne−B2tB2
B3t2
2
B3t ln1B1e−B2t
B2 B5
1
n
∗
∗vK,1
para t0 ≤ t t1
Ic2t gcmax C1e−C2t1−t C3
n ∗ vK,2 para t1 ≤ t t2
#
Proceso de ajuste de los parámetrosmatemáticamente identificables de lacorriente.
Después de haber estimado de forma aproximada la expresión que des-cribe la corriente depotasio dependiente de calcio y voltaje, la cual está dada en (ref: corri), en esta expresión seencuentran expresadas ciertas constantes (A1, A2, A3, B1, B2, B3, B4, B5, C1, C2, C3) quenombramos parámetros matemáticamente identificables y éstos serán los parámetros aidentificar, ya no será necesario obtener los parámetros biofísicamente interpretables, ya quelos parámetros matemáticamente identificables vienen dados en términos de estos. A partir delos rangos de los parámetros biofísicamente interpretables obtendremos los rangos para losparámetros matemáticamente interpretables, dicho cálculo se realizará implementando unprograma en el paquete MATLAB.
Rangos para los parámetros biofísicamente interpretables:
2.5 ∗ 103 ≤ c1 ≤ 2.5 ∗ 105
0 ≤ c2 ≤ 10 ≤ c3 ≤ 11 ≤ c4 ≤ 21 ≤ c5 ≤ 20 ≤ c6 ≤ 11 ≤ c7 ≤ 2−1 ≤ c8 ≤ 00 ≤ c9 ≤ 10 ≤ c10 ≤ 1
80 ∗ 10−7 ≤ Pmax ≤ 80 ∗ 10−4
0 ≤ M0 ≤ 10 ≤ C0 ≤ 10 ≤ m0 ≤ 10 ≤ ≤ 1
donde c1,...,c3 se encuentran descritos en (ref: ab), c4,...,c10 en (ref: alfa), Pmax, son descritasen (ref: tres), (ref: dos) respectivamente, M0 es la condición inicial para la variable deactivación de la corriente de calcio tipo L, C0 es la condición inicial para la diferencial quemodela la concentración interior de calcio y m0 es la condición inicial de la variable deactivación de la corriente de potasio dependiente de calcio.
El intervalo donde nos interesa la identificación de los parámetros matemáticos es elsegundo, por que es donde la corriente se estan dando diferentes pulsos de voltaje, en los otrosdos intervalos la corriente permanece en reposo. Los rangos de los parámetros matemáticos enel segundo intervalo cambiarán según el pulso de voltaje que se aplique en dicho intervalo. Sifijamos los pulsos de voltaje vK,1
1 −20, vK,12 −10, vK,1
3 −5, vK,14 −2, se tendrán los
siguientes rangos para Bji con i 1,...,6 y j 1,...,5.
Para vK,11 −20 mV
0 ≤ B1 10.0029 ≤ B2 ≤ 0.0119
0 ≤ B3 ≤ 200 ≤ B4 ≤ 1050 ≤ B5 ≤ 80
Para vK,12 −10 mV
0 ≤ B1 10.0017 ≤ B2 ≤ 0.0088−3 ≤ B3 ≤ 200 ≤ B4 ≤ 25
50 ≤ B5 ≤ 80
Para vK,13 −5 mV
0 ≤ B1 10.0013 ≤ B2 ≤ 0.0076−4 ≤ B3 ≤ 150 ≤ B4 ≤ 17
50 ≤ B5 ≤ 80
Para vK,14 −2 mV
0 ≤ B1 10.0012 ≤ B2 ≤ 0.0069
0 ≤ B3 ≤ 200 ≤ B4 ≤ 1050 ≤ B5 ≤ 80
Procedimiento de ajusteComo mencionamos anteriormente la corriente permanece en reposo en el primer intervalo
y en el tercer intervalo, ya que el voltaje aplicado es el de reposo para la corriente, por lo quepara estos dos intervalos, el juego de parámetros Ai, Ci con i 1, . . , 3 serán iguales para todoslos experimentos; en el segundo intervalo para cada valor del potencial, habrá un juego de losparámetros Bj con j 1, . . . , 5.
El proceso de ajuste es secuencial, dado que primero se determinan los Aj, j 1, . . . , 3 , conéstos se determinan los Bj, j 1, . . . , 5 y finalmente se determinan los Cj, j 1, . . . , 3.
El primer intervalo es 0, t0 donde cabe aclarar que el tiempo viene dado en milisegundos(ms), denotaremos el tiempo de cada medición como tk kt0
N donde 0 ≤ k ≤ N, N número demediciones del experimento en el primer intervalo, estas mediciones se encuentranequidistantes.
El segundo intervalo es t0, t1, tk t0 kt1−t0
D donde 0 ≤ k ≤ D, D número demediciones del experimento en el segundo intervalo.
El tercer intervalo es t1, t2, tk t1 kt2−t1
L donde 0 ≤ k ≤ L, L número de medicionesdel experimento en el tercer intervalo.
El objetivo es encontrar los valores de Ai, Bj, Ci i 1,2,3 y j 1, . . . , 5 que mejor ajustaa la expresión mi,k en los tiempos tk. La expresión Ic
l,k denota la k − ésima medición en ell − ésimo intervalo( l 0, 1, 2), las mediciones son obtenidas al solucionar el modelomatemático con los valores de los parámetros biofísicos que el autor está considerando para
este modelo, esta solución se realiza implementando un programa en el paquete Matlab; en elcual se utilizan diferentes funciones numéricas que contiene este paquete. El objetivo dicho deuna manera matemática, es encontrar:
Ai i 1,2,3 tal que minimizan el funcional
min∑ Ic0tk,vCa,0,vK,0 − Ic
0,k 2
Ai mínimo ≤ Ai ≤ Ai máximo1 ≤ i ≤ 3
#
Bi i 1, . . , 5 tal que minimizan el funcional
min∑ Ic1tk,vCa,1
j ,vK,1j − Ic
1,k 2
Bi mínimo ≤ Bi ≤ Bi máximo0 n ≤ n máximo
1 ≤ i ≤ 51 ≤ j ≤ 4
#
Ci i 1,2,3 tal que minimizan el funcional
min∑ Ic2tk,vCa,2,vK,2 − Ic
2,k 2
Ci mínimo ≤ Ci ≤ Ci máximo1 ≤ i ≤ 3
#
dondeIcl tk,vCa,l
j ,vK,lj l 0, 1, 2 y j 1, . . . , 4 es la expresión que se obtiene al resolver de
forma aproximada las ecuaciones que rigen al modelo y ésta contiene los parámetrosmatemáticos Ai, Bn, Ci i 1,2,3 y n a identificar.Ejemplos Numéricos
El ejemplo que se muestra en esta sección consiste en encontrar los paráme-trosmatemáticamente identificables, que permiten obtener de forma aproximada la expresiónexplícita de la corriente de potasio dependiente de calcio y voltaje. Dicho de otra forma estasección sirve como comprobación del método de identificación propuesto en este trabajo.
La identificación se hará como se propuso en (ref: min1, ref: min2, ref: min3), dondelo que se pretende es encontrar los parámetros ( Ai, Bj, Ci i 1,2,3 y j 1, . . . , 5) que seencuentran explícitamente en Ict para 0 ≤ t t2.
Denotemos los tres intervalos de tiempo donde se realizará el experimento como 1, 2, 3respectivamente. Los datos considerados en este ejemplo son datos tomados de la referencia[2] y son los siguientes VK
Equi −105 mV, gcmax 1S, y los voltajes que se tomaran en elsegundo intervalo de tiempo son
V1 −20, − 10, − 5, − 2 ,los intervalos de tiempo en que se realiza el experimento son 1 40,50, 2 50,80,3 80,90, cabe mencionar que estos intervalos de tiempo están dados en milisegundos.
Como ya se mencionó antes se implementó un programa en el paquete MATLAB donde sesoluciona el modelo matemático con los valores de los parámetros biofísicos que el autor estáconsiderando para este modelo y las mediciones se efectúan cada 0.01 ms. Una vez que setienen los datos Ic
i,k con i 0, 1, 2. Se propone el funcional de minimización en los tresintervalos de tiempo, pero en el primer y tercer intervalo de tiempo el potencial de membranapermanece en reposo, en el segundo intervalo es donde varía el potencial de membrana, esto espor que se dan diferentes pulsos de voltaje aplicado, por lo que en el segundo intervalo detiempo es donde centraremos la atención y el funcional en este intervalo está dado como:
min ∑k500
799Ic
1tk,vCa,11 ,vK,1
1 − Ic1,k 2
mínimo B1j ≤ B1 ≤ máximo B1
j
mínimo B2j ≤ B2 ≤ máximo B2
j
mínimo B3j ≤ B3 ≤ máximo B3
j
mínimo B4j ≤ B4 ≤ máximo B4
j
mínimo B5j ≤ B5 ≤ máximo B5
j
0 n ≤ máximon1 ≤ j ≤ 4
#
Para el caso del primer y tercer intervalo de tiempo se plantea también su respectivofuncional, para el primer intervalo de tiempo el funcional es el siguiente:
min ∑k400
499gcmaxA1e−A2t A3
n ∗ vK,0 − Ic0,k 2
0 ≤ A1 ≤ 10 ≤ A2 ≤ 1560 ≤ A3 ≤ 10 ≤ n ≤ 10
#
para el tercer intervalo
min ∑k800
899gcmaxC1eC2t1−t C3 ∗ vK,2 − Ic
2,k 2
0 ≤ C1 ≤ 10 ≤ C2 ≤ 1000 ≤ C3 ≤ 10 ≤ n ≤ 10
#
al resolver estos funcionales se obtienen los valores de A1 0.05, A2 10.532, A3 0.0061,C1 0.316, C2 15.465, C3 0.00465, n 1, estos valores son los que nos permitenreproducir la dinámica de la corriente en el primer y tercer intervalo de tiempo que es cuando.
Para el caso del segundo intervalo de tiempo se calcularán los parámetros matemáticamenteinterpretables para cada pulso de voltaje dado a conti-nuación se muestran para los diferentespulsos de voltaje.
Para vK,11 −20 mV, En la figura(ref: fig1), se muestra la gráfica de la corriente con datos
experimentales ( línea continua) y la gráfica de forma aproximada por el método propuesto, laaproximación se hizo con el valor de n 3. ( línea punteada), en la figura(ref: fig2) se muestrala misma aproximación, al mismo potencial de membrana, pero con el valor n 5 y en lafigura(ref: fig3) se muestra la misma aproximación, al mismo potencial de membrana, pero setoma el valor óptimo de n obtenido con nuestro método.
En esta figura se observa la corriente en el segundo intervalo de tiempo,
En esta figura se muestra la corriente en el segundo intervalo de tiempo,
En esta figura se muestra la corriente en el segundo intervalo de tiempo,Los valores óptimos (ref: B1) obtenidos para los parámetros Bi y n al realizar el proceso de
optimización para el potencial de membrana vK,11 −20 mV .
B1 0.0517B2 0.0119B3 0.2473B4 0.0518B5 52.3335n 3.6652
#
En la figura (ref: fig4), se muestra la dinámica de la corriente en el intervalo de tiempo de50 a 80 ms y con un voltaje aplicado constante de VK,1
2 −10 mV, no es notoria la diferenciade la gráfica de los valores dados de la corriente y la gráfica de la aproximación de método,dado que es muy buena esta aproximación, los valores óptimos de los parámetros Bi y n, paraesta aproximación, están descritos en (ref: B2).
B1 0.0474B2 0.0088B3 0.3058B4 0.0746B5 52.2602n 3.5161
#
En esta figura se observa la corriente en el segundo intervalo de tiempo,
Para el potencial de membrana VK,13 −5 mV , la figura(ref: fig5) muestra la gráfica de la
corriente, donde la línea continua el la gráfica de los datos dado de la corriente y la líneapunteada muestra la gráfica de la corriente aproximada por nuestro método, los valoresóptimos de los parámetros Bi, n correspondientes a VK,2
3 se muestran en (ref: B3).
B1 0.1225B2 0.0076B3 0.4637B4 0.0817B5 53.1255n 3.4901
#
En esta figura se observa la corriente en el segundo intervalo de tiempo con
En la figura (ref: fig6) se encuentra descrito el comportamiento de la corriente ante unestímulo constante de voltaje VK,1
4 −2 mV, durante el intervalo de tiempo de 50 a 80 ms.
En esta figura se observa la corriente en el segundo intervalo de tiempo conAl realizar la minimización del funcional, los valores obtenidos para los parámetros Bi, n
en el caso de VK,24 , son los que se describen en (ref: B4).
B1 0.2166B2 0.0069B3 0.5145B4 0.0846B5 55.6614n 3.4225
#
ConclusionesConsiderando como un problema muy interesante la posibilidad de usar a largo o mediano
plazo la teoría de los problemas inversos para desarro-llar métodos analíticos que pudieranpermitir separar las corrientes iónicas, nos plantemos como primera etapa la de encontrarmétodos alternativos que permitan identificar los parámetros biofísicos de corrientesdependientes de voltaje y los de corrientes de potasio dependientes del tiempo, del voltaje y de
la concentración del calcio interior.En el presente trabajo se muestra un algoritmo matemáticamente des-crito y
numéricamente justificado, que nos permite recuperar los parámetros matemáticamenteindependientes que intervienen en la función aproximada de la variable de activación de lacorriente de potasio dependiente de calcio y voltaje.
Una vez obtenido el valor de los parámetros matemáticamente indepen-dientes puedeobtenerse el valor de los parámetros biofísicamente interpretables de la corriente.
Se propone una funciòn explícita aproximada de la función que describe la variable deactivación de la corriente de potasio dependiente de calcio.
Como continuación de este trabajo podrá proponerse un método de reducción de modelosde corrientes, en que el efecto de la variable de activación aparezca como parámetro en elmodelo de la dinámica del potencial de membrana.
El procedimiento establecido permite recuperar la variación temporal de la variable deactivación de la corriente en intervalos de tiempo, donde el potencial de membrana esconstante y prefijado. Durante el procedimiento se obtuvo la expresión genérica que debe teneresta variación temporal y a partir de los datos de corriente aplicada se identificaron losparámetros desconocidos en esta expresión, a los cuales llamamos parámetrosmatemáticamente identificables, estos están relacionados mediante formas explícitas con losparámetros biofísicos de la corriente.
Estos parámetros matemáticamente independientes dependen del potencial de membranaprefijado y de las condiciones iniciales de las variables de activación que describen a lacorriente.
Es lógico suponer que si se efectúa una conveniente interpolación de las expresionesobtenidas, para la corriente con diferentes valores del potencial prefijado y diferentes valoresiniciales de las variables de activación, se obtenga una expresión para la corrien-te quedepende del potencial de membrana, tiempo y de las condiciones de iniciales de las variablesde activación como parámetros. Esto sugiere que el modelo de Hodking - Huxley podíareducirse a una sola ecuación no lineal, para el potencial de membrana que depende deforma no lineal de parámetros que co-rrespondan a las condiciones iniciales de lasvariables de activación e inactivación de cada una de las corrientes.
De esta forma en el estudio de la dinámica del potencial de membrana se elimi-narían lapresencia de las variables auxiliares de activación e inactivación, por lo tanto permite reducirde manera significativa la dimensión de los sistemas, reduciéndose el problema al estudio deuna sola ecuación para el potencial de membrana dependiente de parámetros, por lo que podríaestudiarse con los métodos de las teorías de estabilidad y bifurcación.
Modelo de la neurona de relevo talámicade McCormick y John Huguenard.
En 1992 David McCormick y John Huguenard publicaron un mo-delo de laspropiedades electrofisiológicas de neuronas individuales de relevo tálamo-corticales del núcleogeniculado lateral dorsal de gatos y roedores, el cual se basó principalmente en la relaciónentre el voltaje y la cinética de las corrientes iónicas, las cuales fueron obtenidas con técnicasde fijación del voltaje [McCormick y Huguenard, 1992].
Para crear el modelo hicieron la simplificación de tratar a la neurona como un solocompartimiento uniforme e incluyeron dos corrientes de sodio, dos corrientes de calcio, dos
corrientes de potasio, una corriente catiónica, dos corrientes pasivas (una de potasio y otra desodio) y una corriente de potasio dependiente además de calcio: Ic.
Los parámetros obtenidos para la mayoría de las corrientes fueron obtenidos por suslaboratorios a partir de neuronas de relevo talámicas de roedores y gatos, salvo los de unacorriente de sodio obtenidos de células piramidales corticales y los que fueron obtenidos porotros autores, de la otra corriente de sodio y una de calcio que fueron obtenidas de célulaspiramidales de hipocampo, (ver las referencias en [Huguenard and McCormick, 1992]); elmodelo de la corriente de potasio dependiente de calcio (Ic) fue adaptado de [Yamada et al.1989] a datos de ellos no publicados previamente.
Los nueve artículos de los que se tomaron los parámetros o modelos fueron publicadosentre 1987 y 1992.
Posteriormente presentaron un paquete para hacer las simulaciones asociadas almodelo con un manual didáctico para su uso, el cual fue uno de los primeros paquetes desimulación en este sentido.
Programas
Programa implementado en MATLAB, para calcular losrangos y óptimos de los Ai, Bi, Ci.
% Variables globales que se estan considerando
clc;clear;global vK;global vCa;global t;global i;global a1;global b1;global a2;global b2;%for i1:2;i2;vK[5 95 5];vCa[5 95 5];t[0 50 80];% Sección para calcular el mínimo y máximo de los ai y Xisyms c1 c2 c3 c4 c5 c6 c7 c8 c9 c10 c11 c12 c13 c14 c15;c[c1 c2 c3 c4 c5 c6 c7 c8 c9 c10 c11 c12 c13 c14 c15];for l1:10clc;if l1
c0[25000 0.05 0.2 1.5 1.5 .8 1.05 -0.05 0.5 0.3 80*10e-5 0.04 0.04 0.04 0.04];elseif l2c0[30000 0.03 0.152 1.4 1.3 .7 1.035 -0.035 0.65 0.13 85*10e-5 0.4 0.4 0.4 0.4];elseif 13c0[26000 0.025 0.059 1.35 1.2 .6 1.01 -0.01 0.85 0.23 70*10e-5 0.64 0.64 0.64 0.64];elseif 14c0[27000 0.045 0.3 1.9 1.85 .5 1.65 -0.045 0.95 0.03 75*10e-5 0.4 0.4 0.4 0.4];elseif 15c0[24000 0.015 0.62 1.25 1.15 .9 1.15 -0.015 0.25 0.03 89*10e-5 0.5 0.5 0.5 0.5];elseif 16c0[23000 0.05 0.2 1 1.5 .5 1.65 -.3 0.75 0.113 90*10e-5 0.3 0.3 0.3 0.3];elseif 17c0[22000 0.01 0.6 1.95 1.15 .06 1.3 -.45 0.85 0.333 70*10e-5 0.1 0.1 0.1 0.1];elseif 18c0[28000 0.15 0.92 1.9 1.9 .8 1.9 -.91 .991 .991 87*10e-5 0.05 0.05 0.05 0.05];elseif 19c0[29000 0.0455 0.12 1.65 1.45 0.075 1.25 -0.025 0.75 0.13 78*10e-5 0.25 0.25 0.25
0.25];elseif 110c0[21000 .099 .499 1.95 1.68 .099 1.99 -0.0500 0.99 .1 76*10e-5 0.5 0.5 0.5 0.5];endlb[2500 0 0 1 1 0 1 -1 0 0 80*10e-7 0 0 0 0];ub[250000 1 1 2 2 1 2 0 1 1 80*10e-6 1 1 1 1];% Calculo de los mínimos de Ai y Cioptionsoptimset(’LargeScale’,’off’);[a0, Mina0]fmincon(@objfun1a0,c0,[],[],[],[],lb,ub,@confun,options);[a1, Mina1]fmincon(@objfun1a1,c0,[],[],[],[],lb,ub,@confun,options);[a2, Mina2]fmincon(@objfun1a2,c0,[],[],[],[],lb,ub,@confun,options);[a3, Mina3]fmincon(@objfun1a3,c0,[],[],[],[],lb,ub,@confun,options);[a4, Mina4]fmincon(@objfun1a4,c0,[],[],[],[],lb,ub,@confun,options);[a5, Mina5]fmincon(@objfun1a5,c0,[],[],[],[],lb,ub,@confun,options);[a6, Mina6]fmincon(@objfun1a6,c0,[],[],[],[],lb,ub,@confun,options);[X1, MinX1]fmincon(@objfun1X1,c0,[],[],[],[],lb,ub,@confun,options);[X2, MinX2]fmincon(@objfun1X2,c0,[],[],[],[],lb,ub,@confun,options);[X3, MinX3]fmincon(@objfun1X3,c0,[],[],[],[],lb,ub,@confun,options);[X4, MinX4]fmincon(@objfun1X4,c0,[],[],[],[],lb,ub,@confun,options);Min1[Mina1 Mina2 Mina3 Mina4 Mina5 Mina6 Mina0 MinX1 MinX2 MinX3 MinX4 0];
% Calculo de los máximos de Ai y Ci[xa0, Maxa0]fmincon(@objfun1Maxa0,c0,[],[],[],[],lb,ub,@confun,options);[xa1, Maxa1]fmincon(@objfun1Maxa1,c0,[],[],[],[],lb,ub,@confun,options);[xa2, Maxa2]fmincon(@objfun1Maxa2,c0,[],[],[],[],lb,ub,@confun,options);[xa3, Maxa3]fmincon(@objfun1Maxa3,c0,[],[],[],[],lb,ub,@confun,options);[xa4, Maxa4]fmincon(@objfun1Maxa4,c0,[],[],[],[],lb,ub,@confun,options);[xa5, Maxa5]fmincon(@objfun1Maxa5,c0,[],[],[],[],lb,ub,@confun,options);[xa6, Maxa6]fmincon(@objfun1Maxa6,c0,[],[],[],[],lb,ub,@confun,options);
[xX1, MaxX1]fmincon(@objfun1MaxX1,c0,[],[],[],[],lb,ub,@confun,options);[xX2, MaxX2]fmincon(@objfun1MaxX2,c0,[],[],[],[],lb,ub,@confun,options);[xX3, MaxX3]fmincon(@objfun1MaxX3,c0,[],[],[],[],lb,ub,@confun,options);[xX4, MaxX4]fmincon(@objfun1MaxX4,c0,[],[],[],[],lb,ub,@confun,options);Max1[-Maxa1 -Maxa2 -Maxa3 -Maxa4 -Maxa5 -Maxa6 -Maxa0 -MaxX1 -MaxX2
-MaxX3 -MaxX4 1];if l1dMin1;fMax1;endif l1for k1:12if Min1(k)d(k)d(k)Min1(k);endif Max1(k)f(k)f(k)Max1(k);endendendend%sección para obtener los rangos de Ai y Ciliminfd.00000001limsupf.0000001liminf(12)0;limsup(12)1;valor1(limsup -liminf)./20;valor2(limsup -liminf)./18;valor3(limsup -liminf)./16;valor4(limsup -liminf)./14;valor5(limsup -liminf)./12;valor6(limsup -liminf)./10;valor7(limsup -liminf)./8;valor8(limsup -liminf)./6;valor9(limsup -liminf)./4;valor10(limsup -liminf)./2;valor11(limsup -liminf)./22;valor12(limsup -liminf)./24;if i1Syms p1 p2 p3 p4 p5 p6 p7 p8 p9 p10 p11 p12 p13 p14p[p1 p2 p3 p4 p5 p6 p7 p8 p9 p10 p11 p12 p13 p14];%Captura de los datos experimentalesglobal IkCa1A;global m1;global t;
DatExp0IkCa1A(1:1:100,1)’;DatExp1IkCa1A(101:1:165,1)’;DatExp2IkCa1A(166:1:400,1)’;DatExp3IkCa1A(401:1:500,1)’;
t040:0.1:49.9;t150:.1:56.4;t256.5:0.1:79.9;t380:0.1:89.9;
figure(2);plot(t0,DatExp0,t1,DatExp1,t2,DatExp2,t3,DatExp3);
t[0 50 80 56.4];Rangominliminf;RangoMaxlimsup;a0_1Rangomin(RangoMax-Rangomin)./2;%Sección para optimizar los Ai y CiIVolt0lsqcurvefit(@myfun0,a0_1,t0,DatExp0,Rangomin,RangoMax);pIVolt0I0p(1).*exp((t(1)-t0).*p(2))p(3)
figure(1);plot(t0,I0);
elseif i2
syms g1 g2 g3 g4 g5 g6 g7 g8 g9 g10 g11 g12; %g13g[g1 g2 g3 g4 g5 g6 g7 g8 g9 g10 g11 g12]; %g13
optionsoptimset(’LargeScale’,’off’);for l1:10clc;if l1for k1:12if k1g0(k)liminf(k)valor1(k);elseif k2g0(k)liminf(k)valor2(k);elseif k3
g0(k)liminf(k)valor3(k);elseif k4g0(k)liminf(k)valor4(k);elseif k5g0(k)liminf(k)valor5(k);elseif k6g0(k)liminf(k)valor6(k);elseif k7g0(k)liminf(k)valor7(k);elseif k8g0(k)liminf(k)valor8(k);elseif k9g0(k)liminf(k)valor9(k);elseif k10g0(k)liminf(k)valor10(k);elseif k11g0(k)liminf(k)valor11(k);elseif k12g0(k)liminf(k)valor12(k);endendelseif l2for k1:12if k1g0(k)liminf(k)valor2(k);elseif k2g0(k)liminf(k)valor3(k);elseif k3g0(k)liminf(k)valor4(k);elseif k4g0(k)liminf(k)valor5(k);elseif k5g0(k)liminf(k)valor6(k);elseif k6g0(k)liminf(k)valor7(k);elseif k7g0(k)liminf(k)valor8(k);elseif k8g0(k)liminf(k)valor9(k);elseif k9g0(k)liminf(k)valor10(k);elseif k10g0(k)liminf(k)valor11(k);elseif k11g0(k)liminf(k)valor12(k);elseif k12g0(k)liminf(k)valor1(k);
endendelseif l3for k1:12if k1g0(k)liminf(k)valor3(k);elseif k2g0(k)liminf(k)valor4(k);elseif k3g0(k)liminf(k)valor5(k);elseif k4g0(k)liminf(k)valor6(k);elseif k5g0(k)liminf(k)valor7(k);elseif k6g0(k)liminf(k)valor8(k);elseif k7g0(k)liminf(k)valor9(k);elseif k8g0(k)liminf(k)valor10(k);elseif k9g0(k)liminf(k)valor11(k);elseif k10g0(k)liminf(k)valor12(k);elseif k11g0(k)liminf(k)valor1(k);elseif k12g0(k)liminf(k)valor2(k);endendelseif l4for k1:12if k1g0(k)liminf(k)valor4(k);elseif k2g0(k)liminf(k)valor5(k);elseif k3g0(k)liminf(k)valor6(k);elseif k4g0(k)liminf(k)valor7(k);elseif k5g0(k)liminf(k)valor8(k);elseif k6g0(k)liminf(k)valor9(k);elseif k7g0(k)liminf(k)valor10(k);elseif k8
g0(k)liminf(k)valor11(k);elseif k9g0(k)liminf(k)valor12(k);elseif k10g0(k)liminf(k)valor1(k);elseif k11g0(k)liminf(k)valor2(k);elseif k12g0(k)liminf(k)valor3(k);endendelseif l5for k1:12if k1g0(k)liminf(k)valor5(k);elseif k2g0(k)liminf(k)valor6(k);elseif k3g0(k)liminf(k)valor7(k);elseif k4g0(k)liminf(k)valor8(k);elseif k5g0(k)liminf(k)valor9(k);elseif k6g0(k)liminf(k)valor10(k);elseif k7g0(k)liminf(k)valor11(k);elseif k8g0(k)liminf(k)valor12(k);elseif k9g0(k)liminf(k)valor1(k);elseif k10g0(k)liminf(k)valor2(k);elseif k11g0(k)liminf(k)valor3(k);elseif k12g0(k)liminf(k)valor4(k);endendelseif l6for k1:12if k1g0(k)liminf(k)valor6(k);elseif k2g0(k)liminf(k)valor7(k);elseif k3g0(k)liminf(k)valor8(k);
elseif k4g0(k)liminf(k)valor9(k);elseif k5g0(k)liminf(k)valor10(k);elseif k6g0(k)liminf(k)valor11(k);elseif k7g0(k)liminf(k)valor12(k);elseif k8g0(k)liminf(k)valor1(k);elseif k9g0(k)liminf(k)valor2(k);elseif k10g0(k)liminf(k)valor3(k);elseif k11g0(k)liminf(k)valor4(k);elseif k12g0(k)liminf(k)valor5(k);endendelseif 17for k1:12if k1g0(k)liminf(k)valor7(k);elseif k2g0(k)liminf(k)valor8(k);elseif k3g0(k)liminf(k)valor9(k);elseif k4g0(k)liminf(k)valor10(k);elseif k5g0(k)liminf(k)valor11(k);elseif k6g0(k)liminf(k)valor12(k);elseif k7g0(k)liminf(k)valor1(k);elseif k8g0(k)liminf(k)valor2(k);elseif k9g0(k)liminf(k)valor3(k);elseif k10g0(k)liminf(k)valor4(k);elseif k11g0(k)liminf(k)valor5(k);elseif k12g0(k)liminf(k)valor6(k);end
endelseif l8for k1:12if k1g0(k)liminf(k)valor8(k);elseif k2g0(k)liminf(k)valor9(k);elseif k3g0(k)liminf(k)valor10(k);elseif k4g0(k)liminf(k)valor11(k);elseif k5g0(k)liminf(k)valor12(k);elseif k6g0(k)liminf(k)valor1(k);elseif k7g0(k)liminf(k)valor2(k);elseif k8g0(k)liminf(k)valor3(k);elseif k9g0(k)liminf(k)valor4(k);elseif k10g0(k)liminf(k)valor5(k);elseif k11g0(k)liminf(k)valor6(k);elseif k12g0(k)liminf(k)valor7(k);endendelseif l9for k1:12if k1g0(k)liminf(k)valor9(k);elseif k2g0(k)liminf(k)valor10(k);elseif k3g0(k)liminf(k)valor11(k);elseif k4g0(k)liminf(k)valor12(k);elseif k5g0(k)liminf(k)valor1(k);elseif k6g0(k)liminf(k)valor2(k);elseif k7g0(k)liminf(k)valor3(k);elseif k8g0(k)liminf(k)valor4(k);
elseif k9g0(k)liminf(k)valor5(k);elseif k10g0(k)liminf(k)valor6(k);elseif k11g0(k)liminf(k)valor7(k);elseif k12g0(k)liminf(k)valor8(k);endendelseif l10for k1:12if k1g0(k)liminf(k)valor10(k);elseif k2g0(k)liminf(k)valor11(k);elseif k3g0(k)liminf(k)valor12(k);elseif k4g0(k)liminf(k)valor1(k);elseif k5g0(k)liminf(k)valor2(k);elseif k6g0(k)liminf(k)valor3(k);elseif k7g0(k)liminf(k)valor4(k);elseif k8g0(k)liminf(k)valor5(k);elseif k9g0(k)liminf(k)valor6(k);elseif k10g0(k)liminf(k)valor7(k);elseif k11g0(k)liminf(k)valor8(k);elseif k12g0(k)liminf(k)valor9(k);endendendclc;% Calculo de los mínimos de B i[B1, MinB1]fmincon(@objfun1BB1,g0,[],[],[],[],liminf,limsup,[],options);[B2, MinB2]fmincon(@objfun1BB2,g0,[],[],[],[],liminf,limsup,[],options);[B3, MinB3]fmincon(@objfun1BB3,g0,[],[],[],[],liminf,limsup,[],options);[B4, MinB4]fmincon(@objfun1BB4,g0,[],[],[],[],liminf,limsup,[],options);[B5, MinB5]fmincon(@objfun1BB5,g0,[],[],[],[],liminf,limsup,[],options);
MinB[MinB1 MinB2 MinB3 MinB4 MinB5];
%Calculo de los máximos de Bi[B1, MaxB1]fmincon(@objfunMax1BB1,g0,[],[],[],[],liminf,limsup,[],options);[B2, MaxB2]fmincon(@objfunMax1BB2,g0,[],[],[],[],liminf,limsup,[],options);[B3, MaxB3]fmincon(@objfunMax1BB3,g0,[],[],[],[],liminf,limsup,[],options);[B4, MaxB4]fmincon(@objfunMax1BB4,g0,[],[],[],[],liminf,limsup,[],options);[B5, MaxB5]fmincon(@objfunMax1BB5,g0,[],[],[],[],liminf,limsup,[],options);MaxB[-MaxB1 -MaxB2 -MaxB3 -MaxB4 -MaxB5];if l1dMinB;fMaxB;endif l1for k1:2if MinB(k)d(k)d(k)MinB(k);endif MaxB(k)f(k)f(k)MaxB(k);endendendendRangomindRangoMaxf%Seccion para optimizar los BiSyms p1 p2 p3 p4 p5p[p1 p2 p3 p4 p5];%Captura de los datos experimentalesglobal IkCa1A;global m1;global c1;
DatExp0IkCa1A(1:1:100,1)’;DatExp1IkCa1A(101:1:400,1)’;DatExp2IkCa1A(401:1:500,1)’;
t040:0.1:49.9;t150:.1:79.9;t280:0.1:89.9;
t[0 50 80];a0_1[.05 .05 1 2 52];IVolt1lsqcurvefit(@myfun1,a0_1,t1,DatExp1,Rangomin,RangoMax);pIVolt1;B1(m1-1).*(1p(1).*t(2))./(1p(3).*exp(p(4).*(p(5)-t(2))));ct1p(3).*exp(p(4).*(p(5)-t1));ctt1p(3).*exp(p(4).*(p(5)-t(2)));I1B1.*ct./(1p(1).*t1)-p(2).*ct./(1p(1).*t1).*(log(ct)./p(4)-log(ct-1)./p(4)-p(1).*p(5).*t11/2.*p(1).*t1.*t1p(1).*log(ct).*t1./p(4)-p(1).*p(5).*log(ct-1)./p(4)-log(ctt)./p(4)log(ctt-1)./p(4)p(1).*p(5).*t(2)-1/2.*p(1).*t(2).*t(2)-p(1).*log(ctt).*t(2)./p(4)p(1).*p(5).*log(ctt-1)./p(4))1;figure(3);plot(t1,I1,t1,DatExp1);end;
Programa para recuperar los datos experimentalesfunction varargout K_Ca_thal_current(varargin)clc;global IkCa1A;global IkCa2B;global IkCa3C;global IkCa4D;global IkCa5E;global IkCa6F;global IkCa7G;% K_CA_THAL_CURRENT Application M-file for K_Ca_current.fig% FIG K_CA_THAL_CURRENT launch K_Ca_current GUI.% K_CA_THAL_CURRENT(’callback_name’, ...) invoke the named callback.% Last Modified by GUIDE v2.0 28-Feb-2003 20:26:21global IkCa;if nargin 0 % LAUNCH GUI
fig openfig(mfilename,’reuse’);% Use system color scheme for figure:set(fig,’Color’,get(0,’defaultUicontrolBackgroundColor’));% Generate a structure of handles to pass to callbacks, and store it.handles guihandles(fig);guidata(fig, handles);if nargout 0
varargout{1} fig;end
elseif ischar(varargin{1}) % INVOKE NAMED SUBFUNCTION OR CALLBACKtry
if (nargout)[varargout{1:nargout}] feval(varargin{:}); % FEVAL switchyard
else
feval(varargin{:}); % FEVAL switchyardend
catchdisp(lasterr);
endend% ——————————————————————–function varargout edit1_Callback(h, eventdata, handles, varargin)% ——————————————————————–function varargout edit2_Callback(h, eventdata, handles, varargin)% ——————————————————————–function varargout edit3_Callback(h, eventdata, handles, varargin)% ——————————————————————–function varargout edit4_Callback(h, eventdata, handles, varargin)% ——————————————————————–function varargout edit5_Callback(h, eventdata, handles, varargin)% ——————————————————————–function varargout edit6_Callback(h, eventdata, handles, varargin)% ——————————————————————–function varargout edit7_Callback(h, eventdata, handles, varargin)% ——————————————————————–function varargout edit8_Callback(h, eventdata, handles, varargin)% ——————————————————————–function varargout edit9_Callback(h, eventdata, handles, varargin)% ——————————————————————–function varargout edit10_Callback(h, eventdata, handles, varargin)% ——————————————————————–function varargout edit11_Callback(h, eventdata, handles, varargin)% —————————————————————–function varargout pushbutton1_Callback(h, eventdata, handles, varargin)VAR1str2num(get(handles.edit1,’String’));VAR2str2num(get(handles.edit2,’String’));VAR3str2num(get(handles.edit3,’String’));VAR4str2num(get(handles.edit4,’String’));VAR5str2num(get(handles.edit5,’String’));VAR6str2num(get(handles.edit6,’String’));VAR7str2num(get(handles.edit7,’String’));VAR8str2num(get(handles.edit8,’String’));VAR9str2num(get(handles.edit9,’String’));VAR10str2num(get(handles.edit10,’String’));VAR11str2num(get(handles.edit11,’String’));VAR12str2num(get(handles.edit12,’String’));VAR13str2num(get(handles.edit13,’String’));VAR14str2num(get(handles.edit14,’String’));VAR15str2num(get(handles.edit15,’String’));global t_on;global t_off;
global V_hold1;global V_clamp;global V_hold2;global tstart;global tstop;global dt;global IkCa1A;t_onVAR1;t_offVAR2;p_L_maxVAR3;V_hold1VAR4;V_clamp_values[VAR5 VAR6 VAR7 VAR8 VAR12 VAR14 VAR15]V_hold2VAR13;tstartVAR9;dtVAR10;tstopVAR11;tspan[tstart:dt:tstop];length(V_clamp_values)for i1:length(V_clamp_values)V_clampV_clamp_values(i)[t,y]ode15s(’corrK_Ca_thal’,tspan,[0.018 0.00001 .0025]);V_pulse(:,i)pulsocuad8(t)Y(:,i)y(:,1);Z(:,i)y(:,2);Y3(:,i)y(:,3);efert1./25.69; F96485; Cao2; Cai.00001;I_K_Ca(:,i)(y(:,3)).*(V_pulse(:,i)105);endIkCa1AY3(:,1);IkCa2BI_K_Ca(:,2);IkCa3CI_K_Ca(:,3);IkCa4DI_K_Ca(:,4);IkCa5EI_K_Ca(:,5);IkCa6FI_K_Ca(:,6);IkCa7GI_K_Ca(:,7);figure(1)subplot(311)plot(t,Y3)title(’K(Ca) thalamic current’)ylabel(’activation’)subplot(312)plot(t,I_K_Ca)ylabel(’I_K_Ca ’)subplot(313)plot(t,V_pulse)xlabel(’time [ms]’)ylabel(’V [mV]’)
V_test[-80:-1];m_tauK_Ca_tal(:,i)(1./(2500.*Z.*exp(V_test./24)
0.1.*exp(-V_test./24)));m_infK_Ca_tal(2500.*Z.*exp(V_test/24)./(2500.*Z.*exp(V_test/24)
0.1.*exp(-V_test/24)));figure(2)subplot(211)plot(V_test,m_infK_Ca_tal,’g’)subplot(212)plot(V_test,m_tauK_Ca_tal,’g’)ylabel(’tau_m K(Ca)tal ’)xlabel(’time [ms]’)% ——————————————————————–function varargout pushbutton2_Callback(h, eventdata, handles, varargin)close(K_Ca_thal_current)% ——————————————————————–function varargout edit12_Callback(h, eventdata, handles, varargin)% ——————————————————————–function varargout edit13_Callback(h, eventdata, handles, varargin)% ——————————————————————–function varargout edit14_Callback(h, eventdata, handles, varargin)% ——————————————————————–function varargout edit15_Callback(h, eventdata, handles, varargin)
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