Unidad 4.7 Compuestos Heterocíclicos Química Orgánica II 2016 Facultad de CC.QQ. Y Farmacia, USAC

Definición • Compuestos heterocíclicos son aquellos compuestos orgánicos

que tienen un anillo o ciclo dentro del cual hay uno o varios átomos distintos al carbono.

• El anillo puede ser aromático o alifático.

• Los heteroátomos más comunes son nitrógeno, oxígeno y azufre.

histrionicotoxina

Dendrobates histrionica

Importancia • Muchos agentes farmacéuticos contienen heterociclos en su

estructura

Quinina

Sildenafil (Viagra®)

N

N

Me

N NHMe

NNC

H

H

Tagamet®

Muchas moléculas biológicas contienen también heterociclos en su estructura

• Metaloporfirinas, como clorofilas y hemoglobina

Metabolitos secundarios de plantas también presentan estructuras heterocíclicas

Antocianidinas, pigmentos que cambian de color según el pH

Metabolitos secundarios con estructuras heterocíclicas

N-metilxantinas, presentes en el té, café y

chocolate

Clasificación • Pueden clasificarse según varios criterios:

• Según el tipo de heteroátomo presente: oxigenados, azufrados, nitrogenados, etc.

• Según el tamaño del anillo y el número de heteroátomos.

• Aromáticos o alifáticos

• Dos (o más) anillos fusionados

Nomenclatura

• Puede emplearse el sistema de nomenclatura de reemplazo, recomendado por IUPAC, en el cual se usan prefijos para indicar el heteroátomo presente:

• Oxa oxígeno

• Tia azufre

• Aza nitrógeno

Si hay más de un

heteroátomo en el ciclo, el

número más pequeño se

asigna al de mayor

precedencia: O>S>N

Nomenclatura

• Existe un sistema de nomenclatura especial para heterociclos, el sistema Hantzsch- Widman, pero no se revisará en este curso.

• También se utilizan mucho los nombres comunes o históricos de los compuestos, por lo cual deberá revisarse el documento con los nombres más importantes, algunos de los cuales aparecen en la siguiente diapositiva.

• Note que los ciclos tienen numeración fija.

Ejemplos de heterociclos nitrogenados

Piridina Pirrol Quinolina Imidazol

Indol Pirimidina Pirrolidina Piperidina

Heterociclos alifáticos

O

conc. HBr

heatBrCH2CH2CH2CH2Br

HNCH3 C

Cl

O

+ CH3 C

N

O

• La química de estos compuestos es similar a la de sus análogos acíclicos:

El THF es un éter,

sufre reacciones SN

La pirrolidina es

una amina 2ª. que

puede formar

amidas

Heterociclos alifáticos

O

O

+ HBr

+ NH3

HOCH2CH2Br

HOCH2CH2NH2

• Los heterociclos alifáticos de tres miembros presentan gran tensión angular por lo que reaccionan rápidamente, abriendo el ciclo:

Heterociclos aromáticos

• Los que nos interesan en este curso son los heterociclos nitrogenados de cinco y de seis miembros.

• Al ser compuestos aromáticos se espera que su reactividad sea similar a la del benceno, es decir, que sufran reacciones de SEA

Heterociclos aromáticos de 5

Pirrol En el pirrol, el

nitrógeno tiene

hibridación sp2 y su

par de electrones

libres forma parte

del sistema

aromático.

Debido a que el par de electrones libres del nitrógeno

está comprometido en el sistema de electrones pi

aromáticos, el pirrol NO se comporta como una base,

sino más bien, el átomo de hidrógeno unido al nitrógeno

es ácido (pKa 0.4 ).

Electrones

libres en el

orbital p

Electrones que

forman parte del

sistema aromático

Pirrol El pirrol es una base muy débil, ya que si se

protona el nitrógeno, se perderá la aromaticidad

del sistema.

Pirrol • Si comparamos el momento dipolar del pirrol con el

de su análogo alifático, la pirrolidina, vemos que la densidad electrónica en el pirrol está sobre el anillo más que sobre el nitrógeno:

Pirrol

Las estructuras de resonancia del pirrol indican que hay

buena disponibilidad de electrones en todas las posiciones

del anillo.

Por lo tanto, el pirrol es un buen sustrato para reacciones

SEA y su reactividad es MAYOR que la del benceno.

Pirrol La reactividad del pirrol frente a la SEA es mayor que el benceno y la

posición más reactiva es la posición 2.

La nitración NO se hace empleando HNO3

Pirrol

N

H

N

H

H

H N

H

N

H

H

H N

H

H+

+

+

reaction continues to give polymer

• Debe evitarse la presencia de ácidos fuertes, porque el pirrol se polimeriza con facilidad en presencia de ácidos:

Pirrol

NH

strong acidspolymer!

CH3CO2-NO2

+

(CH3CO)2O, 5oC NH

NO2

SO3

pyridine, 90o

NH

SO3H

C6H5-N2

+Cl-

NH

N N

pyrrole

• Dada su elevada reactividad, puede prescindirse del catalítico ácido de Lewis.

Pirrol

• Puede reaccionar con hidrógeno en presencia de catalizador, a 250ºC, para producir la pirrolidina.

Reactividad relativa frente a SEA

Pirrol > furano > tiofeno >> benceno

Imidazol • En este caso, solamente uno de los átomos de

nitrógeno contribuye con su par de electrones libres, a la aromaticidad del anillo

Indol N

H

Indole

OCONH2

N

OMe

NH

NH2

Me

O

O

• La SEA se da en la posición 3

• La estructura está presente en muchos alcaloides

Acido

Lisérgico

Estricnina Mitomicina C

Heterociclos aromáticos de 6

Piridina

• En la piridina, al igual que en el pirrol, el nitrógeno tiene hibridación sp2, pero los electrones sin compartir están ocupando un orbital sp2 y NO forman parte del sistema aromático del anillo

Piridina A diferencia del pirrol, la piridina es

una base, ya que la protonación del

nitrógeno no afecta la aromaticidad

del anillo

La piridina se emplea mucho por sus buenas características

como disolvente y como base relativamente inerte (~amina 3ª)

Piridina • Su reactividad frente a la SEA es similar a la del

nitrobenceno, es decir, es muy poco reactiva a menos que se empleen condiciones de reacción drásticas.

Piridina

NN

H

N

NO2

+

ii

i, HNO3, H2SO4

NN

AlCl3

N

R

O

+

iiii

ii, AlCl3, RCOCl_

• La basicidad del nitrógeno inactiva los ácidos de Lewis

Estables, no reaccionan

Piridina

N

N

N

H Y

Y

H

Y

HN

Y

HN

Y

H

N

Y

H

N

Y

H

N

H Y

N

H Y

Deactivated to EAS due to electronegativity of NitrogenDirects beta due to destabilization of alpha and gamma

Las posiciones 2 y 4 están

desactivadas frente a la SEA; la

posición 3 no se ve afectada. Por lo

tanto, la SEA se da solo en posición 3

Piridina

N

H2, Pt

HCl, 25o, 3 atm. NH

piperidine

Kb = 2 X 10-3

aliphatic 2o amine

A diferencia del pirrol, la piridina se reduce por

hidrogenación catalítica, a menor temperatura.

Reactividad relativa frente a SEA • Pirrol> benceno>> piridina

Posiciones más reactivas frente a SEA: • En el pirrol: posición 2

• En piridina: posición 3

Pirimidina • Ambos átomos de nitrógeno tienen a sus electrones sin compartir

en un orbital sp2

N

NNH

N

NH2

NH

NNH

N

O

NH2

N

NH

NH2

O

NH

NH

O

O

adenine guanine

cytosine thymine

Quinolina e isoquinolina

• Son benzopiridinas, se numeran igual que el naftaleno, de forma que al nitrógeno le corresponda el número más bajo posible

• Ambas son bases débiles, con valores de pKa similares al de la piridina.

Quinolina, pKa 4.8 Isoquinolina, pKa 5.4

HC

H2C

H2C

OH

OH

OH

H+

-H2O

HC

CH

CH2

O

acrolein

NH2

+

NH

CH2

CH2

C

O

H

H+

NH

CH2

CH2

C

OH

H

EAS

NH

H OH

NH

NO2

N

NH2

+

-H2O

Reactividad de quinolina e isoquinolina • Son más reactivas que la piridina frente a la SEA

y en medio fuertemente ácido, las posiciones que reaccionan son la 5 y la 8 (reacciona el anillo no heterociclo).

• Las 2- y 4- alquilquinolinas y las 1-alquilisoquinolinas tienen hidrógenos ácidos que pueden participar en reacciones catalizadas por bases.

Referencias

• Morrison & Boyd. (1990) Química Orgánica. 5ª Edición. Addison Wesley Iberoamericana.

• Streitwieser, A; Heathcock, C. (1981) Introduction to Organic Chemistry. 2nd. Edition. Collier.Macmillan.

• McMurry, J. (2008). Química Orgánica. 7ª Edición. Cengace Learning Editores. México.