UNIVERSIDAD DE COLIMA

EFICACIA DE CICLOFOSFAMIDA EN PACIENTES CON HIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR EN LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

Tesis

Para obtener el grado de Doctor en Ciencias Medicas

Presenta

M en C. Laura del Carmen González López

Asesores de Tesis:

Dr. en Ciencias. Ernesto Germán Cardona Muñoz Dr. en Epidemiología. Alfredo Celis de la Rosa Dr. en Ciencias. Benjamín Trujillo Hernández

Colima, Col. Febrero del 2002

Este trabajo ha sido apoyado por CONACYT-SIMORELOS 19980302030

Universidad de ColimaFacultad de Medicina

Centro Universitario de Investigaciones Biomédicas

26 de febrero del 2002

Carta de Aceptación

Por medio de la presente hacemos constar que se autorizó a la C. M. en C.

Laura del Carmen González López, para que realice la impresión definitiva de la

Tesis cuyo nombre es “Eficacia de Ciclofosfamida en pacientes con

Hipertensión Arterial Pulmonar en Lupus Eritematoso Sistémico”

Atentamente

Dr. en E.

AGRADECIMIENTOS:

A mis padres por su apoyo y cariño, así como por su ejemplo de trabajo y

constancia.

A mis hermanos por su ayuda en los momentos difíciles.

A la Universidad de Colima en la cual se llevo a cabo mi formación académica.

Al Instituto Mexicano del Seguro Social, ya que me ha brindado la oportunidad y

el apoyo para seguir desarrollándome profesionalmente.

A mis pacientes que son el verdadero libro de mis conocimientos, en quienes se

encuentra el objetivo de mi existencia como médico.

A mis tutores, El Dr. Ernesto Germán Cardona Muñoz, El Dr. Celis de la Rosa y

el Dr. Benjamín Trujillo Hernández, por su apoyo y ayuda durante mi formación

en el doctorado, así como su insustituible labor para la realización de esta tesis

A mis maestros: El Dr. Gregorio Mintz, Dr. Francisco Fierro Velasco, y la Dra.

Maria Suárez Almazor, por su ejemplo, de constancia y superación ya que han

formado parte de mi quehacer como médico y han sido un ejemplo a seguir en el

ámbito de la investigación en Reumatología.

A Jorge Iván por su motivación, cario y apoyo insustituible en el campo

profesional y personal que hacen que las metas sean más fáciles de alcanzar.

INDICE PAGINAS

RESUMEN……………………………….. 1

INTRODUCCION…………………………7

JUSTIFICACION…………………………19

HIPOTESIS Y OBJETIVOS……………20

MATERIAL Y METODOS………………22

ANALISIS ESTADISTICO………………28

RESULTADOS……………………………30

DISCUSION………………………………41

CONCLUSIONES………………………..48

BIBLIOGRAFIA………………………….49

APENDICES……………………………..53

RESUMEN:

Introducción: Algunos reportes sugieren que ciclofosfamida (CFAiv) es efectiva en

hipertensión pulmonar (HAP) del lupus eritematoso (LES), pero no existen estudios

controlados que lo comprueben.

Objetivo: Evaluar en un ensayo clínico-controlado, la eficacia de CFAiv comparada con

enalapril en HAP del LES.

Pacientes y métodos: Se aleatorizaron 34 pacientes. 16 recibieron CFAiv

(0.5g/mt2/mensual), y 18 enalapril (10 mg/día/vo), durante 6-meses. Se evaluaron

cambios en presión pulmonar sistólica (PAPS) y capacidad cardiovascular (CFC).

Resultados: CFAiv redujo PAPS (medianas) de 41 a 28mmHg (p<0.001). Enalapril de

35 a 27mmHg (p=0.02). El decremento fue a favor de CFAiv (p=0.04). En aquellos con

PAPS >35mmHg, CFAiv descendió PAPS de 43 a 27mmHg (p=0.003), pero enalapril no

tuvo significancia (p=0.14). Solo CFAiv mejoro la CFC (p=0.04). Efectos secundarios de

CFAiv incluyeron gastrointestinales (RR=14.6) e infecciones (RR=1.6).

Conclusión: CFAiv fue más eficaz que enalapril en HAP. Futuras investigaciones son

necesarias para evaluar eficacia a largo plazo.

Este trabajo ha sido apoyado por CONACYT-SIMORELOS 19980302030

ABSTRACT:

Introduction: No-controlled studies have suggested effectiveness of

cyclophosphamide (IVCY) for pulmonary hypertension (PH) in systemic lupus

erythematosus (SLE). Nevertheless, these observations need to be confirmed by

controlled studies.

Objective: To evaluate in a controlled-clinical trial, the efficacy of IVCY compared with

enalapril for PH.

Patients and Methods: 34 patients were randomized. 16 received IVCY

(0.5g/mt2/monthly), and 18 enalapril (10 mg/day/orally), during 6-months. Outcomes:

changes in systolic pulmonary artery-pressure (SPAP) and heart functional capacity

(HFC).

Results: IVCY reduced SPAP from 41 to 28mmHg (p<0.001). Enalapril from 35 to

27mmHg (p=0.02). IVCY was superior than enalapril in to reduce SPAP (p=0.04).

Comparing the decrement in those with SPAP >35mmHg, IVCY reduced from 43 to

27mmHg (p=0.003), but enalapril had no significance (p=0.14). Only IVCY improved

HFC (p=0.04). Side-effects with IVCY included gastrointestinal (RR=14.6) and

infections (RR=1.6).

Conclusion: IVCY had better efficacy than enalapril for PH. Further research is

needed for evaluating its long-term efficacy.

This work has been supported by a grant from CONACYT-SIMORELOS

19980302030

INTRODUCCION:

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad crónica, multisistémica,

autoinmune, causada por el depósito de autoanticuerpos e inmuno-complejos en los

tejidos llevando al desarrollo de un proceso inflamatorio con lesión de los órganos

afectados (1).

El LES afecta a individuos de todas las razas, su prevalencia ha sido reportada

en alrededor de 4 casos por 1,000 habitantes y la edad de presentación generalmente

se encuentra entre los 15 a los 44 años, siendo el sexo femenino mas frecuentemente

afectado con una relación de 9:1 (2).

La etiología permanece desconocida, aunque se han postulado a múltiples factores

en el desarrollo de la enfermedad incluyendo:

A) Factor genético: Ha sido asociado a algunos antígenos del complejo mayor de

histocompatibilidad (HLA), de estos principalmente el HLA-DRw3. Además de ser

asociado con deficiencias hereditarias de varias de las proteínas del complemento,

entre las cuales la mas comúnmente asociada es con C2.

B) Factores ambientales: incluyendo medicamentos, toxinas, factores dietéticos

(como la L-canavanina), metales, y agentes químicos, radiación (una historia de

exposición a la luz solar se encuentra al inicio en un 36% de los pacientes con LES).

C) Agentes infecciosos: han sido también propuestos como desencadenantes de la

enfermedad tanto agentes virales (Ebstein-Barr, rubéola, mixovirus, parainfluenza

entre otros), así como bacterias (lipopolisacárido bacteriano, dado que pueden

inducir anticuerpos contra el DNA-nativo y por otro lado es un activador de las

células B).

D) Factor hormonal: se ha demostrado en estudios de pacientes masculinos y

femeninos con LES un aumento de la hidroxilación de estrógenos a un metabolito

16 alfa en la orina que es una potente hormona estrogénica, además el LES

aparece mas frecuentemente durante la menarca, el embarazo o el período de

posparto inmediato, así como, con el uso de anticonceptivos orales que contienen

estrógenos. Figura 1.

Figura 1.- FACTORES QUE INFLUYEN EN LA PATOGENESIS DEL

LUPUS ERITEMATODO SISTEMICO

GENETICO

AMBIENTAL

NEUROLOGICO

INFECCIOSOS

ENDOCRINO

HORMONAL

ALTERACIÓNINMUNOLOGICA

DISRREGULACION DE:

- CELULA T HELPER

- LINFOCITOS B,- AUTOATICUERPOS

- DEPOSITO DEINMUNOCOMPLEJOS

ENLOS TEJIDOS

Los mecanismos mediante los cuales los estrógenos pueden inducir una alteración

en la respuesta inmune incluyen: la activación policlonal de linfocitos B, el aumento de

la expresión de autoantígenos, la alteración de la composición de las membranas

celulares especialmente de los linfocitos y la alteración de la modulación de la

respuesta inmune (3).

Criterios de Clasificación:

Estudios epidemiológicos en lupus eritematoso sistémico se han enfocado en el

desarrollo y validación de criterios para clasificación de la enfermedad. En 1971 la

asociación Americana de reumatismo (ARA), publicó los criterios preliminares para la

clasificación del LES, los cuales fueron revisados y modificados posteriormente en 1982

y son los más utilizados de manera Internacional hasta el momento. Estos criterios

aceptan que un paciente tiene LES cuando se suman 4 o más criterios de diagnóstico

(4,5), Apéndice 1.

Manifestaciones Clínicas:

Las manifestaciones clínicas del LES son múltiples y variadas, entre éstos se

encuentran síntomas generales como astenia, adinamia, fiebre, perdida de peso que

ocurre en el 85% de los pacientes, así como afección específica a órganos incluyendo

manifestaciones leves como son articular y cutánea, hasta la afección a órganos vitales

como sistema nervioso, hematológico, pulmón, riñón y corazón (6).

Manifestaciones articulares:

Son las mas frecuentes, éstas se presentan en el 95% de los pacientes, y

pueden incluir desde artralgias o artriti s de grandes y pequeñas articulaciones (6).

Alteraciones dermatológicas:

Son la segunda manifestación más común, pueden afectar tanto la piel, las

mucosas y el cabello. Estas aparecen en el 85% de los pacientes, incluyendo el clásico

exantema en alas de (6).

Manifestaciones renales:

La afección renal se encuentra en alrededor de un 50% de los pacientes. Cada

día hay mas conocimientos acerca de los mecanismos patogénicos de daño

glomerular. Los cambios observados en la biopsia renal y su correlación con la clínica

han ayudado a modificar los esquemas terapéuticos y a mejorar la sobrevida de los

pacientes con afección renal. La gran variedad de patrones de presentación de la

nefritis lúpica, ha llevado a la clasificación de la nefritis lúpica con base a los hallazgos

de la biopsia renal por la Organización Mundial de la Salud de la siguiente manera: (7).

Inmunofluoresencia Microscopia electrónica

Patrón Mesangial Periférico Mesangial Subendotelial Subepitelial

I normal 0 0 0 0 0

IIA mesangial + 0 + 0 0

IIB Mesangial

hipercelular

+ 0 + 0 0

III Focal ++ + ++ + +

IV Difusa ++ ++ ++ ++ +

V Membranosa + ++ + + ++

Afección de sistema nervioso:

Es también frecuente con figuras de prevalencia que van desde un 24 a un 65%

de los pacientes con diversas formas de presentación que van desde leve a severa.

Las manifestaciones clínicas son muy variadas desde cefalea, convulsiones, afección a

pares craneales, alteraciones de la conducta (depresión, psicosis), meningitis aséptica,

infarto, hemorragia y coma (6).

Afección cardiaca:

Es muy variable y puede incluir desde afección al pericardio, miocardio,

endocardio, así como a las arterias coronarias. La enfermedad miocárdica usualmente

acompaña a la pericarditis, se ha informado la muerte a consecuencia de infarto al

miocardio secundario a arteritis al comienzo de la enfermedad en pacientes jóvenes. Se

ha descrito la insuficiencia mitral y aórtica debida a cicatriz de las valvas y a

engrosamiento o rotura de las cuerdas tendinosas. La endocarditis verrugosa esta

presente en la autopsia en una importante frecuencia de los pacientes (6).

Afección hematológica:

Una o más anormalidades están presentes en casi todos los pacientes con LES,

la más común es una anemia normocítica, normocrómica, debido a retardo de la

hematopoyesis, por otro lado puede presentarse anemia hemolítica con reticulocitosis y

Coombs positivo hasta en el 10% de los pacientes. Puede haber leucopenia de menos

de 4000 células por mm3 presente en el 17%. La linfopenia se observa usualmente

durante los episodios de recaídas de la enfermedad. Las plaquetas también pueden

verse afectadas, esto puede presentarse en 1/3 de los pacientes, pero la

trombocitopenia severa con púrpura solo ocurre en alrededor del 5% de los pacientes

con LES (6).

Afección pulmonar:

La afección pulmonar tiene variaciones en su presentación, esta puede incluir

afección a la pleura o al parénquima pulmonar pudiendo presentarse desde una

pleuritis, afección diafragmática, derrames pleurales, hasta formas más severa como es

la neumonitis intersticial y la hemorragia pulmonar (6).

La más frecuente afección es la inflamación pleural, que puede encontrarse

hasta en un 45% de los pacientes durante algún momento de la evolución de la

enfermedad, esta se manifiesta como dolor en el tórax, ya sea en forma unilateral o

bilateral y puede ir acompañado de derrame pleural leve a moderado (6).

La neumonitis lúpica es una manifestación muy severa, ésta se presenta con

fiebre, disnea, tos productiva que puede llegar a ser hemoptoica, así como con

taquipnea y dolor pleurítico, la radiografía de tórax generalmente revela infiltrados

difusos hacinares con predilección por las bases pulmonares y acompañándose

usualmente de derrame pleural en un 50% de los pacientes. Otra de las

manifestaciones pulmonares severas y frecuentemente fatal es la hemorragia

pulmonar, las manifestaciones son muy similares a las de la neumonitis lúpica, con

fiebre, disnea, tos con expectoración hemoptoica, de curso rápidamente progresivo con

un incremento rápido de la taquipnea, hipoxemia en la determinación de los gases

arteriales, taquicardia, francos hemoptoicos y alteraciones de la función respiratoria. La

hemoglobina usualmente desciende rápidamente y las radiografías de tórax muestran

infiltrados pulmonares que se modifican para progresar en horas, el paciente

usualmente presenta afección multisistémica así como anticuerpos anti-DNA nativo

positivos e hipocomplementemia (6).

HIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR:

Una complicación importante por su severidad es la hipertensión arterial

pulmonar, la cual pone en riesgo la vida del paciente. Para definir la hipertensión

pulmonar es necesario conocer los fundamentos fisiológicos de la circulación pulmonar

(8).

En la circulación arterial pulmonar normal la resistencia al flujo sanguíneo es

baja representando aproximadamente una doceava parte de la resistencia arterial

sistémica. En sujetos normales el promedio de presión arterial pulmonar es de 12 + 2

mm Hg en tanto que la presión de la aurícula izquierda es de 6 + 2 mm Hg, por lo que

el gradiente de presión entre la circulación pulmonar es de 6 mm Hg. La hipertensión

pulmonar aparece si la resistencia al flujo a través del lecho pulmonar se incrementa.

Las causas de la hipertensión arterial pulmonar pueden ser clasificadas en:

hipertensión pulmonar precapilar, hipertensión pulmonar capilar y postcapilar (8,9,10)

La hipertensión precapilar puede ser causada por el incremento de flujo

sanguíneo o el incremento de la resistencia a este flujo. La hipertensión pulmonar

precapilar incluye a las enfermedades difusas del tejido conectivo entre las cuales

destaca el lupus eritematoso sistémico, la enfermedad mixta del tejido conectivo y la

esclerosis sistémica progresiva, también incluye a la hipertensión arterial pulmonar

primaria y al tromboembolismo pulmonar.

La hipertensión capilar es causada por la destrucción del alveolo, distorsión del

lecho capilar alveolar o hipoxia crónica. Entre las causas de este tipo de hipertensión

pulmonar se incluyen las enfermedades pulmonares difusas como el enfisema, la

fibrosis intersticial y la neumoconiosis.

La hipertensión postcapilar, es ocasionada por congestión pasiva de las paredes

alveolares. Esta incluye a la hipertensión generada por falla del ventrículo izquierdo, la

enfermedad valvular mitral, y a la obstrucción de las venas pulmonares mayores (8, 9).

CARACTERISTICAS CLINICAS DE LA HIPERTENSION PULMONAR:

La hipertensión arterial pulmonar es asintomática en las fases tempranas, sin

embargo, de manera progresiva aparece disnea al ejercicio, inicialmente sin ortopnea,

esta sin embargo puede aparecer tardíamente. Síntomas comunes son el malestar

toráxico, la fatiga y la debilidad, así como, las palpitaciones, en algunos pacientes

puede ocurrir la muerte súbita y rara vez tos y hemoptisis. De manera progresiva se

desarrolla insuficiencia cardiaca que al convertirse en global aparecen los datos clínicos

de ingurgitación yugular, hepatomegalia y edema (10).

El examen físico de pacientes con hipertensión pulmonar puede mostrar un

chasquido de eyección pulmonar, un segundo ruido pulmonar prominente o un soplo de

la pulmonar, así como, signos de insuficiencia cardiaca derecha como son

hepatomegalia, edema periférico y ascitis (8).

Estudios de gabinete:

a) El electrocardiograma puede mostrar hipertrofia de ventrículo derecho y de la

aurícula derecha con la llamada p -pulmonale.

b) Radiografía de tórax:

Esta generalmente muestra agrandamiento de la arteria pulmonar principal y sus

ramas mayores con una disminución de las arterias pulmonares periféricas. Los

campos pulmonares son altamente radiolúcidos. El ventrículo derecho y la aurícula

derecha pueden encontrarse aumentados de tamaño.

c) Pruebas de función pulmonar:

Son usualmente normales a menos que este comprometido el intersticio pulmonar,

en hipertensión arterial pulmonar pueden encontrarse defectos en la capacidad de

difusión.

d) Ecocardiografía bidimensional:

El ecocardiograma bidimensional puede mostrar una dilatación e hipertrofia de

ventrículo derecho y/o dilatación de la vena cava inferior en comparación con las

venas hepáticas, así como una falla de la vena cava inferior para colapsarse al

menos un 50% con la inspiración.

e) Ecocardiograma Doppler:

El Doppler es un tipo de ultrasonido en el cual las ondas de una frecuencia conocida

rebotan en contra de las células sanguíneas (se esquematiza a continuación).

Los tipos de Doppler pueden ser clasificados en Doppler pulsado y Doppler

continuo. Con este método se puede calcular la máxima velocidad que sigue un flujo

sanguíneo y que varía en relación inversa con la profundidad del volumen muestra.

El Doppler continuo en cambio tiene la ventaja de mostrar velocidades altas de flujo

que no alcanzan a ser mostradas por el Doppler pulsado (velocidad mayor de

12mt/seg) (10).

La principal desventaja del Doppler continuo sobre el pulsado, es que el Doppler

continuo pierde resolución, por ejemplo la profundidad exacta a la cual la más alta

velocidad de flujo es detectada, se puede ver alterada por el uso de Doppler

continuo, y crear confusiones en la interpretación de la velocidad de flujo. Todos los

sistemas comerciales disponibles combinan la imagen ecocardiográfica de dos

dimensiones y el Doppler continuo y pulsado. La imagen de Doppler pulsado en

color es usada para investigar inicialmente la extensión del trastorno del flujo dentro

de una cámara o vaso sanguíneo. Una vez que esto es determinado se aplica el

Doppler continuo para medir de manera cuantitativa el flujo de alta velocidad en el

punto donde se encuentra su orificio de salida.

ESQUEMA QUE MUESTRA ASPECTOS RELEVANTES DEL ECOCARDIOGRAMA

DOPPLER EN EL CALCULO DE LA PRESION ARTERIAL PULMONAR

SISTOLICA

Nota: Ecocardiograma Doppler mostrando el volumen muestra colocado sobre el

orificio de la válvula tricúspide, del cual se obtiene la velocidad de regurgitación

tricúspidea que será usada para calcular la presión pulmonar sistólica.

Métodos para medir presión pulmonar con estudios Doppler:

Se han descrito diferentes métodos para determinar la presión de la arteria

pulmonar por ecocardiografía Doppler (10).

A) Método de la determinación de la presión sistólica de la arteria pulmonar usando la

velocidad de regurgitación tricúspidea: El método más específico es la

determinación de la presión pulmonar sistólica usando como base la medición de la

Aurícula Derecha

Volumen Muestra

Ventrículo Derecho

Flujo

regurgitación tricuspídea. Esta se basa en medir el flujo de regurgitación que se

generan en la válvula tricúspide y que puede estar presente en mas del 70% de las

personas normales. Una vez que es medida la velocidad de regurgitación

tricúspidea se aplica la formula de la ecuación propuesta por Bernoulli modificada

que es igual a: 4 x velocidad de regurgitación tricuspídea al cuadrado mas la presión

de la aurícula derecha.

La presión de la aurícula derecha puede ser estimada por dos formas:

1) mediante la estimación de la presión de la aurícula derecha sobre la base del

diámetro que guarda la vena cava y sus modificaciones con la inspiración, con

este método simplemente se calcula la presión de la aurícula derecha de 5 mm

Hg si la vena cava inferior es normal en su dimensión (1 a 2.3cm) y colapsa al

menos 50% con la inspiración, 5 a 10 mm Hg si la dimensión de la vena cava es

normal en su dimensión pero no colapsa con la inspiración, 10 a 15 mm Hg si la

vena cava inferior está dilatada pero colapsa con la inspiración y de 15 a 20 mm

Hg si la vena cava esta dilatada y no colapsa con la expiración.

2) Sin embargo la mayoría de los autores prefiere simplemente sumar 10 mm Hg

en promedio como calculo aproximado de la presión de la aurícula derecha (10).

B) Método de la medición de la presión pulmonar media:

Este método es menos específico que el de la medición de la presión arterial

pulmonar sistólica y sus variaciones intra-observador son mayores. Este se obtiene

mediante la siguiente fórmula: Presión pulmonar media = 80 – (0.5 x el tiempo de

aceleración del flujo de salida del ventrículo derecho).

El tiempo de aceleración del flujo de salida del ventrículo derecho se obtiene a

través del Doppler pulsado, con el volumen muestra colocado sobre el tracto de

salida del flujo del ventrículo derecho cercano al anillo de la válvula pulmonar. El

tiempo normal de desaceleración es mayor de 120 mseg, pacientes con

hipertensión pulmonar leve tienen un tiempo de desaceleración de 89 a 100 mseg,

hipertensión arterial moderada de 60 a 80 mseg, e hipertensión pulmonar severa <

60 mseg.

f) Cateterismo cardiaco:

Es el método más específico para la detección de hipertensión pulmonar, en el cual

se demuestra la elevada presión de la arteria pulmonar con la presión en cuña

normal, así como la ausencia de corto-circuitos arteriovenosos a nivel intracardíacos

o extracardíacos. El cateterismo tiene la desventaja de ser un método invasivo,

necesita hospitalización para su realización, puede tener complicaciones dada su

invasividad, y por otro lado es más costoso, por lo que no puede ser utilizado como

método de escrutinio en la población.

HIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR EN LES

La hipertensión arterial pulmonar, es una complicación severa en pacientes con

lupus eritematoso sistémico (LES), que ha sido identificada en estos pacientes desde

hace casi 2 décadas. La prevalencia de la hipertensión pulmonar en LES fue

considerada alguna vez rara (11-13), sin embargo en más recientes series ésta

prevalencia se ha incrementado en cifras que van desde un 14% a un 43% (14,15).

Como en la forma primaria de la hipertensión pulmonar su fisiopatogenia es

desconocida, pero su curso clínico y sus hallazgos patológicos son similares.

Las teorías de la patogénesis incluyen al incremento de la vaso-reactividad en una

arteria anormalmente predispuesta ya sea por una trombosis “in-situ”, una vasculitis o

por anormalidades del endotelio vascular con alteraciones de la coagulación. Así

mismo, ha sido considerado la existencia de algunas alteraciones del sistema inmune,

como son activación de plaquetas, hiperreactividad de linfocitos T y B, incremento de la

síntesis de inmunoglobulinas y depósito de inmunocomplejos en la pared de los vasos,

así como activación de fibroblastos. Por otro lado también alteraciones en la producción

de prostaciclina lo cual ocasiona vasoconstricción, llevando posteriormente a la

hipertrofia y a la fibrosis de la arteria pulmonar ocasionando la hipertensión pulmonar

(16) (figura 2).

El diagnóstico de hipertensión pulmonar está basado en el hallazgo de una

presión de la arteria pulmonar sostenida en reposo de 30 mm Hg o más por Doppler o

por cateterismo cardiaco. El cateterismo cardiaco es el método más específico para

determinar con certeza la presión de la arteria pulmonar y de las cavidades cardiacas

(17). Sin embargo, el cateterismo tiene la desventaja de ser un método invasivo en el

que se han reportado diferentes complicaciones e incluso la muerte (17). Por lo tanto el

uso del cateterismo es limitado para el diagnóstico temprano de hipertensión arterial

pulmonar en pacientes relativamente asintomáticos, y no puede ser aplicado en

estudios de prevalencia.

El ecocardiograma Doppler continuo tiene la ventaja sobre el cateterismo que

pude ser utilizado en poblaciones asintomáticas o con poca sintomatología

cardiovascular, está exento de complicaciones, y permite su uso en grandes

poblaciones, además de que la presión pulmonar observada con este método guarda

una buena correlación con la observada por el cateterismo cardiaco (18).

Uno de los graves problemas relacionados a la hipertensión arterial pulmonar en LES

es su asociación con mortalidad a corto plazo. Ha sido sugerida que una vez

establecido el diagnóstico de hipertensión arterial pulmonar el promedio de vida de los

pacientes con esta complicación es de 2 años (12,19.20).

La mortalidad en hipertensión pulmonar se debe a diversos factores incluyendo

la falla del ventrículo derecho, colapso cardiovascular, muerte súbita y infecciones

pulmonares de repetición.

TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR EN LES:

El tratamiento de hipertensión arterial pulmonar permanece controversial, la

mayoría de los resultados del tratamiento descansan en casos aislados o series de

casos que incluyen manejo con vasodilatadores (12,21), corticosteroides (22),

oxigenoterapia (23), anticoagulantes orales(24), trasplante pulmonar (12,24) o

inmunosupresores (24) (Apéndice 2).

Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (captopril,

enalapril), han sido recomendados en pacientes con HAP secundario a enfermedades

del tejido conectivo (21), por sus efectos tanto vasodilatadores como a nivel del sistema

inmune. Los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina suprimen tanto la

síntesis de factor de necrosis tumoral, como la de interleucina-1 por las células

mononucleares (25,26). Por otro lado, el enalapril tiene un efecto benéfico al regular la

función de las células endoteliales (27), ya que la disfunción del endotelio ha sido

implicada en la génesis de la hipertensión pulmonar (28).

El uso de inmunosupresores en hipertensión pulmonar se sustenta porque, en la

patogénesis de ésta alteración algunos cambios inmunológicos pueden desencadenar

la arteriopatía pulmonar en éstos pacientes. Quismorio y sus cols. (29), reportan la

presencia de anticuerpos antinucleares y factor reumatoide en la pared de los vasos

pulmonares en 2 pacientes con lupus e hipertensión arterial pulmonar. Otros autores

han reportado la presencia de inmunoglobulina G y algunas fracciones del

complemento en el endotelio vascular (30, 31), estos hallazgos apoyarían el uso de

inmunosupresores en dicha entidad.

En LES, existen unos pocos estudios de la eficacia de los inmunosupresores en

hipertensión pulmonar, de estos el más consistentemente evaluado ha sido la

ciclofosfamida. La ciclofosfamida inhibe la fase S del ciclo celular, la producción de

anticuerpos, así como produce una linfocitopenia tanto de linfocitos T y B. La

ciclofosfamida al disminuir la formación y el depósito de inmunocomplejos e

inmunoglobulinas, disminuye la producción de interleucinas pro-inflamatorias, por lo

cual la ciclofosfamida podría actuar en las primeras fases de la hipertensión arterial

pulmonar donde el proceso inflamatorio y la liberación de citocinas estimula y causa

daño al endotelio vascular, llevando en etapas subsecuentes a la fibrosis e hipertrofia

endotelial y de la media así como subsecuentemente a la hipertensión arterial

pulmonar.

Algunos reporte de casos y series de casos con hipertensión pulmonar en LES

han sido tratados con ciclofosfamida y en ellos hay evidencia de que ésta pudiera ser

útil para reducir la presión pulmonar (24, 32), con un posible efecto en la evolución de la

enfermedad. Sin embargo, esta evidencia proviene solo de casos reporte y no brinda

una evidencia sólida, para establecer conclusiones acerca de la eficacia y seguridad del

medicamento en este subgrupo de pacientes. Para conocer la efectividad de

ciclofosfamida en reducir las cifras de la presión arterial pulmonar se diseñó un estudio

aleatorizado controlado comparando ciclofosfamida administrada vía intravenosa contra

enalapril vía oral.

Figura 1.- PATOGENESIS Y MECANISMO DE ACCION DEL TRATAMIENTO DE LAHIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR AUTOINMUNE

a) Normal b) Deposito de inmunocomplejos c) infiltrado d) fibrosis y microtrombos inflamatorio hipertrofia e

hiperplasia

a) membrana elastica interna b) estimulacion del endotelio c) infiltrado inflamatorio d) fibrosisendotellio vascular liberacion de interleucinas: lesión tisular terminal

endotelina, FAP, liberación enzimática deposito activacion de fibroblastos incremento de fibrogénesis de colágena activacion de angiotensina 2 hiperplasia activacion de firogénesis e hipertrofia deposito de inmunocomplejos de la media

CICLOFOSFAMIDA Y ENALAPRIL

Figura 2.- PATOGENESIS Y MECANISMO DE ACCCION DEL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR AUTOINMUNE

JUSTIFICACION

La hipertensión arterial pulmonar es una severa complicación en lupus

eritematoso sistémico. Esta complicación se presenta de un 17 al 43%. En algunos

estudios la sobrevida después del diagnóstico de hipertensión pulmonar llega a ser tan

solo de 2 años en promedio en aquellos pacientes con hipertensión pulmonar

moderada o severa.

La hipertensión pulmonar parece tener una génesis multifactorial. Entre las

teorías propuestas se encuentran la alteración de la vaso-reactividad en una arteria

predispuesta pudiendo ser consecuencia de un proceso inflamatorio en la pared de los

vasos pulmonares con generación de citocinas y otros factores que estimulan el

endotelio vascular y la media de las arterias pulmonares. También se han descrito

alteraciones de la coagulación que pueden llevar a trombosis en algunos pacientes, así

como depósito de inmunocomplejos y células inflamatorias en el vaso desencadenando

la fibrosis e hipertrofia de la arteria.

En el tratamiento de la hipertensión pulmonar existe una amplia variedad amplia

de fármacos, algunos con poca o nula evidencia de respuesta. Los vasodilatadores han

sido usados en estudios no controlados con posible efectividad. De estos

vasodilatadores los inhibidores de enzima convertidora han sido recomendados por su

efecto vasodilatador así como su efecto inmunoregulador. De los inmunosupresores la

ciclofosfamida ha sido evaluada en estudios de series de casos y casos reporte

sugiriendo una buena respuesta. No hay estudios controlados aleatorizados que

evalúen el efecto de la ciclofosfamida intravenosa en pacientes con hipertensión

pulmonar en lupus eritematoso sistémico, la evidencia proveniente de éstos estudios

puede ser útil para mejorar el pronóstico de estos pacientes.

El propósito del presente estudio fue investigar si la ciclofosfamida es eficaz para

el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en lupus eritematoso sistémico.

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

¿Es más eficaz la ciclofosfamida que el enalapril en disminuir la hipertensión

arterial pulmonar en pacientes con lupus eritematoso sistémico?

HIPOTESIS GENERAL:

La ciclofosfamida es más eficaz que el enalapril en reducir la hipertensión

arterial pulmonar en pacientes con lupus eritematoso sistémico

HIPOTESIS ESTADISTICA:

Prueba de hipótesis:

Hipótesis de trabajo (alterna): la ciclofosfamida produce una mayor reducción

de las cifras de presión pulmonar sistólica que el enalapril.

Hipótesis nula: no existe diferencia estadistica en la reducción de las cifras de

presión pulmonar entre la ciclofosfamida con el enalapril.

OBJETIVO GENERAL:

Comparar la eficacia de la ciclofosfamida intravenosa mensual contra enalapril

oral en reducir la hipertensión arterial pulmonar en pacientes con lupus eritematoso

sistémico.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

1. Determinar la frecuencia de hipertensión pulmonar en pacientes con lupus

eritematoso sistémico.

2. Evaluar la eficacia de ciclofosfamida intravenosa en reducir las cifras de presión

arterial pulmonar.

3.Comparar la proporción de efectos secundarios del tratamiento con ciclofosfamida y

con enalapril.

4. Determinar el subgrupo de pacientes con hipertensión arterial pulmonar que tienen

una mejor respuesta a ciclofosfamida.

5. Evaluar él numero de pacientes necesarios a tratar para obtener una respuesta

adicional de ciclofosfamida comparada con enalapril.

PACIENTES Y METODOS:

Escenario del estudio: Dos consultas externas de Reumatología: una de un hospital

universitario en la Secretaria de Salud y otra del Hospital General Regional 45 (hospital

de segundo nivel) de atención del IMSS.

Pacientes:

Para ser elegibles al estudio los pacientes cumplieron con los siguientes criterios de

inclusión:

a) Diagnóstico de lupus eritematoso sistémico de acuerdo a los criterios del Colegio

Americano de Reumatología (22)

b) Edad comprendida entre 18 a 55 años

c) Diagnóstico de hipertensión arterial pulmonar con base a la medición de la presión

pulmonar sistólica > 30 mm Hg mediante ecocardiograma Doppler continuo usando

la ecuación de Bernoulli (10).

d) Prednisona a dosis estable menor de 15mg por día.

Los pacientes fueron excluidos si presentaban cualquiera de los siguientes:

a) Síndrome de sobreposición

b) Embarazo al momento del estudio

c) Valvulopatía mitral o aórtica moderada o severa

d) Manejo en los últimos 3 meses con pulsos de metilprednisolona o ciclofosfamida

d) Pacientes con tratamiento en los últimos 3 meses previos al estudio a base de

antagonistas de calcio o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

f) Hipertensión arterial sistémica descontrolada

g) Contraindicaciones al uso de ciclofosfamida incluyendo: hipersensibilidad al

medicamento, antecedentes de efectos secundarios graves al mismo, infecciones

severas y hematuria.

TAMAÑO DE LA MUESTRA:

Estimando una reducción en el grupo control (enalapril) de 7 mm Hg y una reducción en

el grupo experimental (ciclofosfamida) de 15 mm Hg (esto indica una diferencia de 8

mm Hg entre los grupos) con una desviación estándar esperada de 6 mm Hg, usando

un nivel de confianza del 95% y una potencia del 80%, se requieren un mínimo de 11

pacientes por grupo para demostrar resultados.

Estos estimados de la muestra son de acuerdo con Snedecor & Cochran, donde la

fórmula para tamaño de muestra necesario en una diferencia de medias es: N= ((Z(a) +

Z (b)) * SD / m2 – m1) 2 . Donde:

-Z(a) = valor de la t de Student para el nivel de confianza especificado (95%)

-Z(b) = valor de la t de Student para la potencia especificada (80%)

-SD = desviación estándar esperada (6 mm Hg)

-m1 = media esperada de la población 1 (ciclofosfamida 27 mm Hg)

-m2 = media esperada de la población 2 ( enalapril 35 mm Hg)

-m1-m2= diferencia entre las dos medias esperadas (8 mm Hg)

Asumiendo una posible perdida de 3 pacientes por grupo el tamaño mínimo muestral

sería de 14 pacientes por grupo.

DISEÑO DEL ESTUDIO:

Ensayo clínico aleatorizado controlado comparando ciclofosfamida intravenosa

en bolos mensuales por 6 meses (0.5gr/mt2 SCT), contra enalapril oral (10mg/día por 6

meses). Los pacientes fueron asignados al azar. El mecanismo de aleatorización fue la

técnica de muestreo aleatorio simple usando una lista de números generados por

computadora, éste método de asignación de tratamiento fue realizado en forma

separada en cada hospital participante. Dado que no se utilizo un placebo con similares

características el estudio fue no cegado.

MEDICIONES

Evaluaciones clínicas:

A todos los pacientes se les aplico un cuestionario estructurado para variables

clínicas, demográficas e historia de medicamentos así como índice de actividad Mex-

SLEDAI (24). Brevemente el Mex-SLEDAI es un índice de actividad validado en

pacientes mexicanos con lupus eritematoso, a mayor puntaje del índice mayor

severidad de la enfermedad, en términos generales se considera que un puntaje de 2 o

más el paciente tiene actividad (Apéndice 3).

Todos los pacientes fueron evaluados mensualmente durante seis meses a través

de los siguientes:

a) índice de actividad del LES (Mex-SLEDAI),

b) Clase funcional cardiológica según parámetros descritos por la Asociación de

Corazón de Nueva York (34).(Apéndice 4)

c) Efectos secundarios de los medicamentos.

Evaluación Ecocardiográfica:

La valoración de la presión arterial pulmonar sistólica y otros parámetros

ecocardiográficos fue realizada por un cardiólogo-ecocardiografista ciego al grupo de

tratamiento al cual fue asignado el paciente y a las escalas de evaluación clínicas.

Las variables medidas a la evaluación ecocardiográfica incluyeron:

El cálculo de la presión sistólica de la arterial pulmonar fue realizado con base a

la medición de la velocidad máxima del flujo tricúspidea. La válvula tricúspide fue

evaluada con el paciente acostado en posición decúbito supino, en una vista apical a 4

cámaras. Las señales en el Ecocardiograma Doppler de insuficiencia tricúspidea fueron

consideradas adecuadas cuando éstas fueron pansistólicas y con los contornos bien

definidos. El jet de insuficiencia tricúspidea fue detectado mediante los promedios de

las ondas continuas de la imagen del Doppler. La máxima velocidad de regurgitación

fue usada para calcular el gradiente de presión trans-tricúspidea mediante los

promedios de la ecuación de Bernoulli modificada: donde la presión arterial sistólica

pulmonar

PASP = 4 (Vmax TR)2+RAP.

(Vmax TR) = velocidad máxima de regurgitación trans-tricúspidea

(RAP) = presión de la aurícula derecha (usualmente de 8 mm Hg)

Otros parámetros ecocardiográficos incluyeron: a) medición del diámetro de la

vena cava inferior, b) volumen latido, c) el gasto cardiaco fue calculado mediante la

formula: volumen latido X frecuencia cardiaca, d) índice cardiaco (35).

Los estudios ecocardiográficos fueron tomados a la evaluación basal y a los 6

meses del tratamiento.

COINTERVENCIONES:

Fue permitido el uso de una dosis estable de prednisona < 15 mg, así como el

uso de cloroquina a dosis de 150mgs/día y antiinflamatorios no esteroideos. También

fue permitido el uso de antibióticos en caso de infecciones y el uso de ondanzetrón en

infusión a dosis de 3mg el día de aplicación de ciclofosfamida en caso de náuseas o

vómitos atribuibles a este medicamento.

La aplicación de otros inmunosupresores incluyendo ciclofosfamida oral,

azatioprina, ciclosporina, o pulsos de metilprednisolona fueron considerados como

motivos de salida del estudio. También se consideraron motivos de salida del estudio el

uso de prednisona a dosis mayores de 15 mg por día, el uso de bloqueadores del canal

de calcio, o de prostaglandinas como misoprostol.

Un reumatólogo independiente del evaluador revisaba el mismo día a los

pacientes y sus estudios de laboratorio. El reumatólogo tratante tenia la autoridad de

suspender el estudio en caso de considerar efectos indeseables severos o de encontrar

datos de actividad del lupus a otros órganos que justificaran el inicio de un

inmunosupresor por otra causa diferente al del estudio.

PARAMETROS DE RESPUESTA:

La eficacia fue definida como la reducción estadísticamente significativa del

promedio de la presión arterial pulmonar sistólica en mm de Hg a los 6 meses con

respecto a la presión arterial pulmonar basal.

Una clasificación arbitraria se utilizo para definir la respuesta como:

Respuesta satisfactoria: en aquellos pacientes en quienes la presión pulmonar sistólica

descendió mas de un 20 % de su valor basal y/o alcanzo el valor normal, (<30 mm Hg a

los 6 meses).

Nula respuesta: en aquellos pacientes en quienes la reducción del valor de

presión sistólica pulmonar a los 6 meses fue menor al 20% del valor basal, pero no

hubo un empeoramiento en las cifras de presión.

Empeoramiento: en aquellos pacientes en quienes la presión pulmonar a los 6

meses se incremento con respecto al valor basal.

Cada mes el paciente fue evaluado con biometría hemática completa, plaquetas,

examen general de orina, química sanguínea y examen general de orina que son los

estudios recomendados para la vigilancia de efectos secundarios.

Los efectos adversos de ciclofosfamida y de enalapril fueron investigados y

consignados, esto incluyó el número y severidad de los mismos, número de

suspensiones por efectos secundarios o por otras causas en una hoja especial además

del número de abandonos por grupo.

Se consignó la presencia de infecciones y éstas fueron clasificadas

arbitrariamente en leves, si no requerían hospitalización y severas si requerían

hospitalización para su tratamiento. A todos los pacientes se les tomó la presión arterial

sistémica en cada visita y se consignó la presencia de hipotensión si la presión sistólica

descendía de 90 y o la diastólica descendía de 60 mm de Hg.

Se consideró como indicación de suspensión del tratamiento y salida del estudio

la presencia de hematuria > 5 eritrocitos por campo, leucopenia < 2,000, disminución de

trombocitos< de 80,000, infección severa, o hipotensión severa. Los pacientes

recibieron instrucciones de no embarazarse y fue criterio de salida su deseo expreso de

hacerlo.

ANALISIS ESTADISTICO:

Debido a que la distribución de la presión arterial pulmonar no sigue una curva

de distribución normal, se utilizo estadística no paramétrica para comparar las

medianas y rangos de presión pulmonar.

La prueba de U de Mann-Whitney se utilizo para comparar entre ambos grupos

de tratamiento los valores básales de las medianas de presión arterial pulmonar,

duración del lupus eritematoso sistémico y el puntaje del índice de actividad (Mex-

SLEDAI).

Para comparar la reducción de las medianas y rangos de presión arterial

pulmonar a la basal con la observada a los 6 meses para cada grupo de tratamiento se

utilizó la prueba de Wilcoxon. Esta prueba fue también utilizada para comparar los

valores de mediana basal y final de la clase funcional cardiológica por grupo de

tratamiento.

Una comparación de las diferencias de las medianas de reducción de presión

arterial pulmonar observada a los 6 meses entre los grupos de tratamiento se realizó

con U de Mann-Whitney.

Un análisis del subgrupo de pacientes con presión arterial pulmonar > 35 mm Hg

se realizo con los criterios anteriores con el objetivo de evaluar la respuesta a los

tratamientos en pacientes con mayor hipertensión arterial pulmonar.

El riesgo relativo para infecciones fue calculado sobre la base del calculo de la

relación entre la proporción de infecciones para el grupo de ciclofosfamida dividida

entre la proporción de infecciones para el grupo de enalapril. Intervalos de confianza del

95%, fueron calculados para el riesgo relativo de infección en el grupo que utilizo la

ciclofosfamida.

El criterio de significancia estadística para obtener diferencias en la respuesta de

PAPS entre el grupo de ciclofosfamida con respecto a enalapril fue fijado al obtener un

valor de p < 0.05. Todos los cálculos fueron realizados utilizando el programa de

análisis estadístico SPSS versión 7.5

CONSIDERACIONES ETICAS:

Este estudio fue aprobado por los comités de Investigación y de Ética de los

Hospitales participantes con el número de registro 004/98.

Todos los pacientes fueron invitados al estudio de manera voluntaria firmando

una hoja de consentimiento donde se les explicaba los motivos del estudio,

procedimientos que se realizaban, posibles efectos secundarios del tratamiento, y que

podían retirarse del estudio en cualquier momento que ellos lo desearan sin ninguna

consecuencia para su atención.

CONFLICTO DE INTERESES:

Este proyecto fue apoyado con fondos del Consejo Nacional de Ciencia y

Tecnología (CONACYT) a través del apoyo ejercido por SIMORELOS con registro

19980302030.

RESULTADOS:

De un total de 130 pacientes con LES investigados con ecocardiograma

Doppler, se identificaron 37 pacientes (28%) con hipertensión arterial pulmonar. Tres

pacientes fueron excluidos del estudio; 2 pacientes debido a estar recibiendo

ciclofosfamida en bolos por actividad renal y un paciente por estar recibiendo

antagonistas de calcio y enalapril para hipertensión arterial sistémica descontrolada.

Un total de 34 pacientes fueron incluidos. La tabla 1 muestra las características

generales de los pacientes incluidos a la evaluación basal. La mediana de presión

arterial pulmonar en el grupo total fue de 36 (32 a 54 mm Hg).

Posterior a la aleatorización, 16 pacientes recibieron ciclofosfamida y 18

pacientes recibieron enalapril.

A la evaluación basal los pacientes con ciclofosfamida tuvieron una mediana de

presión arterial pulmonar de 41 mm Hg (32 a 54) en comparación con 35 mm Hg (32 a

46) en los pacientes con enalapril. Este valor de medianas fue mas alto al inicio del

estudio en el grupo de ciclofosfamida con una p =0.04.

Un paciente del grupo de ciclofosfamida solo recibió la administración del

medicamento en 1 ocasión debido a efectos secundarios y fue excluido del análisis de

la respuesta.

La tabla 2 muestra la comparación entre la presión arterial pulmonar sistólica a la

basal y a los 6 meses para cada grupo de tratamiento. Los dos grupos de pacientes

mostraron una reducción estadísticamente significativa de la mediana de presión

arterial pulmonar sistólica a los 6 meses. Para el grupo de ciclofosfamida una reducción

de 41 a 28 mm Hg (p<0.001). Para el grupo de enalapril una reducción de 35 a 27 mm

Hg (p = 0.02).

Debido a que en la evaluación basal la presión arterial pulmonar fue mayor en el

grupo de ciclofosfamida que en el grupo de enalapril, se realizó un análisis de las

diferencias en la reducción de la presión arterial pulmonar entre ambos grupos de

tratamiento. En la tabla 3 se observan estas diferencias siendo para el grupo de

ciclofosfamida la mediana de reducción de 15 mm Hg mientras que en el grupo de

enalapril la mediana de reducción fue de 7 mm Hg con una (p = 0.04) a favor de la

ciclofosfamida.

En la tabla 4 se describe de manera general la respuesta para cada grupo de

tratamiento. En el grupo de ciclofosfamida, 12 de 15 pacientes (80%), mostraron una

respuesta satisfactoria en la reducción de la presión arterial pulmonar sistólica, en 1

paciente hubo nula respuesta y en 2 empeoramiento.

En el grupo de enalapril 12 de 18 pacientes (66%) mostraron respuesta

satisfactoria en la reducción de la presión arterial pulmonar sistólica. Tres pacientes

tuvieron nula respuesta, y 3 pacientes mostraron empeoramiento.

Una mejoría significativa en la clase funcional cardiovascular fue observada solo

en el grupo de ciclofosfamida (p = 0.04).

Análisis del subgrupo con presión arterial pulmonar >> 35 mm Hg:

Debido a que los pacientes con presión arterial pulmonar > 35 mm Hg tiene

mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, se investigo la respuesta a

tratamientos con éste punto de corte de la presión arterial pulmonar.

En la tabla 5 se describe la respuesta en este subgrupo de pacientes con una presión

arterial pulmonar >35 mm Hg, donde se observo diferencia estadística solo en el grupo

que recibió ciclofosfamida p = 0.003.

Efectos secundarios:

En la tabla 6 se describen los efectos adversos en todos los pacientes quienes

originalmente ingresaron al estudio.

En el grupo de ciclofosfamida 15/16 pacientes (94%) presentaron algún efecto

secundario, estos incluyeron: infecciones leves en 87% y solo 1 paciente presentó

infección severa (neumonía así como leucopenia) el cual ameritó hospitalización y

salida del estudio después del primer bolo de ciclofosfamida. Efectos

gastrointestinales se presentaron en el 81% (náuseas y vómitos). No hubo episodios

de hematuria y/o trombocitopenia. Las náuseas fueron tratadas con ondanzetrón

intravenoso cada mes previo a la infusión de ciclofosfamida remitiendo en los

pacientes.

En el grupo de enalapril los efectos secundarios se presentaron en 12 de 18

pacientes (67%). Infecciones leves estuvieron presentes en 55% siendo las mas

frecuentes respiratorias y vías urinarias. Hipotensión leve en el 44%. Ningún paciente

del grupo de enalapril salió del estudio por efectos secundarios.

El riesgo relativo en efectos secundarios para ciclofosfamida fue de 1.4 veces mas

que en el grupo de enalapril siendo en:

A) Infecciones de 1.6 (IC95% 1.001 a 2.47).

B) Efectos gastrointestinales leves 14.6 (IC95% 2.15 a 99.68).

La tabla 7 describe el numero necesario de pacientes a tratar para obtener una

adicional respuesta en el grupo de ciclofosfamida con relación al grupo de enalapril.

Si se considera al grupo de pacientes que terminaron el estudio 8 pacientes con

hipertensión arterial pulmonar tratados con ciclofosfamida para obtener una respuesta

adicional en comparación al enalapril. Cuando se considera NNT en aquellos pacientes

con presión arterial pulmonar sistólica > 35 mm Hg se requieren solo 2 pacientes para

obtener una respuesta adicional con ciclofosfamida.

En el análisis de intención de tratamiento se consideró a aquel paciente en el grupo

de ciclofosfamida que abandono el estudio al primer mes, como un paciente no

respondedor y se recalculo el NNT: para el grupo total se necesitan 12 pacientes a

tratar con ciclofosfamida en comparación con enalapril para obtener una adicional

respuesta, sin embargo, para aquellos pacientes con presión arterial pulmonar > 35

mm Hg se necesitan solo 2 pacientes a tratar para obtener una adicional respuesta.

Tabla 1- Características clínicas a la evaluación basal del grupo total

Pacientes Ciclofosfamida 16

Enalapril 18

Total 34

p*

Edad (media en años ± DE) (mediana, rangos)

36 ±10 36 (19 a 54)

41±12 38 (18 a 55)

38 ± 11 38 (18 a 55)

> 0.2

Sexo femenino

100%

100%

100%

Duración lupus (media años ± DE)

9±5

5±3

7± 5

(mediana, rangos) Mex-SLEDAI (media años ± DE)

8 (1 a 18)

3.1±3.1

4 (1 a 10)

1.1±1.5

6 (1-18)

2.1±2.6

0.03

(mediana, rangos) PAPS* (media en mm Hg ± DE) (Mediana, rangos)

3 (0 a 10)

41 ± 7 41 (32 a 54)

0 (0 a 4)

36±4 35 (32 a 46)

1.5 (1 a 10)

39 ± 6 36 (32 a 54)

0.01

0.04

* Comparaciones realizadas con U de Mann-Whitney PAPS = presión arterial pulmonar sistólica en mm Hg

DE = desviación estándar PAPS* fue mas alta a la basal para el grupo de ciclofosfamida p = 0.04

Tabla 2.- Comparación entre presión arterial pulmonar sistólica a la basal y a los 6

meses, para cada grupo de tratamiento

Tratamiento PAPS a la basal PAPS a los 6 meses p

Ciclofosfamida n =15 Mediana, (rangos)

41 (32 a 54)

28 (18 a 40)

<<0.001

Enalapril n = 18 Mediana, (rangos)

35 (32 a 46)

27 (18 a 58)

0.02

PAPS: presión arterial pulmonar sistólica en mm Hg Comparación de las diferencias utilizando la prueba de Wilcoxon

Tabla 3.- Comparación de las diferencias en la reducción de la PAPS en mm Hg

después de 6 meses entre ambos grupos de tratamiento

Variable

Ciclofosfamida

n == 15

Enalapril

n == 18

p*

Reducción de la PAPS a 6 meses Mediana, (rangos)

15 (-8 a 28) 7 (-20 a 20) 0.04

PAPS: presión arterial pulmonar sistólica *Comparación de las diferencias (PAPS basal – PAPS 6 meses) con la U de Mann-Whitney

Tabla 4.- Respuesta de la presión arterial pulmonar en ambos grupos después de 6

meses de tratamiento.

Respuesta de la

PAPS

Ciclofosfamida

n ==15

Enalapril

n ==18

Satisfactoria 12 (80%) 12 (66%)

Nula 1 (7%) 3 (17%)

Empeoramiento 2 (13%) 3 (17%)

Respuesta satisfactoria: Reducción de la presión arterial pulmonar (PAPS) >20% y/o alcanzo su valor normal. Nula respuesta: Reducción de la PAPS < 20% del valor basal, y no hubo empeoramiento Empeoramiento: Incremento de la PAPS con respecto a la basal

Tabla 5.- Respuesta de la presión arterial pulmonar sistólica en el subgrupo de

pacientes con un punto de corte >> 35 mm Hg a la basal

Tratamiento PAPS a la basal PAPS a los 6 meses p*

Ciclofosfamida n =11 pacientes Mediana, (rangos)

43 (36 a 54)

27 (21 a 34)

0.003

Enalapril n = 9 pacientes Mediana, (rangos)

38 (36 a 46)

28 (18 a 58)

0.14

PAPS = presión arterial pulmonar en mm Hg *Comparación de las diferencias utilizando la prueba de Wilcoxon

Tabla 6. Efectos secundarios entre los dos grupos de tratamiento

Ciclofosfamida n == 16

Enalapril n ==18

RR (IC95%)

Total de efectos secundarios 15 (94%) 12 (67%) 1.4 (0.99, 1.99)

Tipo de efectos secundarios:

Infecciones 14 (87%) 10 (55%) 1.6 (1.001, 2.47)

Gastrointestinales 13 (81%) 1 (6%) 14.6 (2.15, 99.68)

Hematológicos 1 (6%) 0 No computado

Hipotensión arterial 0 8 (44%) No computado

Abandonos por toxicidad 1 (6%) 0 No computado

RR = riesgo relativo para el grupo de ciclofosfamida IC 95% = intervalo de confianza del 95%

Tabla 7.- Número de pacientes necesarios para tratar para obtener una respuesta satisfactoria en la reducción de la presión arterial pulmonar.

Comparación Ciclofosfamida Enalapril NNT

Respuesta en quienes terminaron el estudio

PAPS >> 30 mm Hg 12/15 12/18 8 PAPS >> 35 mm Hg 11/11 3/9 2

Intención de tratamiento*

Respuesta en los pacientes incluidos

PAPS >> 30 mm Hg 12/16 12/18 12

PAPS >> 35 mm Hg 11/12 3/9 2

PAPS = presión arterial pulmonar sistólica * Para el análisis de intención de tratamiento se incluyo como no respondedor al paciente que abandono el estudio al primer

mes de tratamiento con ciclofosfamida NNT= número necesario para tratar

DISCUSION

La presencia de hipertensión arterial pulmonar ha sido definida como una severa

complicación en pacientes con lupus eritematoso sistémico (15,22). Asherson y cols.

describen el fallecimiento de 13 de 24 pacientes principalmente por colapso circulatorio

(22).

Pocos estudios han sido realizados para conocer la prevalencia de hipertensión

arterial pulmonar en éstos pacientes. La mayoría de los datos descansan en estudios

retrospectivos o series de casos, en los que la prevalencia puede estar subestimada

(11-13,19). El desarrollo de nuevas métodos diagnósticos como el ecocardiograma

Doppler mejora la sensibilidad y especificidad de dichos métodos y permite estudiar la

prevalencia de esta entidad en personas incluso asintomáticas, lo que no es posible

con el cateterismo (36). Los resultaos del Doppler guardan una buena correlación con

los obtenidos por el cateterismo cardiaco en la medición de la presión pulmonar, en

particular cuando se mide la presión arterial pulmonar sistólica utilizando la velocidad de

regurgitación trans-tricúspidea (36). En un estudio utilizando ecocardiograma Doppler

en 36 pacientes con lupus eritematoso sistémico fue observada una prevalencia de

hipertensión arterial pulmonar del 14% (14). Estos mismos autores observaron un

incremento de la frecuencia de hipertensión arterial pulmonar en su grupo de estudio

hasta del 43% posterior a ser seguidos durante 5 años (15). Sin embargo éste estudio

presenta sesgos de perdida de seguimiento en mas del 20% de sus pacientes, pero un

punto de importancia es subrayado en este estudio, la presión arterial pulmonar tiende

a incrementarse en un importante numero de pacientes con lupus eritematoso

sistémico en el transcurso del tiempo. En el presente estudio nosotros observamos una

prevalencia de hipertensión arterial pulmonar sistólica del 28% de los pacientes

evaluados, cifra que esta dentro de los rangos reportados por los autores que utilizan

Doppler para identificar prevalencia de hipertensión pulmonar en LES.

El deterioro de la función cardio-pulmonar es una de las primeras causas de

muerte en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. La hipertensión arterial

pulmonar es considerada una entidad severa ya que va asociada al deterioro funcional

cardiovascular a mediano plazo (12).

El aumento de la presión arterial pulmonar por arriba de las cifras normales

cuando es sostenido eventualmente puede conducir al desarrollo de insuficiencia

cardiaca derecha y posteriormente global. En un estudio de seguimiento a 3.5 años,

realizado previamente en nuestra población de pacientes con LES la presencia de una

presión pulmonar sistólica > de 36 mm Hg determinada por Doppler fue asociada al

desarrollo de insuficiencia cardiaca (37). Algunos autores reportan que el promedio de

vida en pacientes con hipertensión pulmonar moderada y severa en LES puede ser tan

solo de 2 años después de establecido el diagnóstico.

Hasta el momento no hay un tratamiento que haya sido efectivo en el manejo de

la hipertensión pulmonar en LES. La evidencia de los distintos fármacos usados para

esta entidad se basa en series de casos, casos reportes y ensayos clínicos no

controlados, que no permiten establecer conclusiones sólidas. La terapia de la

hipertensión arterial pulmonar en pacientes con lupus eritematoso sistémico varia,

desde el uso de anticoagulantes, prostaciclinas (epoprostenol), vasodilatadores,

inmunosupresores hasta trasplante pulmonar (24).

De los fármacos vasodilatadores, un papel interesante juegan los inhibidores de

la enzima convertidora de angiotensina (ECA) como el captopril y el enalapril (21,38). El

enalapril ha mostrado tener efectos hemodinámicos benéficos al reducir la presión

pulmonar media, la presión capilar pulmonar y la presión de la aurícula derecha

(21,38,39). Sin embargo, además de sus efectos hemodinámicos los inhibidores de la

enzima convertidora tienen efecto sobre el sistema inmune de las células del músculo

liso de las arterias pulmonares (40).

Se ha observado en pacientes con HAP primaria, un aumento de la inmunoreactividad

para la enzima convertidora de angiotensina, localizada en la región endotelial y

subendotelial de los vasos pulmonares así como un aumento de la actividad de dicha

enzima que parece estar relacionada con la presencia de hipertensión pulmonar en

algunos pacientes con enfermedades del tejido conectivo (40).

El incremento en los niveles de angiotensina II en los vasos pulmonares parece

ir asociado a un incremento en la apoptosis endotelial y provee un estímulo proliferativo

de las células musculares lisas de arterias pulmonares. Los inhibidores de la ECA como

captopril y enalapril pueden disminuir la producción de algunas citocinas, tales como el

factor de necrosis tumoral alfa, la interleucina1 y la endotelina (25,26,41), que han sido

implicadas en la génesis de la hipertensión arterial pulmonar tanto primaria como

secundaria (41).

Algunos casos reportes y series de casos han recomendado el uso de enalapril

en hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedades del tejido conectivo

incluyendo lupus eritematoso (24), motivo por el cual fue seleccionado en éste estudio

como el tratamiento de comparación con ciclofosfamida.

Los inmunosupresores han sido usados en la hipertensión arterial pulmonar

secundaria al LES, de este grupo, el medicamento la ciclofosfamida fue el

medicamento más consistente en reducir la presión arterial pulmonar en una serie de

pacientes (24), así como en algunos reportes de casos (32, 42).

Las acciones de la ciclofosfamida intravenosa sobre el sistema inmune en

pacientes con lupus eritematoso sistémico incluyen efectos de supresión en linfocitos T

y B, además de reducir la síntesis de inmunoglobulinas por las células plasmáticas

derivadas de linfocitos B, afecta la función de los macrófagos, e incrementa la

producción de la prostaglandina E2 que actúa como vasodilatador (43, 44).

Este medicamento puede disminuir la presión arterial pulmonar en los pacientes

con enfermedades de tejido conectivo donde se encuentran implicadas la producción

de citocinas y la lesión por inmunocomplejos en la génesis del daño a diversos órganos.

En algunos reportes aislados y series de casos se ha observado un posible

efecto de la ciclofosfamida en disminuir las cifras de presión arterial pulmonar en

pacientes con HAP en enfermedades difusas del tejido conectivo (24, 32, 42).

Sin embargo la falta de estudios controlados impide establecer conclusiones acerca de

la magnitud del efecto de la ciclofosfamida en la hipertensión arterial pulmonar del LES.

En el presente estudio se utilizo un diseño aleatorizado controlado para evaluar la

efectividad de ciclofosfamida intravenosa en reducir las cifras de presión pulmonar

sistólica en un grupo de pacientes con hipertensión arterial pulmonar en LES, y

comparar la reducción de las cifras de PAPS con la observada en pacientes tratados

con enalapril.

Una reducción estadística de las cifras de presión pulmonar sistólica fue

observada en ambos grupos de tratamiento pero ésta reducción fue mayor en el grupo

de ciclofosfamida al ser ajustada por las diferencias de reducción de la presión arterial

pulmonar comparado entre ambos medicamentos 15 mm Hg con ciclofosfamida contra

7 mm Hg en el grupo de enalapril (p= 0.04). Estos resultados apoyan y fortalecen los

resultados observados en la serie de casos de Sánchez y col (24).

Cuando se comparo el subgrupo de pacientes con una PAPS a la basal > a 35

mm Hg solo el grupo de ciclofosfamida mostró diferencias estadísticamente significativa

al reducir las cifras de presión pulmonar de una mediana de 43 mm Hg a 27 mm Hg (p

= 0.003), éstos hallazgos sugieren que la mejor diferencia en respuesta entre ambos

fármacos puede ser observada en los pacientes con mayores cifras de presión arterial

pulmonar, y el beneficio brindado de la ciclofosfamida se incrementa en el subgrupo de

pacientes con hipertensión pulmonar moderado a severa.

En el análisis de intención de tratamiento, asumiendo que el paciente del grupo de

ciclofosfamida que abandonó el estudio por efectos secundarios, no tuvo respuesta, se

requerirían 12 pacientes tratados con ciclofosfamida intravenosa para obtener una

respuesta adicional en comparación con el grupo de enalapril, esto si se considera en

general los pacientes con presión pulmonar > 30 mm Hg.

En cambio cuando se toman pacientes con presión arterial pulmonar > 35 mm

Hg y se analiza el número necesario para tratar se requieren solo 2 pacientes para

obtener una respuesta adicional con ciclofosfamida en comparación con enalapril.

Desde el punto de vista clínico el grupo de pacientes quienes recibieron la

ciclofosfamida fue el único en mostrar una mejoría de su clase funcional cardiaca (p =

0.04).

Los efectos secundarios fueron observados mayormente en el grupo de

ciclofosfamida, sin embargo en la mayoría éstos fueron leves. Las infecciones fueron

observadas en el 87% en comparación con el 55% del grupo de enalapril, significando

un riesgo relativo de 1.6 veces más probabilidad de sufrir infección cuando se es

tratado con ciclofosfamida, sin embargo el intervalo de confianza incluyo el valor nulo.

Aunque es esperado un aumento en la frecuencia de infecciones, en los

pacientes tratados con inmunosupresores es preocupante la aparición de infecciones

severas, esta complicación fue observada solo en un caso quien desarrolló neumonía,

que aunque en éste estudio fue considerada como una complicación de la

ciclofosfamida, los pacientes con hipertensión arterial pulmonar pueden presentar ésta

complicación con mayor frecuencia aun sin tratamiento inmunosupresor.

La ciclofosfamida intravenosa en bolos mensuales, ha sido descrita como un

fármaco que puede ser administrado con cierto grado de seguridad, pero algunos

pacientes pueden llegar a presentar manifestaciones de toxicidad medular, en nuestro

estudio solo 1 paciente desarrollo leucopenia, que fue temporal y cedió a la suspensión

de ciclofosfamida.

Los efectos gastrointestinales fueron observados en el 81% en el grupo de

ciclofosfamida en comparación con el 6% del grupo de enalapril, esto incrementa la

probabilidad en casi 15 veces mas de desarrollar efectos gastrointestinales con la

ciclofosfamida. A pesar de este incremento del riesgo los efectos gastrointestinales

usualmente son leves y cesaron cuando se añadió ondanzetrón administrado

previamente a la administración de la ciclofosfamida por lo que ningún paciente

abandono el tratamiento por este efecto secundario.

El enalapril es un fármaco mas seguro comparado con otros vasodilatadores.

Los antagonistas de canales de calcio por ejemplo pueden tener un efecto adverso en

la fracción de eyección presentando episodios de hipotensión. Hipotensión leve fue

observada en el 44% de pacientes tratados con enalapril pero solo 1 (6%) fue requerida

la disminución de la dosis a 5 mg/día pudiendo continuar el medicamento.

Un solo paciente tuvo que abandonar el estudio por efectos secundarios

(paciente con ciclofosfamida quien desarrollo neumonía y leucopenia).

Este estudio sugiere que la ciclofosfamida intravenosa es efectiva en reducir los

niveles de presión pulmonar sistólica en pacientes con lupus eritematoso sistémico,

ésta reducción fue superior a la observada con enalapril.

Algunos sesgos que son importantes de evitar en los estudios de tratamiento fueron

controlados en el presente estudio.

La selección de la asignación al grupo de tratamiento fue aleatoria lo cual evitó el

problema que ocasiona el sesgo de selección, esto fortalece la validez del estudio, sin

embargo, la aleatorización puede dejar algunos desequilibrios en muestras pequeñas y

esto fue observado en nuestro estudio al ser más severa la hipertensión pulmonar en el

grupo de ciclofosfamida en la evaluación basal por lo que el análisis estadístico incluyo

un ajuste por las diferencias de presión a la basal y a los 6 meses. Después de ajustar

en el análisis por mm Hg de reducción de presión arterial pulmonar entre ambos grupos

se observo una mejor respuesta con ciclofosfamida.

Estudios anteriores tienen diferente metodología y no tienen grupo de

comparación, que sea útil para evaluar la eficacia de un inmunosupresor (24, 32,42).

El contar con un grupo de comparación ofrece un parámetro para evaluar la

magnitud del efecto observado, como se observa en la tabla 3 la reducción de la

presión arterial pulmonar en los pacientes tratados con ciclofosfamida es alrededor de 2

veces la obtenida con el enalapril.

Algunas limitaciones de éste estudio son el número relativamente pequeño de

pacientes evaluados, que sin embargo fue suficiente para mostrar diferencias

estadísticas en la disminución de la presión pulmonar

Otra de las limitaciones del presente estudio esta dada por el desequilibrio a la

basal en algunos factores que pudieran influir en la respuesta a los tratamientos, entre

estos destacan un índice de actividad Mex-SLEDAI más alto en el grupo de

ciclofosfamida que en el grupo de enalapril, así como una mayor duración de la

enfermedad. Ambos desequilibrios favorecerían mayor respuesta en el grupo de

comparación (enalapril), sin embargo a pesar de estos desequilibrios la respuesta final

subraya aún mas la eficacia de la ciclofosfamida.

Otra limitación fue la falta de cegamiento de las evaluaciones clínicas al fármaco

suministrado, el cual puede introducir un sesgo de evaluación diferencial sobre todo en

la clase funcional cardiológica.

Este sesgo puede estar presente también en la evaluación de los efectos

secundarios, sin embargo desde el punto de vista ético el estudio fue planeado de esa

manera, ya que el clínico debía estar enterado del grupo de tratamiento al que fue

asignado el paciente, para establecer la salida inmediata en caso necesario del

tratamiento asignado en caso de efectos secundarios.

Para disminuir el sesgo de evaluación diferencial en el parámetro de la medición

de la presión arterial pulmonar, el cardiólogo-ecocardiografista que evaluaba a los

pacientes de ambos grupos estuvo ciego al grupo de tratamiento.

Nuevos estudios son necesarios para evaluar la consistencia de los hallazgos

observados en el presente estudio. Se desconoce si el efecto observado en las cifras

de presión pulmonar permanece una vez suspendido el tratamiento con ciclofosfamida.

Nuestro grupo de trabajo ha iniciado un estudio prospectivo de mayor numero de

pacientes y con duración de un año para evaluar si los efectos de ambos tratamientos

en la presión pulmonar sistólica permanecen similares a 6 meses después de

suspendido el fármaco. Un aspecto a considerar en estudios futuros son los casos

resistentes en los que podría evaluarse la combinación del fármaco inmunosupresor

con el vasodilatador.

CONCLUSIONES

1.- La ciclofosfamida intravenosa aplicada en forma mensual, demostró ser eficaz en

reducir las cifras de presión arterial pulmonar en pacientes con lupus eritematoso

sistémico e hipertensión pulmonar.

2.-El efecto de la ciclofosfamida fue muy superior al de enalapril sobre todo en

pacientes con presión pulmonar sistólica ≥35 mm Hg.

3.- Los efectos secundarios fueron en su mayoría leves y solo un paciente requirió

suspensión de tratamiento.

4.- Este fármaco (ciclofosfamida), puede ser una opción efectiva en aquellos pacientes

con hipertensión pulmonar asociada al lupus eritematoso sistémico.

5.-Se requieren estudios a largo plazo para identificar la permanencia de este efecto.

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Apéndice 1. Criterios de lupus eritematoso sistémico 1982

1 Eritema malar Eritema fijo, plano o elevado sobre las eminencias malares con tendencia a respetar los pliegues nasogenianos

2.- Lupus discoide Placas eritematosas elevadas con descamación.

3.- Fotosensibilidad Erupción cutánea a consecuencia de una reacción poco común a la luz solar.

4.- Ulceras orales Ulceración oral o nasofaringea, indolora

5.- Artritis Artritis no erosiva que afecta dos o más articulaciones periféricas, caracterizada por dolor a la presión, hinchazón o derrame

6.- Serositis Pleuritis, pericarditis

7.- Afección renal Proteinuria persistente mayor 0.5/gr/día o mayor de 3+ o cilindros celulares

8.- Alteración neurológica a) Convulsiones, en ausencia de infección, alteración metabólica, medicamentos o desequilibrio hidro-electrolítico o por medicamentos.

b) Psicosis

9.- Trastornos hematológicos

Anemia hemolítica Leucopenia Linfopenia, Trombocitopenia

10.- Alteración inmunológica

Células LE positivas Anti-DNA, o anti- -SM. Pruebas serólogicas.

11.- Anticuerpos antinucleares

Titulo anormal

> 4 criterios == Diagnóstico de LES

Apéndice 2. Diferentes terapias utilizadas para hipertensión arterial pulmonar en pacientes con lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades del tejido conectivo.

1.- Vasodilatadores:

a) Antagonistas de canales de calcio (nifedipina, diltiazem)

b) Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (captopril,

enalapril).

c) Prostaciclina (epoprostenol)

d) Oxido nítrico

2.- Terapia con oxígeno

3.- Inmunosupresores

a) Ciclofosfamida

b) Ciclosporina A

4.- Corticosteroides

a) Prednisona

b) Metilprednisolona

5.- Anticoagulantes orales (warfarina)

6.- Trasplante de pulmón

Apéndice 3.- Índice de actividad del LES (SLEDAI-MEX)

PUNTOS DESCRIPCION DEFINICION

8 Trastornos neurológicos Psicosis, accidente vascular cerebral, convulsiones. Excluir causas metabólicas, infecciosas o farmacológicas

6 Trastorno renal Cilindros hemáticos granulosos o eritrocitarios

4 Vasculitis Ulceración, gangrena, nódulos dolorosos en los dedos peri-ungueales, hemorragias en astilla.

3 Hemólisis Hemoglobina < 12gr.

Plaquetas < 100,000

3 Miositis Dolor o debilidad muscular proximal asociada a la elevación de creatin-fosfocinasa

2 Artritis Mas de 2 articulaciones dolorosas con hinchazón o derrame

2 Mucocutáneo Eritema malar, ulceras orales, alopecia, caída de cabello

2 Serositis Pleuritis, dolor pleural, pericarditis

1 Fiebre Mayor de 38.C después de excluir infección, fatiga inexplicable

1 Leucopenia Leucopenia < 4000/mm3 no debidos a medicamentos

Linfocitos < 1,200/mm3 no debidos a medicamentos

Apéndice 4. Criterios de la Asociación de Corazón de Nueva

York para clase funcional cardiaca

Clase Funcional Descripción

I Realiza actividades físicas ordinarias, caminar, subir

escaleras sin angina, palpitaciones o disnea

II Ligera limitación a subir escaleras rápidamente o

caminar mas de dos cuadras, causa disnea o

palpitaciones

III Marcada limitación a menos de los ordinario causa

palpitaciones, disnea o angina pero no sucede al

reposo

IV Incapacidad a cualquier actividad aun en reposo,

disnea o angina en reposo