Utilidad de la biología molecular en el tratamiento del melanoma. Tratamiento actual del melanoma...
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Utilidad de la biología molecular en el tratamiento del melanoma.
Tratamiento actual del melanoma metastásico.
Pablo Cerezuela. Sección de Oncología Médica. Hospital General Universitario de Santa Lucía. Cartagena.
Necesidad de tratamientos en melanoma
• Estadio III– Recidivan el 50-80%– SV a 5 a: 25-70%– Sin avances en los últimos 20 años (IFN)
• Estadio IV– SV no modificada en los últimos 30 años– Baja eficacia de la QT o de la IT– Duración de las respuestas de unos 6 meses.
Nuevos tratamientos
Utilizando características del paciente
Utilizando características del tumor
Inmunoterapia Biología molecular
Anticuerpos anti-CTLA-4Ac monoclonal IgG1: IpilimumabAc monoclonal IgG2: TremelimumabToxicidad principal de tipo inmunológico
Anticuerpos AntiPD-1: Actúan en la interacción del linfocito T y la CPAActualmente en ensayos en fase I.
Otros Anti-CD40, Anti-CD41-BB(CD 137)
Proteinas de control inmune
El linfocito T se activa al contactar con la CPA. La modulación de la respuesta se realiza a través de la interacción B7 de la CPA:
Mientras B7 se une a CD18, la respuesta del linfocito T se ve estimulada.
Mientras B7 se une a CTLA-4, la respuesta del linfocito T se ve bloqueada.
Ipilimumab se une a CTLA-4, continuando así la estimulación del Linfocito T
Mecanismo de acción de Ipilimumab
Melanoma EIIIC/IV (n=502)
Ipilimumab 10 mg/kg c/3 s x 4
+DTIC 850 mg/m2
c/3 s x 8 s(n=250)
Placebo c/3 s x 4 +
DTIC 850 mg/m2 c/3 s x 8 s
(n=252)
Ipilimumab 10 mg/kg c/12 s
Fase de inducción Fase de mantenimiento.
S 24
Placebo c/12 s
IPILIMUMAB + DACARBACINA EN PRIMERA LÍNEA EN MELANOMA METASTÁSICO (Robert C et al)
SV global 11.2% vs 9.1%
SV global a 12 meses 47.3% vs 36.3%
SV global a 24 meses 28.5% vs 17.9%
SV global a 36 meses 20.8% vs 12.2%
Hazard ratio para muerte 0.72 (p<0.001)
Efectos adversos G3-4 56.3% vs 27.5% (p<0.001)
IPILIMUMAB más DTIC mejora SG en pacientes con melanoma en primera línea de tratamiento con respecto a DTIC sólo
Nuevos tratamientos
Utilizando características del paciente
Utilizando características del tumor
Inmunoterapia Biología molecular
“Modelo Molecular de Enfermedad” (MME)
Subtipos histológicos tradicionales Subtipos moleculares
Propuestas de tratamiento específico para cada subtipo
Determinaciones específicasFármacos
y ensayos clínicos.
Subtipo Vías Alteración genética/biomarcador
Tratamiento
1.1 MAPK BRAF Inhibidores de BRAF, de MECK y de Hsp90
1.2 BRAF/PTEN (Inhibidores de BRAF) + (Inhibidores de PI3K o de AKT o de mTOR).
1.3 BRAF/AKT (Inhibidores de BRAF) + (Inhibidores de AKT o de mTOR).
1.4 BRAF/CDK4 Inhibidores de BRAF y de CDK
2.1 c-KIT c-KIT Imatinib y otros inhibidores de c-KIT
3.1 GNAQ/GNA11 GNAQ Inhibidores de MEK
3.2 GNA11 Inhibidores de MEK
4.1 NRAS NRAS Inhibidores de las vías MAPK/PI3K: Inhibidores de la farnesil transferasa
5.1 MITF MITF Inhibidores de histonas desacetilasas
Subtipo 1: Alteraciones en la vía MAPK (Mitogen–activated protein kinase) combinadas o no con alteraciones de las vías AKT/PI3K y CDK. Pone en marcha señales intracelulares por la unión de factores de crecimiento a la superficie celular. Regula procesos de diferenciación y proliferación celularLa vía clásica de MAPK consiste en la activación de RAS que forma un complejo RAF/MEK/ERKCada componente viene codificado por distintos genes con diferentes papeles en la transducción de señales. Así la familia RAF-kinasa tiene 3 miembros: ARAF, BRAF y CRAF, cada uno de los cuales pueden activar la señalización de MEK/ERK.
Subtipo 1 Alteraciones en BRAF
Subtipo 1.1: Alteraciones en BRAF. Caracterizado por una mutación en el gen BRAF que codifica una proteína que es la más frecuentemente mutada en melanoma (50%). En más del 90% de los casos se sustituye una valina por ácido glutámico en el codón 600 (V600E),lo que lleva a una activación constitutiva de BRAF, obviándose la necesidad de activación por NRAS y ATP. Esta proteína mutada es además 10 veces más potente que BRAF nativo. En algunos melanomas, las mutaciones de BRAF coexisten con otras como las de PTEN y CDK4.
Subtipo 1.1 Alteraciones en BRAF
En Este subtipo los fármacos contra BRAF, MEK y Hsp90 están desarrollándoseINHIBIDORES DE BRAFEl primer inhibidor de RAF testado en humanos fue SORAFENIB. Sorafenib no es específico y bloquea BRAF y CRAF, siendo escasamente eficaz en caso de mutación de BRAF; sin embargo queda por desarrollar su papel en combinación con QT, independientemente del estado de BRAF.
PLX4032: VEMURAFENIB. Inhibidor de BRAF mutado (V600E)
GSK2119436: Inhibidor de BRAF mutado (V600E) Especial actividad en MTS cerebrales
RAF265: Inhibidor de ARAF, CRAF y BRAF nativo y mutado (V600E) XL281: Inhibidor de CRAF y BRAF nativo y mutado (V600E)
Subtipo 1.1 Alteraciones en BRAF
AZD6244 (selunetinib)GSK1120212. para mutaciones de BRAF y de GNAQ/GNA11
Subtipo 1.1Alteraciones en BRAF
INHIBIDORES DE MEK
Hsp90: Heat shock protein 90: chaperona que sustenta y estabiliza BRAFEn investigación clínica
Subtipo 1.1Alteraciones en BRAF
INHIBIDORES DE Hsp90
Subtipo 1.2 (alteraciones en BRAF/PTEN) y 1.3 (alteraciones en BRAF/AKT). Diversos estudios sugieren que el melanoma usa diversas vías de desarrollo y metástasis. Las vías más interrelacionadas parecen ser entre AKT/PI3K y MAPK: 1.- Las mutaciones de BRAF a menudo se acompañan de pérdida de PTEN o de activación de AKT2.- La transformación maligna de melanocitos BRAF mutados en modelos de ratón requiere el silenciamiento de PTEN. 3.- La inhibición farmacológica de ambas vías (no individualmente) es muy eficaz en la supresión de la enfermedad en modelos preclínicos.
Subtipo 1.2 y 1.3Alteraciones en BRAF
Subtipo 1.2 Y 1.3Alteraciones en BRAF/PI3K o AKT
El abordaje inicial sería la combinación de un inhibidor de BRAF con un inhibidor de la AKT/PI3K (inhibidor de m-TOR). Dos ensayos:
Combinación de SORAFENIB y de TEMSIROLIMUSCombinación de MK2206 y de AZD6244 (selunetinib)
Subtipo 1.4 Alteraciones en BRAF/CDK4. La vía CDK parece contribuir a las metástasis de melanoma con BRAF mutado. Ambas alteraciones aparecen en un 15% de los melanomas, siendo resistentes a los inhibidores de BRAF, lo que subraya la importancia del tratamiento combinado.
Actualmente sin fármacos o ensayos que bloqueen las 2 vías.
Subtipo 1.4Alteraciones en BRAF/CDK4
Melanoma EIIIC/IV
+Mutación BRAF
V600E
Vemurafenib 960 mg vo c/12 hs(n=337)
DTIC 1000 mg/m2 c/3 s(n=338)
VEMURAFENIB EN MELANOMAS CON MUTACIÓN BRAF V600E (Chapman et al)SV global a 6 meses 84 vs 64%
Disminución relativa de riesgo de muerte con Vemurafenib 63% (p<0.001)
Disminución relativa de riesgo de muerte o progresión con Vemurafenib
74% (p<0.001)
Respuestas 48% vs 5%
Modificación de la dosis por efectos adversos 38%
VEMURAFENIB mejora SG y SVLP en pacientes con melanoma en primera línea de tratamiento con la mutación BRAF V600E
PET Scans at Baseline and Day 15 after PLX4032
#63#69
#59#56
Maximal tumor shrinkage by individual patient in BRIM3P
erce
nt
chan
ge
fro
m b
asel
ine
in s
um
of
tum
or
dia
met
ers
+100
50
0
-50
-100
Vemurafenib
0 2 4 6 8 10 12
Legend M1a M1b
M1c Threshold reached for PR
PD
Patient remaining in study
Duration of therapy with vemurafenib
Months
Progression-free survival in BRIM2100
90
80
70
60
50
40
30
0
Pro
bab
ility
of
pro
gre
ssio
n-f
ree
surv
ival
(%
)
20
10
Time (months)
0 1 4 6 8 10 12 142 3 5 7 9 11 13
132 129 85 62 41 25 11 1115 93 73 45 33 18 6No. atrisk
Median PFS 6.7 months (95% CI: 5.5, 7.8 months) PFS at 6 months 54% (95% CI: 45, 63%) Median PFS 6.7 months (95% CI: 5.5, 7.8 months) PFS at 6 months 54% (95% CI: 45, 63%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Ove
rall
surv
ival
(%
)
No. of patients in follow up
Dacarbazine
Vemurafenib
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Vemurafenib (N=336)
Est 6 mo survival 84%
Months
336
336
283
320
192
266
137
210
98
162
64
111
39
80
20
35
1
6
1
1
Dacarbazine (N=336)
Est 6 mo survival 64%
9
14
Hazard ratio 0.37 (95% CI; 0.26 - 0.55)Log-rank P<0.0001
Overall survival (Dec 30, 2010 cutoff)
Confidential – for internal use only
Kefford R et al. SMR 2010
Change in tumor size in 26 V600EBRAF mutant melanoma patients (GSK2118436)
Maxim
um
%
R
ed
ucti
on
fro
m
Baselin
e
Complete response Progressive diseasePartial response
Stable disease-90
-80
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20
-100
-90
-80
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20
-100
Isolated kinase IC50 (nM): B-RAF
B-RAF
V600E
WT
0.6
12
C-RAF WT 5
Response in Brain Lesions after GSK2118436 (n=10)
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
-90
-100
40
Maxim
um
%
C
hang
e f
rom
Base
line
Patients
40
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
-90
-100
*
*V600KLong, G. ESMO Oct 2010
Most common toxicities VemurafenibAdverse Event
% of patients with toxicity
Rash 68 %Arthralgia 48 %Photosensitivity 42 %Fatigue 32 %
Cutaneous squamous cell carcinoma (keratoacanthoma) 23 %
GSK2118436Adverse Event
% of patients with toxicity
Pyrexia 43 %Rash 30 %Headache 26 %
/ 7 %
Keratoacanthoma
CRAF BRAF
MEK
ERK
Melanoma
BRAFi
Normal or RAS mutant cell
Heidorn et al. Cell 2010; Poulikakos et al. Nature 2010; Hatzivassiliou et al. Nature 2010
BRAF CRAF
MEK
ERK
NRASNRAS
GSK1120212
GSK2118436
Infante J et al. ASCO 2011
# of Pts
Complete Response
Partial Response
Stable disease
Disease Control
58 5 (9%) 30 (52%) 20 (34%) 54 (93%)
CRAFBRAF
MEK
ERK
BRAFi naïve patients
• squamous cell carcinoma < 1% vs. 7-15%
• decreased skin toxicity
# of Pts
Complete Response
Partial Response
Stable disease
Disease Control
13 0 2 (15%) 8 (62%) 10 (77%)
BRAFi refractory patients
Subtipo 2: MUTACIONES EN c-KIT. C-KIT es un receptor tirosin-kinasa que regula los procesos intracelulares de CRECIMIENTO, DIVISIÓN y MIGRACIÓN CELULAR. Las mutaciones activadores de c-KIT están implicadas en diversos tumores (GIST, LMC) pudiendo detectarse mutaciones de c-KIT en los exones 11 y 13.
Subtipo 2Alteraciones en c-KIT
Subtipo 2.1: MUTACIONES EN c-KIT. No existen subtipos. c-KIT se observa habitualmente mutado en melanoma con daño solar crónico (28%) ,en el 39% de los melanomas de mucosas y en el 36% de los acrales. Las melanomas con mutaciones en c-KIT no suelen tener alteraciones de BRAF ni de NRAS
Diversas respuestas a imatinib, lo que sugiere que la respuesta depende de la alteración de c-KIT.
Subtipo 2Alteraciones en c-KIT
Guo J et al, ASCO 2010
Phase II trial of imatinib in patients with c-kit genetic aberrations
Patient characteristics
Abbreviations: CSD: melanoma on skin with chronic sun-induced damage; Non-CSD: melanoma on skin without chronic sun-induced damage; MM: metastatic melanoma with unknown primary
Patients (N=35)
Median age 56 (27-76)
Gender (M/F) 17/18
Primary site
(Acral: Mucosal: CSD: NSD: MM) 16 : 10: 4: 2: 3
Previous regimen (0: 1: 2: 3) 4: 17: 13: 1
Stage(M1a: M1b: M1c) 7: 2: 26
KIT status (Exon 9:11:13:17:18: amplif) 2:14:8:3:5:3
Guo J et al, ASCO 2010
Change in tumor size compared to baseline
M1b M1cM1a
Guo J et al, ASCO 2010
Correlations of response and KIT aberrationsKIT Status PR SD PR+SD
KIT Amp 1/3 0/3 1/3
Exon11 2/12 8/12 10/12
Exon13 3/8 1/8 4/8
Exon17 0/3 1/3 1/3
Exon18 0/4 2/4 2/4
Multiple gene aberrations*
3/4 1/4 4/4
* 4 patients respectively harbored multiple KIT aberrations as following: (13)K642E+Amplification ; (13) I817T(T2450C); (18)F848L(T2542C) ; (11)L576P+Amplification ; Guo J et al, ASCO 2010
70%
Subtipo 3.1: MUTACIONES EN G-NAQ. Subtipo 3.2: MUTACIONES EN G-NA11.La mutación de GNAQ o de GNA11 podría activar constitutivamente la vía MAPK. Hay mutación de GNAQ en más del 85% de los nevus azul, en más del 50% de los nevus azul malignos y en un 50% de los melanomas uveales. La mutación de G-NA11 se observa principalmente en los melanomas uveales.
Subtipo 3Mutaciones en proteínas G (GNAQ/GNA11)
En desarrollo inhibidores de MEK
Subtipo 4: Alteraciones en RASLas proteínas RAS son pequeñas GTPasas que regulan el comportamiento celular en respuesta a estímulos extracelulares. A través de las vías MAPK y AKT/PI3K, RAS controla los procesos de integridad del citoesqueleto, proliferación, diferenciación, adhesión celular, apoptosis y migración celular. NRAS y KRAS son las isoformas más relevantes en cáncer humano, mutadas en un 20-30% de todos los tumores. Mientras que las isoformas son funcionalmente similares, su papel parece ser específico de tejido (alteraciones de KRas en cáncer de páncreas y de Hras en el de vejiga).
Subtipo 4Alteraciones de RAS
Subtipo 4.1Mutaciones de NRAS
La mutación de NRAS se observa en un 20% de los melanomas. A pesar de los conocimientos sobre RAS, no hay aún un fármaco útil para su bloqueo. Los intentos bloqueando la farnesilación han sido negativos, aunque la población a estudio no se seleccionó en función del estado de NRAS. Un segundo intento está en puertas, bloqueando las vías descendentes (MAPK y AKT/PI3K), tras comprobar su eficacia en modelos preclínicos (uso conjunto de MK2206 y de AZD6244).
Subtipo 5: Alteraciones en MITFAlteraciones del factor de transcripción de melanocitos MITF (factor de transcripción asociado a microftalmia), que regula el desarrollo y diferenciación de los melanocitos. Actualmente los inhibidores de MITF o de su expresión están en estudio.
Subtipo 5Alteraciones de MITF
Subtipo Vías Alteración genética/biomarcador
Tratamiento
2.1 c-KIT c-KIT Imatinib y otros inhibidores de c-KIT
3.1 GNAQ/GNA11 GNAQ Inhibidores de MEK
3.2 GNA11 Inhibidores de MEK
4.1 NRAS NRAS Inhibidores de las vías MAPK/PI3K: Inhibidores de la farnesil transferasa
5.1 MITF MITF Inhibidores de histonas desacetilasas
Subtipo 6: Alteraciones en AKT/PI3KEsta vía es fundamental en la regulación de la proliferación, el crecimiento, la supervivencia y el metabolismo en respuesta a señales extracelulares. En presencia de estímulo externo PTEN (homólogo de la fosfatasa -P- y de la TENsina) fosforila PIP2 a PIP3K. Se generan señales de regulación de división celular y apoptosis.
Subtipo 6Alteraciones de AKT/PI3K
Subtipo 6.1: Alteraciones en PTEN (sin alteración de BRAF)La inactivación de PTEN se encuentra en un 20-30% de los melanomas.
Subtipo 6Alteraciones de AKT/PI3K
Subtipo 6.2: Alteraciones en AKT (sin alteración de BRAF)AKT es una familia de kinasas, cuya actividad está elevada en más del 70% de los melanomas metastásicos.
Subtipo 6Alteraciones de AKT/PI3K
Subtipo 6.3: Alteraciones en PI3K (sin alteración de BRAF)La expresión de PI3K está elevada en melanoma y se correlaciona con un peor pronóstico.
Subtipo 6Alteraciones de AKT/PI3K
Subtipo 7: Alteraciones en CDK (sin alteración de BRAF)Las CDK (ciclina dependiente de quinasas) controlan la proliferación celular interviniendo en mecanismos de crecimiento, replicación del ADN y mitosis.
Subtipo 7Alteraciones de CDK
Subtipo 7.1: Alteraciones en ARF/INK4A (sin alteración de BRAF)ARF/INK4A codifica la proteína reguladora de ciclo p16INK4 y la p14ARF, reguladora de la vía p53. p16 bloquea a CDK4/6 inhibiendo la progresión de la fase G1 a la S. p14ARF bloquea MDM2 que estabiliza a p53.
Subtipo 7Alteraciones de CDK
Subtipo 7.2: Alteraciones en CDK4 (sin alteración de BRAF)CDK4 regula el paso de la fase G1 a la fase S. La ampplificación de CDK4 es relativamente común en melanomas acrales y de mucosas.
Subtipo 7Alteraciones de CDK
Subtipo 7.3: Alteraciones de la Ciclina D (sin alteración de BRAF)La Ciclina D regula el paso de la fase G1 a la fase S en combinación con CDK4 y CDK6 . Las aberrciones de la Ciclina D son muy frecuentes en multitud de tumores. En melanoma son más frecuentes en melanoma lentiginoso acral.
Subtipo 7Alteraciones de CDK
Subtipo 8: Alteraciones de p53Subtipo asociado a aberraciones en la vía de muerte celular intrínseca regulada por p-53. Esta vía se inicia por p53 en respuesta a stres celular como la deprivación de un factor de crecimiento, hipoxia, pérdida de adhesión celular o daño al DNA y ocasiona la activación de Bcl-2. La vía Bcl-2 contiene activadores e inhibidores de apoptosis.
Subtipo 8Alteraciones de p53
Subtipo 8.1: Alteraciones de Bcl-2Bcl-2 es un inhibidor clave de la apoptosis celular. La familia de proteínas Bcl-2 contiene miembros pro y anti-apoptótico que regulan la apoptosis mediante un delicado balance. La vía Bcl-2 es activada por p53. Bcl-2 está sobreexpresada en melanoma. Factores como N-RAS y MITF pueden aumentar la actividad de Bcl-2. La supresión antisentido de Bcl-2 conlleva una disminución de la supervivencia de la célula del melanoma y un aumento de la sensibilidad a la QT. La sobreexpresión de Bcl-2 reduce la apoptosis y la sensibilidad a estímulos por-apoptóticos.
Subtipo 8Alteraciones de p53
Subtipo 8.2: Alteraciones de p53El gen supresor p53 está mutado en un 10% de los melanomas. La sobreespresión de p53 se asocia a resistencia a QT. Bcl-2 es un inhibidor clave de la apoptosis celular. La familia de proteínas Bcl-2 contiene miembros pro y anti-apoptótico que regulan la apoptosis mediante un delicado balance. La vía Bcl-2 es activada por p53. Bcl-2 está sobreexpresada en melanoma. Factores como N-RAS y MITF pueden aumentar la actividad de Bcl-2. La supresión antisentido de Bcl-2 conlleva una disminución de la supervivencia de la célula del melanoma y un aumento de la sensibilidad a la QT. La sobreexpresión de Bcl-2 reduce la apoptosis y la sensibilidad a estímulos por-apoptóticos.
Subtipo 8Alteraciones de p53
Subtipo Vías Alteración genética/biomarcador
Tratamiento
6.1 AKT/PI3K PTEN Inhibidores de PI3K o de AKT o de mTOR
6.2 AKT Inhibidores de AKT o de mTOR
6.3 PI3K Inhibidores de PI3K o de AKT o de mTOR
7.1 CDK ARF/INK4 Inhibidores de CDK
7.2 CDK4 Inhibidores de CDK
7.3 CCND1/Ciclina D1 Inhibidores de CDK
8.1 p53/BL Bcl-2 TBD
8.2 p53 TBD
Fármaco Fase Melanoma Alteración Comentario Ref
Ipilimumab + Fotemustina (NIBIT-M1)
II Incluye MTS en SNC TPS230Giacomo
Ipilimumab + Bevacizumab
I Actividad clínica Abs 8511Hodi
Ipilimumab + TMZ Actividad clínica Abs 8579Patel
Ipilimumab neoadyuvante
Estadios IIIB-C Abs 8536Tarhini
Ipilimumab: Guias de tratamiento de efectos 2º
Útiles Abs 8554O’Day
Ipilimumab MTS en SNC asintomáticas
Seguro y eficaz Abs 8581Heller
Ipilimumab MTS en SNC asintomáticas
Seguro y eficaz Abs 8581Heller
Otros agentes en desarrollo en melanoma mestastásico
Fármaco Fase Melanoma Alteración Comentario Ref
Vemurafenib (BRIM-2)
II 2ª líneaIncluye MTS en SNC
Mutación BRAF V600E
Rtas 52.3% Abs 8509Ribas
Vemurafenib I En progresión tratada
Mutación BRAF V600E
Actividad clínica Abs 8519Kim
Vemurafenib Mutación BRAF V600E
Estudios de resistencia
Abs 8502McArthurAbs 8517Yang
Vemurafenib Con MTS sintomáticas en SNC
Mutación BRAF V600E
Actividad clínica Abs 8548Dummer
Fármaco Fase Melanoma Alteración Comentario Ref
GSK436 Mutación BRAF V600 Alteraciones en PTEN disminuyen Rtas
Abs 8501Nathanson
GSK436 + inhibidor de MEK 1/2 GSK 212
I/II Válido para Fase II randomizado
CRA 8503Infante
RAF265 I Mutación BRAF V600E
Actividad clínica Abs 8508Sharfman
Inhibidores de histona deacetilasa
Mutación BRAF V600E
Revertir resistencia Abs 8516Hersey
Fármaco Fase Melanoma Alteración Comentario Ref
Nilotinib (NICAM) II Acral y de mucosas KIT mutado TPS229Larkin
E7080 I Inhibidor kinasa multidiana
Pasa a Fase II Abs LBA8526^Cope
E7080 Parece más activo en BRAF nativo
Abs 8566Funahashi
Axitnib + paclitaxel +carboplatino
II 2ª linea Inhibidor VEGFR, PDGFR y c-KIT
Actividad clínica s/t en nativos para BRAF, NRAS y c-KIT
Abs 8528Algazi
MAGE-A3 II Validar firma genéticaActividad clínica
TPS231SaiagAbs 8535Kruit
Fármaco Fase Melanoma Alteración Comentario Ref
Axitnib + paclitaxel +carboplatino
II 2ª linea Inhibidor VEGFR, PDGFR y c-KIT
Actividad clínica s/t en nativos para BRAF, NRAS y c-KIT
Abs 8528Algazi
Decitabina + TMZ I/II Actividad clínica Abs 8530Beumer
DTIC +/- Oblimersen (AGENDA)
III LDH normal Pendientes de resultados
Abs 8531Bedikian
TMZ + BEVvs nab-p/CBDCA/BEV
II Se plantea pasar a fase III nab-p
Abs 8532Kottschade
nab-p + BEV II Se plantea pasar a fase III
Abs 8543Boasberg
nab-p + TMZ + oblimersen (ensayo ATG)
I LDH normal Actividad Abs 8545Chang
Docetaxel + VNB + GM-CSF
II Actividad clínica Abs 8546Fruehauf
TMZ + Talidomida + Lomustina
I MTS en SNC Posible para Fase II Abs 8571Papadopoulos
Poibilidad de determinar mutaciones en BRAF y c-KIT en muestras citológicas Abs 8575Lozano
GRACIAS