VACUNA ANTIMENINGOCOCICA B -...

VACUNA ANTIMENINGOCOCICA B

5º Congreso de SOCINORTEBilbao, 17-18 de Marzo, 2016

Julio Vázquez Moreno

• ES UNA ENFERMEDAD BACTERIANA AGUDA, POTENCIALMENTE DE MUY ALTA SEVERIDAD

• ORIGINA ALARMA EN LA COMUNIDAD Y EN LOS PROFESIONALES DE SALUD

• AFECTA FUNDAMENTALMENTE A MENORES DE 1 AÑO AUNQUE PUEDE APARECER ENTODOS LOS GRUPOS DE EDAD.

• DEBERIA SER CONSIDERADA COMO UNA “EMERGENCIA SANITARIA”

• ESTA PROVOCADA POR LA BACTERIA Neisseria meningitidis

CARACTERISTICAS GLOBALES DELA ENFERMEDAD MENINGOCOCICA INVASIVA

Casos esporádicos

Brotes

Epidemias

Epidemiología local

0

5

10

15

2019

4019

4219

4419

4619

4819

5019

5219

5419

5619

5819

6019

6219

6419

6619

6819

7019

7219

7419

7619

7819

8019

8219

8419

8619

8819

9019

9219

9419

9619

9820

0020

0220

0420

0620

0820

1020

1220

14

Tasa

/100

000

1997 (5.8)1997 (5.8)

** **

**

**

**

TASA DE INCIDENCIA EN ESPAÑA (1940-2014)

0,34x105 TASA DE INCIDENCIA MAS BAJA DE LOS ULTIMOS 75 AÑOS

Evolución de las tasas de incidencia en España.Temporadas 2001-2002 a 2013-2014.

2001-02 2002-03 2003-04 2004-05 2005-06 2006-07 2007-08 2008-09 2009-10 2010-11 2011-12 2012-13 2013-14GLOBAL 2,17 1,78 1,74 1,62 1,38 1,39 1,32 1,25 0,96 0,94 0,80 0,59 0,34SG B 1,36 1,19 1,24 1,17 1,06 1,13 1,02 0,99 0,68 0,67 0,52 0,42 0,26SG C 0,57 0,42 0,33 0,29 0,19 0,18 0,17 0,14 0,12 0,15 0,13 0,07 0,02

0

0,5

1

1,5

2

2,5

TASA

S

GLOBAL SG B SG C

157 CC + 48 CS

(0.47,1.19](0.34,0.47](0.15,0.34][0.00,0.15]

Incidencia: Casos por 100.000 h

Fuente: Enfermedades de Declaración Obligatoria (EDO)

Incidencia por Comunidades AutónomasVigilancia de Enf. meningocócica. Temporada 2013/14

BUT NO SO DIFFERENT!!!!

< 0.3 x 105

0.4 – 0.7 x 105

0.8 – 1.2 x 105

1.3 – 2 x 105

> 2 x 105

IMD INCIDENCE RATE IN EUROPEAN COUNTRIES 2008-2014.

< 0.3 x 105

0.4 – 0.7 x 105

0.8 – 1.2 x 105

1.3 – 2 x 105

> 2 x 105

< 0.3 x 105

0.4 – 0.7 x 105

0.8 – 1.2 x 105

1.3 – 2 x 105

> 2 x 105

2008 – 0.95 2010 – 0.74 2014

< 0.3 x 105

0.4 – 0.7 x 105

0.8 – 1.2 x 105

1.3 – 2 x 105

> 2 x 105

2012 – 0.69Taken from:European Centre for Disease Prevention and Control.Annual Epidemiological Report 2012.Reporting on 2010 surveillance data and 2011 epidemic intelligence data.Stockholm: ECDC; 2013.For Swizertland: Bulletin 52/10 Office fédéral de la santé publique

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

2005/2006 2006/2007 2007/2008 2008/2009 2009/2010 2010/2011 2011/2012 2012/2013 2013/2014 2014/2015

Labo

rato

ry c

onfir

med

cas

es

Epidemiological years (July-June)

Laboratory confirmed cases of invasive meningococcal disease in England,epidemiological years 2005/06 – 2014/15*

0

5

10

15

Ca

sos

por

100.

000

h

<1 añ

o

1-4 añ

os

5-9 añ

os

10-14

años

15-19

años

20-24

años

25-34

años

35-44

años

45-54

años

55-64

años

65-74

años

75-84

años

>84 a

ños

Fuente: Enfermedades de Declaración Obligatoria (EDO)

Tasas de incidencia por grupos de edad y sexoVigilancia de Enf. meningocócica. Temporada 2013/14

Hombres MujeresSexo

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%

B (%

)Unknow

>64

55-64

25-54

20-24

15-19

10-14

5-9

1-4

<1

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%

Casos B <1a

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

<1m

Porcentaje de casos por grupos de edad.Consideraciones para un esquema ideal de vacunacion universal

INICIO A LOS 2-3 MESES DE EDAD Y CATCHUP HASTA LOS 5 AÑOS

Rosenstein, N et al. (2001) N Engl J Med.; Swartz, NM (2004) N Engl J Med.; Bilukha, OO & Rosenstein, N (2005) CDC MMWR; Cushing, K., & Cohn, A. (2008), VPDSurveillance Manual. CDC. MMWR 2010;59(9):273 . Serruto D et al. Vaccine 2012;30S:B87–B97; 4. Nimenrix™ SmPC 2012.

1ª descripciónde la

enfermedadpor Vieusseux

N. meningitidisaislada por 1ª

vez

Simon Flexner usaantisuero de caballo

para prevenir EMI

Vacuna dePolisacárido

MenACW135Y esautorizada en

USA

MenactraTM eslicenciada en USA

1805 1880 1905 1955 1980 2005

Vacuna ConjugadaMenC es

autorizada en laUE

Today

MenveoTM

esautorizadaen USA y la

UE

Se introduce el Sistema declasificacion en Serogrupos

Nimenrix™es autorizada en la EU

PRINCIPALES HITOS EN EL DESARROLLO DE VACUNAS FRENTE A EMI

BexseroTM

esautorizada

en la UE

2010

Trumenba™es autorizada en USA

Epidemiología global

Y W

Incremento y expansión geográfica deserogrupos considerados poco habituales.

Necesidad de vacunas que ofrezcan unamplio espectro de protección.2005

Vacuna conjugadaMenACWY-D (Menactra®) es

autorizada en USA

2010

Vacuna conjugada MenACWY-CRM197 (Menveo®) es autorizada

en USA y la UE

2012

Vacuna conjugadaMenACWY-T (Nimenrix®) es

autorizada en la UE

*Tsang et al. J Clin Microbiol 2007; 45(6): 1753-1758*Abad et al. J Infect 2009; 59: 104-14*Broker et al. Hum Vaccine Immunother 2012; 8(5): 685-8

*Abad et al. Epid Infect 2014; 15: 1-10*Lopez et al. Rev Chilena Infect 2012; 29(6): 587-94

*Ministerio Salud Pública Republica de Chile. Situaciónenfermedad meningocóccica por serogrupo W.

(http://epi.minsal.cl/epi/html/bolets/reportes/Meningitis/W_Web_SE46A.pdf)

IN A CONTEXT OF LOW INCIDENCE RATE, THERE HAVE BEEN 2 UNEXPECTED EVENTSIN DIFFERENT EUROPEAN COUNTRIES:

SEROGROUP Y INCREASE IN DIFFERENT EU COUNTRIES PARTICULARLY AFFECTING TO SWEDEN

Ida Czumbel, Phillip Zucs - European Centre for Disease Prevention and Control, Stockholm, Sweden, ESCAIDE 2011, Stockholm

- Serogroup Y was the 3rd most frequent reported in the EU(3% in 2008 and 4% in 2009).- Overall, the number of Y cases has increased by 42%between 2007 and 2009.

IN A CONTEXT OF LOW INCIDENCE RATE, THERE HAVE BEEN 2 UNEXPECTED EVENTSIN DIFFERENT EUROPEAN COUNTRIES:

SEROGROUP W INCREASE PARTICULARLY IN UK

Laboratory confirmed cases of invasive meningococcal disease inEngland by capsular group, epidemiological years 2005/06 –

2014/15*

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

Num

ber o

f lab

orat

ory c

onfir

med

case

s

Epidemiological years (July-June)

BCW135YOther

https://www.gov.uk/government/publications/meningococcal-disease-laboratory-confirmed-cases-in-england-and-wales

VACUNAS CONJUGADAS DISPONIBLES

Polisacárido capsular

A

C

WYC

A

BGran similitud entre el polisacárido capsularde tipo B y el ácido siálico que se encuentra

en la superficie de las células neuronalesembrionarias humanas.

Potencial para inducir unarespuesta autoinmune

Débilmente inmunógeno

Bexsero® clinical program

COMPONENTES ANTIGÉNICOS DESCRITOS MEDIANTEVACUNOLOGÍA INVERSA

NHBA: Neisserial heparin–bindingantigen

NadA: Neisseria Adhesin A

fHbp: factor H binding protein

Clase5

PorA

Clase4

PorB

LPS

OMV*

Vesícula de membrana externa.NZ PorA P1.4: porina A

Dosis proteína de fusiónfHbp proteína NadA proteína de fusión

NHBA OMV* Al3+

0,5 ml 50 mcg 50 mcg 50 mcg 25 mcg 0,5 mcg

VACUNA MULTICOMPONENTE FRENTE AN. meningitidis SEROGRUPO B

4CMenB (Bexsero®)

1. Madico G, et al. J Immunol. 2006;177:501-510; 2. Schneider MC, et al. Nature. 2009;458:890-893; 3. Comanducci M, et al. J Exp Med. 2002;195: 1445-1454; 4. Capecchi B, et al. Mol Microbiol. 2005;55:687-698; 5. Mazzon C, et al. J Immunol. 2007;179:3904-3916; 6. Serruto D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:3770-3775; 7. Bambini S, et al. Vaccine. 2009;27:1794-2803.

VACUNA MULTICOMPONENTE FRENTE A N. meningitidis SEROGRUPO B4CMenB (Bexsero®)COBERTURA

Al tratarse de una vacuna multicomponente, y debido a la diversidad en la secuencia y en elgrado de expresión de los antígenos presentes en la vacuna, necesitaríamos enfrentar cada

suero a cientos de cepas que expresaran todas, o la gran mayoría de las variantesantigénicas, en cada región geográfica, para estimar la cobertura de la vacuna

Diversidad de cepascausantes deenfermedad

endémicahSBA

MATS (Meningococcal Antigen Typing System)Nuevo sistema de tipado inmunológico


Combina un enzimoinmunoensayo (ELISA) específico frente a cada uno de los antígenosvacunales, detectando diferencias cualitativas y cuantitativas en la expresión de dichos

antígenos, midiendo tanto la reactividad cruzada inmunológica como la cantidad de antígenos.

Incubate and wash awayunbound antigen

Collect sample and growbacterial strain (test strain) Add to precoated wells

with capture antibodyfor individual antigens

Introduce detecting antibody

Lyse cells withdetergent

to free antigens

Create suspensionwith standardized

concentration of bacteria

Compare quantities of vaccine antigensexpressed in test strains to those in reference

strains to determine relative potency


Una cepa está cubierta por la vacuna si presenta una potencia relativa por encima de unumbral previamente definido (PBT), para al menos uno de los tres antígenosrecombinantes que contiene la vacuna (fHbp, NHBA y/o NadA), o si presenta la proteínade Clase 1 (PorA) homóloga a la de la vacuna (P1.4).

Cantidad mínima deantígeno necesaria para quesea neutralizado por la SBA

Viene dada en función del grado dereconocimiento entre los anticuerposespecíficos empleados en el MATS ylos antígenos presentes en la cepa

fHbp NHBA NadA

Cepa cubierta para fHbp Cepa cubierta para NHBA Cepa NO cubierta para NadA

CEPA CUBIERTA POR LA VACUNA

Canada (2006–2009): Bettinger JA, et al. Vaccine. 2013;32:124-130; United States (2000–2008, data downweighted with Oregon outbreak strains): Kim E, et al.Presented at: 18th IPNC. September 9-14, 2012. Würzburg, Germany. Poster P270; Brazil (2010): Lemos AP, et al. Presented at: 18th IPNC. September 9-14, 2012.Würzburg, Germany. Poster P272; Norway, United Kingdom, Germany, France and Italy (July 2007–June 2008), Spain (2008–2010): Vogel U, et al. Lancet Infect Dis.2013;13:416-425; Greece (2008–2010): Data on file, Novartis Vaccines and Diagnostics; Ireland (2009–2013): Data on file, Novartis Vaccines and Diagnostics; Australia(2007–2011): Tozer SJ, et al. Poster presented at: 27th ICP; August 24-29, 2013. Melbourne, Australia.

Impacto sobre la enfermedad:Cobertura prevista en EU del 78% de las cepas

85%

73% 82%

85%87%85%

82%

87%

85%

73%

69%88%

74%

76%

66%

91%

81%

68%

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

PBT (IC)

SIGNIFICADO DE DIFERENCIAS EN LA AMPLITUD DEL IC

Qué protección podemos estimar que ofrecerá esta vacuna en base a los parámetros subrogados de seroproteccióny en base al análisis mediante MATS?

Coverage for Clonal complex ST-269 subsetPredicted coverage: 67,9% (39,6% - 92,5%)CI0.95

Contribution of each antigen to coverage

Antigen # Strain Total Percentage

fHbp 19

53

35,8% (34,0% - 37,7%)CI0,95

NHBA 27 50,9% (5,6% - 84,9%)CI0,95

NadA 0 0%

PorA 1 1,9%

Coverage for Clonal complex ST-213 subsetPredicted coverage: 30,8% (23,1% - 51,9%)CI0.95



fHbp 14

52

26,9% (21,2% - 28,8%)CI0,95

NHBA 2 3,8% (1,9% - 30,8%)CI0,95

NadA 0 0%

PorA 0 0%

Coverage for Clonal complex ST-32 subset : 45 strains (15%)Predicted coverage: 95,5% (86,7% - 97,8%)CI0.95



fHbp 38

45

84,4% (82,2% - 84,4%)CI0,95

NHBA 14 31,1% (8,9% - 46,6%)CI0,95

NadA 3 6,7% (2,2% - 33,3%)CI0,95

PorA 0 0%

Coverage for Clonal complex ST-41/44 subset: 21 strains (7%)Predicted coverage: 95,2% (85,7% - 95,2%)CI0.95



fHbp 7

21

33,3% (28,6% - 38,1%)CI0,95

NHBA 14 66,7% (47,6% - 80,9%)CI0,95

NadA 0 0%

PorA 8 38.1%

: 95,2%

50% 100%72.7%

100%

53.3%100%

100%89%

100%

95.2%

71.4%

100%

76.4%

100%

100%

64.3%

100%

REPRESENTATIVIDAD CEPAS EN EL LNR POR CCAANº CEPAS RECIBIDAS/Nº CASOS CONFIRMADOS

19/5435.2%

10/2147.6%

11/2250%

26/3868.4%

3/1520% 10/16

62.5%

4/3100% 37/90

41.1%

13/10100%

57/11748.7%

15/2171.4%

36/5269.2%

9/1752.9%

12/2254.5%

29/4170.7%

6/1442.8%

3/560%

REPRESENTATIVIDAD CEPAS MATSNº CEPAS MATS/Nº CASOS CONFIRMADOS

5/1050%

1/333.3

5/1145.4%

4/1040%

10/1283.3%

8/1172.7%

5/683.3%

11/1573.3%

23/3762.1%

1/333.3%

13/2650% 3/4

75%

4/944.4%

13/1968.4%

29/3680.5%

24/2982.7%

46/5780.7%

DATOS COBERTURA-MATS POR CCAA

• LOS RESULTADOS DEL ESTUDIO INDICAN QUE EL 68.7% (95% Ic 48.0% - 85.3%) DE LAS CEPASANALIZADAS ESTARAN CUBIERTAS POR Bexsero®.

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

Cubiertos hSBA adolescentes

Cubiertos hSBA lactantes

ESTUDIOS EN MARCHA EN ESPAÑA1. Estimacion de infraestimacion del MATS vs SBAh2. Evaluacion impacto en portadores

Kruskal – Wallis testp-value = 0.0002

Comparison among B, non-B (C, X, Y, W, E) and NG isolates

(1) (2)Frosi G et al.Vaccine. 2013;31(43):4968-74. Abad R et al. •12th EMGM 2013 Austria.

http://emgm.eu/meetings/emgm2013/Abstract_Book_EMGM_2013.pdf

Posible impacto en líneas virulentas y ausencia/escasoimpacto en líneas no-virulentas.

Borrow R, comunicación personal

Bexsero® coverage of non-B strains

EXPERIENCIAS CON UTILIZACION DE BEXSERO:- 2 BROTES EN EEUU- VACUNACION REACTIVA EN QUEBEC- INTRODUCCION EN CALENDARIO EN UK

• Over 26,000 doses ofBexsero vaccinated– Princeton University 10,180 doses– UCSB 15,867 doses

• Over 14,000 subjects• SAEs: 2.0 / 1,000 first

dose0.2 / 1,000 second

dose

- BROTES EN EEUU

CARACTERISTICAS DE LA CEPA DEL BROTE Serogroup B ST 409 (CC41/44/lineage3) PorA P1.5-1,2-2 fHBP 1.276 NHBA p0002 NadA negative

Patel M. Use of a novel serogroup B meningococcal vaccine in response to two university outbreaks in the US. XIXth PathogenicNeisseria Conference, 12-17th October 2014, Asheville, North Carolina, USA. O22.

STRAIN Fhbp-MATS NHBA-MATS NadA-MATSM 26312 0.127 0.543 N/AM 26313 0.135 0.546 N/AM 26314 0.119 0.601 N/AM 26315 0.133 0.757 N/AM 26374 0.123 0.502 N/A

Positive bacterial threshold (PBT) forfHBP = 0.021; NHBA = 0.294; NadA = 0.009

- BROTES EN EEUU

Vaccination coverage – March 2013 97% of undergrads received 1st dose 91% received 2nd dose

- BROTES EN EEUU

Very high coverage achieved. Bexsero® potentially gained students direct protection

as no further cases in Princeton University. No impact on existing carriage? Safety monitoring demonstrated no concerning or

unexpected patterns of SAEs Further studies: seroprevalence studies in Princeton

University using outbreak strain.

- BROTES EN EEUU

- VACUNACION REACTIVA EN QUEBEC

Saguenay–Lac-Saint-Jean Region, Québec, Canada

- Between May 5 and June 17, 2014, a total of 43,740 individualsbetween the age of 2 months and 20 years residing in RSS received afirst dose of the 4CMenB vaccine. 12,322 individuals participated inactive surveillance

- Incidence of fever: In children under the age of 2 years, antipyreticprophylaxis reduced the probability of fever in the first 48 hours byapproximately 50%.

- This surveillance did not identify any serious or unexpected healthproblems associated with the vaccine. It did, however, confirm asignificant incidence of painful local reactions, fever and generalmalaise that caused absenteeism (3%-4%).

http://www.inspq.qc.ca/pdf/publications/1902_SerogroupB_Meningococcal_Vaccine.pdf

UK introduction of Bexsero® into routineinfant immunisation schedule

MenB disease by age-group(England & Wales, 2008-13)

Age of baby Dose 1 Dose2 Dose 3

2 months / 4months

2.5ml as soon aspossible aftervaccination

2.5ml,4-6 hours after1st dose

2.5ml, 4-6 hours after2nd dose

Dosage & timing of infant Paracetamolsuspension (120mg/5ml) for the routineimmunisation programme at 2 + 4 months

If baby still febrile after the first three doses of paracetamol butis otherwise well, parents can continue giving paracetamol atrecommended intervals up to 48 hours post-vaccination. Do notexceed four doses in a day.

If any concern at all speak to GP or call NHS 111.

DESARROLLO DE TRUMEMBA®

fHbp: factor H binding protein

385 variantes

142variantes 145

variantes

Lipoproteína de membrana externa

fHbp B01 (1.55)

fHbp A05 (3.45)

VACUNA RECOMBINANTEBIVALENTE FRENTE A

N. meningitidis SEROGRUPO BrLP2086. Trumenba®

VACUNA RECOMBINANTE BIVALENTE FRENTE A N. meningitidis SEROGRUPO BrLP2086

Ensayos en Fase II: escolares, adolescentes y adultos.

Actualmente en Fase III de desarrollo.

Genera una amplia respuesta inmunológica.Induce anticuerpos bactericidas funcionales

dirigidos frente a cepas invasivas de N.meningitidis serogrupo B con variantes fHbptanto de la subfamilia A como de la B.Perfil de seguridad aceptable.

VACUNA ANTIMENINGOCOCICA B -...

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