Vacuna frente al meningococo b

Prevención de la enfermedad meningocócica por N.

meningitidis tipo B mediante la vacunación.

Javier Padilla Bernáldez. ([email protected]) MIR 2º año Medicina Preventiva y Salud Pública. Unidad de Gestión Clínica de Prevención, Promoción y Vigilancia de la Salud. Hospital Virgen de Valme. Sevilla.

1

2 Vacunas antimeningococo tipo b. Generalidades

3 Eficacia y efectividad. Ensayos clínicos… ¿clínicos?

4 Seguridad… lo que se sabe hasta el momento

5 Estudios de evaluación económica

6 Concluyendo

La enfermedad meningocócica. Epidemiología. Europa.

1 La enfermedad meningocócica. Epidemiología. Europa.

1 La enfermedad meningocócica. Epidemiología. Europa.

Annual Epidemiological Report 2012. Reporting on 2010 surveillance data and 2011 epidemic intelligence data. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control.; 2013

1 La enfermedad meningocócica. Epidemiología. España.


Introducción vacuna conjugada menC


0.74

0.3

0.57

0.27 0.33

0.69

0.49

0.16

0.48 0.44

0

0.77

0.44

0.27

0.64

1.17

0.64

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

caso

s /

10

0.0

00

hab

itan

tes


Por inclusión de la vacuna conjugada a

partir del año 2000.

Por existencia de parte

descendente de ciclo

biológico.

Disminución incidencia MenC

Disminución incidencia MenB


Vacunas capsulares

• Cápsula polisacárida del menB tiene homologías con tejidos humanos. Posibles procesos autoinmunitarios.

• Generaban poca inmunidad. • Se ha abandonado esta vía de obtención

de vacuna frente a menB. Caesar NM. Microbial Pathogenesis. 2013; Findlow J. Human Vaccines & Immunother. 2013; Grupo de trabajo MenB. MSSSI. 2013.


Vacunas subcapsulares • Vacunas OMV (Outer Membrane Vesicles) monovalentes: a

partir de brotes (Noruega, Chile, Cuba –la primera, Vamengoc-BC-, Nueva Zelanda). • Muchas dosis, inmunidad corta duración.

• Generan inmunidad frente a un tipo específico de porinaA que varía mucho entre cepas de menB. • Vacunas “hechas a medida” (tailor-made). • Sólo útiles si casos de menB en el país son

monoclonales. Caesar NM. Microbial Pathogenesis. 2013; Findlow J. Human Vaccines & Immunother. 2013; Grupo de trabajo MenB. MSSSI. 2013.


Vacunas proteicas mediante técnicas con ADN recombinante

• Vacuna nonavalente. • Vacuna rLP2086 (o fHbp). • Vacuna multiantigénica de cuatro componentes (4CMenB)

Caesar NM. Microbial Pathogenesis. 2013; Findlow J. Human Vaccines & Immunother. 2013; Grupo de trabajo MenB. MSSSI. 2013.


Vacuna nonavalente (Nonamen®)

• Vacuna que incluye nueve porinas A distintas. • Estudios preclínicos con buen perfil de

inmunogenicidad (van den Dobbelsteen GP. Vaccine. 2007; Kaaijk P. Vaccine. 2013; van de Waterbeemd B. PLoS One. 2013;).

• Sin datos posteriores.



Vacuna rLP2086 (o fHbp)

• Desarrollada por Pfizer®. • Incluye la lipoproteína factor H binding protein o rLP2086

respuesta humoral. • rLP2086 presente en mayoría de cepas de menB • Inmunogenicidad: 61.1-88.9% seroconversión (Marshall HS.

Ped Inf Dis J. 2012); 70-94.7% (Marshall HS. Vaccine. 2013); 68.8–95.3% (Nissen MD. Ped Inf Dis J. 2013).

• Seguridad: estudio reciente (Martinon-Torres F. Vaccine. 2014) interrumpido por fiebre alta (64-90%) Caesar NM. Microbial Pathogenesis. 2013; Findlow J. Human Vaccines & Immunother.

2013; Grupo de trabajo MenB. MSSSI. 2013.


Vacuna 4CmenB (Bexsero®)

• Desarrollada por Novartis®. • Cuatro componentes:

• Factor H Binding Protein. • Vesículas de membrana externa. • Proteína de adhesión A de Neisseria (NadA). • Antígeno de unión a la hepatina (NHBA).

• Aprobada por la EMA en 2012.



• Posología según edad.



• Posología según edad.

3 dosis

2 dosis

+ 1

+ 1

+ 1

¿?



Vacuna 4CmenB (Bexsero®). Indicaciones.

1. Personas con deficiencia de properdina o de factores terminales del complemento (incluido tratamiento con eculizumab).

2. Personas con asplenia –o esperando cirugía- o disfunción esplénica grave (anemia falciforme).

3. Personas con más de un episodio de enfermedad meningocócica invasiva.

4. Personal de laboratorio con potencial contacto con N. meningitidis. Caesar NM. Microbial Pathogenesis. 2013; Findlow J. Human Vaccines &

Immunother. 2013; Grupo de trabajo MenB. MSSSI. 2013.


Vacuna 4CmenB (Bexsero®). Situación en el mundo.

• Inclusión en el calendario vacunal: República Checa, Reino Unido, Alemania (en 35 de las 150 compañías aseguradoras).

• Recomendada pero no financiada: Australia, algunas regiones de Italia.

• Uso financiado en casos concretos: Francia, España.



Comentarios generales.

• Ensayos clínicos sin variables clínicas (estudios de inmunogenicidad).

• Medición de variables subrogadas. • Basado en bibliografía previa (Frasch C. Vaccine. 2009;

Borrow R. Vaccine. 2006), se usa el umbral de protección >1/4.

• Esos trabajos muestran esa validez para vacina frente a menC.

• Aún no hay estudios de inmunogenicidad a medio-largo plazo.


Comentarios generales.

• Ensayos clínicos sin variables clínicas (estudios de inmunogenicidad).

• Medición de variables subrogadas. • Basado en bibliografía previa (Frasch C. Vaccine. 2009;

Borrow R. Vaccine. 2006), se usa el umbral de protección >1/4.

• Esos trabajos muestran esa validez para vacina frente a menC.

• Aún no hay estudios de inmunogenicidad a medio-largo plazo.

Al tratarse de una vacuna distinta hay que ser cautos con las extrapolaciones a partir de datos obtenidos con vacunas conjugadas

para otros tipos de meningococo.


Artículo Características Resultados

Vesikari T. Lancet.

2013.

Estudio de

inmunogenicidad en la co-

adminsitración con Infanrix-

hexa y Prevenar7

n=1160

% títulos >1/4 (pre vs post recuerdo a los 12 meses)

44/76: 82% - 100%

5/99: 99% - 100%

NZ98/254: 61% - 95%

M10713: 22% - 98%

Mayores efectos adversos si co-administrada.

Gossger N. JAMA.

2012.

Ensayo fase 2b.

Estudio de

inmunogenicidad (4CMenB

junto a resto de vacunas vs

administración separada).

n=1885

No se observaron diferencias significativas en la

inmunogenicidad.

Mayor % aparición de fiebre cuando coadministración.

Santaolaya ME.

Lancet. 2012.

Estudio de

inmunogenicidad.

Comparación de pauta 0-2

meses vs 0-6 meses.

n=342

% títulos >1/4 (0-2 vs 0-6) un mes post pauta vacunal

44/76: 100% - 92%

M10713: 100% - 90%

NZ98/254: 100% - 97%


Artículo Características Resultados

Read Rc. Lancet.

2014.

Determinación de

portadores nasales.

- 4CMenB vs control.

- BCYW vs control.

n=987

Reducción en proporción de portadores:

4CMenB 18·2% [95% CI 3·4-30·8]

BCYW: 39·0% (95% CI 17·3-55·0)

McQuaid F.

Pediatr Infect Dis

J. 2014.

Estudio de

inmunogenicidad a 5 años

de edad en niños vacunados

(6,8,12 + 40 meses)

Títulos de anticuerpos séricos frente a MenB >1/4:

67% para 44/76 (fHbp).

100% para 5/99 (NadA)

17% para NZ98/254 45% para M10713

Snape MD. CMAJ.

2013. // Snape

MD. Pediatr

Infect Dis J. 2013.

Estudio de

inmunogenicidad a los 40

meses y respuesta a dosis

booster.

n=136

% títulos >1/4 (13m vs 40m).

44/76: 100% - 65%

5/99: 93% - 76%

NZ98/254: 96% - 41%

Buena respuesta inmunógena a dosis booster.


¿Qué efectividad podría predecirse en España?

• Uso del Meningococcal Antygen Typing System (MATS) para estudio. • Usa anticuerpos frente a fHbp, NadA y NHBA. • Posibilita estimación +/- precisa de cobertura vacunal.

• Estudio europeo (Vogel U. Lancet Infect Dis. 2013). • 78% cepas menB (IC95%: 63-90%) cubiertas por

4CMenB)..



• Estudio español (Grupo de Trabajo MenB. MSSSI. 2013). • Análisis de 386 casos (de un total de 550 casos

notificados) de menB 300 muestras aleatorias. • Cobertura por parte de 4CMenB = 68% (48.0-85.3%) • >50% está cubierto por uno solo de los antígenos

(monoclonalidad). • Elevado número de complejo clonal 213 (mal cubierto

por la vacuna) frente a resto de Europa (17% vs 7%).



• Suponiendo (Grupo de Trabajo MenB. MSSSI. 2013): • Incidencia constante. • Efectividad 68% • Cobertura del 100%. • Solo efectos directos (no efecto rebaño).

El NNT sería de 12.853 (IC95=10.427-18.469) para prevenir un episodio en menores de 1 año, y NNT de 117.827 (IC95=95.648-169.377) para prevenir un fallecimiento.

Muy probable o cierta: relación temporal verosímil, no puede ser explicado por otra causa (enfermedad concurrente, efecto de otros fármacos o sustancias químicas). Probable: relación temporal verosímil, no es probable que se explique por otra causa. Posible: relación temporal razonable, también podría explicarse por otras causas. Improbable: relación temporal hace improbable la relación causal, explicación verosímil por otras causas. No relacionada: relación temporal incompatible, explicación posible por otras causas. No clasificable: no existe información suficiente.

Organización mundial de la salud: Eventos adversos postvacunales: Evaluación de la causalidad.

Modelo probabílístico de causalidad.


“La investigación de la causalidad a menudo no acaba afirmando o negando una asociación entre

un evento y la vacunación. Se lleva a cabo para dar información con cierto nivel de certeza sobre

la existencia de dicha asociación. El establecimiento de una relación causal –o de su

ausencia- de forma definitiva no puede llevarse a cabo para un evento individual.”

World Health Organization. Causality assessment of an adverse event following immunization (AEFI). 2013. Disponible en: http://www.who.int/vaccine_safety/publications/aevi_manual.pdf


http://www.who.int/vaccine_safety/publications/aevi_manual.pdf


Modificado de: World Health Organization. Causality assessment of an adverse event following immunization (AEFI). 2013. Disponible en: http://www.who.int/vaccine_safety/publications/aevi_manual.pdf

¿Hay evidencia de la existencia de otra

causa?

Asociación causal inconsistente con

la vacunación.

¿Constituye la vacuna/ vacunación un

elemento causal conocido?

El evento se produjo dentro del tiempo de aumento

de riesgo?

Asociación causal consistente con la vacunación.

¿Hay fuerte evidencia CONTRA

la asociación causal?

Revisar otros factores para la

clasificación causal.


la vacunación.

NO

NO

NO

NO

SÍ

SÍ

SÍ




Revisar otros factores para la

clasificación causal.

¿El evento es clasificable?

Inclasificable

Relación causal indeterminada


la vacunación.

Asociación causal consistente con la vacunación.

NO

SÍ




Relación causal indeterminada

Asociación causal inconsistente con la

vacunación.

Asociación causal consistente con la

vacunación.

Inclasificable (se necesita información adicional para poder clasificar la relación causal evento – vacuna)

Relacionado con la vacuna en si. Relacionado con problemas de calidad de la vacuna. Relacionado con problemas en el acto vacunal. Relacionado con la ansiedad por la vacunación.

Relación temporal consistente pero falta evidencia sobre relación vacuna – evento. Existencia de factores a favor de la consistencia y la inconsistencia de la relación causal.

Coincidencia. Existencia de situación pre-existente o de nueva aparición relacionada con algo distinto a la vacuna / vacunación.




Estudio Efecto adverso Frecuencia

Esposito S. IPTNC. 2013.

Sensibilidad local 70%

Eritema 64%

Induración 56%

Hinchazón 32%

Fiebre en las primeras 48 hrs

En coadministración con Infanrix y Prevenar7: 48% tras 1ª dosis. 58% tras 2ª dosis. 41% tras 3ª dosis. En total, fiebre con alguna dosis: 4CMenB+infanrix+prev7: 60% Infanrix+rev7: 26%

Vesikari T. Lancet. 2013.

2 casos de enfermedad de Kawasaki con “relación causal indeterminada”.


No se encontraron hallazgos estadísticamente significativos en relación a efectos adversos importantes… … pero… ¿esos estudios tienen potencia para detectar eventos que no sean muy frecuentes?

Tamaño muestral para detectar efecto adverso presente en 1/10.000 personas con precisiones acordes con dicha frecuencia y un nivel de confianza del 95% es supera las 35.000 personas requeridas.


• Pocos estudios y todos con alta carga de incertidumbre en los modelos econométricos.

• Tres trabajos fundamentales (Pouwels KB. Human Vaccin & Immunother. 2013; Christensen H. Vaccine 2012. Christensen H. BMJ. 2014).

Si precio = 40€/dosis: 243.000 €/AVAC NO coste-efectiva. Si precio = 10€/dosis: 50.000 €/AVAC coste-efectividad débil. Para ser coste efectiva: 5-8 €/dosis (10€/dosis si asumimos existencia de efecto rebaño).


• Pocos estudios y todos con alta carga de incertidumbre en los modelos econométricos.

• Tres trabajos fundamentales (Pouwels KB. Human Vaccin & Immunother. 2013; Christensen H. Vaccine 2012. Christensen H. BMJ. 2014).

Si precio = 40€/dosis: 243.000 €/AVAC NO coste-efectiva. Si precio = 10€/dosis: 50.000 €/AVAC coste-efectividad débil. Para ser coste efectiva: 5-8 €/dosis (10€/dosis si asumimos existencia de efecto rebaño).

Precio actual de

adquisición para la Junta de Andalucía: 65.4 €/dosis


Fuente: http://www.juntadeandalucia.es/servicioandaluzdesalud/hrs3/fileadmin/user_upload/area_atencion_alprofesional/comision_farmacia/informes/bexsero.pdf

http://www.juntadeandalucia.es/servicioandaluzdesalud/hrs3/fileadmin/user_upload/area_atencion_alprofesional/comision_farmacia/informes/bexsero.pdf

http://www.juntadeandalucia.es/servicioandaluzdesalud/hrs3/fileadmin/user_upload/area_atencion_alprofesional/comision_farmacia/informes/bexsero.pdf

6 Concluyendo…

6 Concluyendo…

Otros aspectos importantes: indicación vacunal en los brotes.

• SÍ se recomienda ante: • Agrupaciones de casos o brotes: 2 o más casos Y misma

institución Y periodo < 4 semanas. • Brotes comunitarios: 3 o más casos confirmados Y

ámbito comunitario definido Y periodo < 3meses. • Situaciones de hiperendemia (ejemplo: región de

Francia). • NO se recomienda ante casos esporádicos.

6 Concluyendo…

Otros aspectos importantes: vigilancia epidemiológica.

1. Tipado molecular de los aislados causantes de EMI.

2. Uso del MATS para identificar expresión de los antígenos incluidos en la vacuna.

6 Concluyendo…

¿Qué sabemos y qué no sabemos?

• Sabemos: • Vacuna inmunógena en la dosificación actual. • Pertinencia de dosis de recuerdo si comienzo de

vacunación antes de los 2 años. • No grandes problemas de seguridad en estudios fase I-

III. • Incremento reacción febril si coadministración

vacunal. • Importante % presentan fiebre > 38.5ºC con rLP2086

6 Concluyendo…

¿Qué sabemos y qué no sabemos? • NO sabemos:

• Traducción clínica de los valores inmunológicos. • Duración de la protección a medio-largo plazo. • Protección frente a cepas distintas del menB. • Papel de la vacuna ante la aparición de brotes.

• Rapidez en comienzo del efecto. • Intensidad de dicho efecto precoz.

• Relación coste-efectividad (porque se ve afectada por el resto de incertidumbres). ¿criterios distintos para vacunas? (Régnier SA. Cost Effectiv and Res Allocation. 2013).

… continuará…

Javier Padilla Bernáldez. ([email protected]) MIR 2º año Medicina Preventiva y Salud Pública. Unidad de Gestión Clínica de Prevención, Promoción y Vigilancia de la Salud. Hospital Virgen de Valme. Sevilla.

Vacuna frente al meningococo b

Healthcare

Transcript of Vacuna frente al meningococo b