VARIABILIDAD BIOLÓGICA

Es la variación en la magnitud de la respuesta, entre individuos semejantes a la misma dosis de un fármaco. Así encontramos individuos hiperreactivos, hiporreactivos y reacciones idiosincráticas. Dependen de:

a) Factores que determinan la existencia de diferencias fisiológicas yb) Patologías coexistentes.

También es la resultante de todos los factores que interactúan en y entre los individuos y de esta manera condicionan el estado de salud o enfermedad. Didácticamente, la variabilidad biológica se ha clasificado como:

• Hereditaria: factores congénitos.• Fisiológica: factores ambientales.• Reactiva: respuesta a la agresión.• Iatrogénica: secundaria a intervención médica.

Existen dos niveles de variabilidad biológica:

• VBI: variabilidad biológica individual.• VBG: variabilidad biológica grupal.

La variabilidad interindividual en la respuesta a un fármaco se puede atribuir a la expresión de la variabilidad biológica interindividual, puede ser debida a causas farmacocinéticas (en la absorción, distribución, metabolización y excreción que puede determinar diferentes intensidades y duraciones de la respuesta) o bien a causas farmacodinámicas (en la interacción fármaco-receptor). Cada uno de estos factores farmacocinéticos y farmacodinámicos puede ser diferente de un individuo a otro a causa de determinantes genéticos, ambientales o patológicos, y depende también de la gravedad o intensidad de la enfermedad o síntoma que se desea tratar. Algunos autores también amplían las causas de esta variabilidad a acciones conductuales como el cumplimiento o la adherencia al tratamiento e incluso ineficiencias del sistema como son los errores de medicamentos.

Cuando se administra un fármaco hasta que este ejerce su acción, veremos que los pasos necesarios son múltiples y complejos.

La administración oral, lo primero que tendremos que considerar es la liberación del fármaco desde el vehículo en el que se administra, que puede ser tan simple y previsible como una solución acuosa hasta una cápsula de liberación retardada o un sistema oral de liberación osmótica. Los excipientes que contenga también pueden determinar una mayor, menor, más rápida o más lenta liberación del fármaco.

La absorción; del fármaco en el tracto gastrointestinal es tremendamente variable en función de muy diversos factores, La absorción oral puede variar (en velocidad o en cuantía) por diferencias en las características biofarmacéuticas del medicamento, por alteraciones de la velocidad del vaciado gástrico y del tránsito intestinal, por interacción con otros medicamentos administrados simultáneamente y que la interfieran, o bien por alteraciones patológicas (por ej., colestasis, que dificulta la absorción de los medicamentos y vitaminas muy liposolubles). También cabe destacar el metabolismo en la luz intestinal que muchos medicamentos sufren dentro del conocido metabolismo presistémico. Es conocida la presencia de proteínas transportadoras e isoenzimas del sistema del citocromo P-450 en la mucosa intestinal. Es asimismo conocido que muchos medicamentos son sustratos de estas enzimas, incluyendo antagonistas de calcio e inmunosupresores entre otros, muestran una biodisponibilidad variable por vía oral debido a este metabolismo presistémico en el tracto intestinal.

En la fase de distribución; además de la unión a proteínas plasmá-ticas, con las diferencias en la proporción fijada a las mismas, sobre todo en caso de hipoalbuminemia, y que también puede ser consecuencia de alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico o de interacciones por desplazamiento de la fijación a dichas proteínas, también es conocido que existen proteínas transportadoras (Pgp entre otras) que determinan una mayor o menor capacidad de difusión activa de fármacos desde sangre a diversos tejidos. Estas proteínas se hallan en la barrera hematoencefálica, riñón y placenta. Indudablemente, la presencia de estas isoenzimas en tejido cerebral podría ser responsable de la biotransformación a este nivel de fármacos activos en sistema nervioso central y de la regulación en la concentración de los psicofármacos a nivel local.

En la fase cinética de metabolismo; el sistema de isoenzimas del citocromo P-450 juega un papel claramente preponderante en la mayoría de los medicamentos utilizados en clínica humana.

En la fase de eliminación; de los medicamentos, también existe variabilidad intra e interindividual. En recién nacidos, pacientes de edad avanzada, y en los que padecen insuficiencia renal, la excreción renal de los fármacos (o de sus metabolitos) habitualmente eliminados por esta vía puede ser limitada, lo que eventualmente origina acumulación si se administran dosis repetidas. De nuevo la existencia de proteínas transportadoras puede contribuir significativamente a la excreción facilitada de fármacos de ciertos tejidos.

Naturalmente también es conocida la variabilidad interindividual en la dotación y estructura de receptores, canales iónicos y otras moléculas implicadas en la acción farmacodinámica de los medicamentos de uso humano.

Tipos de variabilidad: La variabilidad de los seres vivos puede considerarse tanto desde un punto de vista temporal como espacial.

• La diversidad en el tiempo: incluye los cambios en el pasado histórico de un grupo de seres vivos. Estos cambios resultan de la acumulación de pequeñas diferencias; al mismo tiempo, algunas formas se extinguen, otras emergen y se diferencian de sus antecesoras y, entre ellas mismas, algunas convergen. El darwinismo admitía además la transformación en sentido progresivo de perfeccionamiento y de aumento de complejidad, pero esto no es cierto en todos los casos. Darwin (v.) basaba sus teorías en el trinomio variabilidad, selección, herencia.

• La diversidad espacial: se entiende la distribución de y los seres vivos en las áreas habitables de la tierra. Parece obvio que la diversidad biológica supone una adaptación a las diferencias ecológicas. Se consideran los siguientes hechos:

1) Las formas diferentes representan modos distintos de vivir y, por tanto, ocupan nichos ecológicos diferentes (el nicho describe el modo de vida en un hábitat determinado).

2) En general, la flora y la fauna de un área geográfica extensa tiene muchas formas peculiares.

3) Como consecuencia de lo anterior, un género de vida determinado, presente en un área geográfica separada, puede ser explotado por formas procedentes de diferentes grupos taxonómicos.

Causas o factores de la variabilidad biológica son:

1) Las influencia del medio ambiente: Producen las llamadas Variaciones ecológicas o Modificaciones, En general son mayormente variaciones cuantitativas, pocas veces cualitativas, y se manifiestan como fluctuaciones o variaciones continuas. Ejemplo de ellas son las diferencias que hay entre las plantas de una misma variedad sembradas en diferentes partes de un terreno o con distintas profundidades de siembra o a distancias diferentes, etc.

2) Las recombinaciones génicas y cromosómicas: Las variaciones producidas por estas causas pueden ser cambios bruscos perfectamente definidos, de carácter cualitativo muy marcado (Ejemplos: cambios de forma o color de diferentes órganos) o de tipo cuantitativo claramente apreciables (plantas gigantes o enanas, hojas anchas o estrechas, etc.) como ocurría en los casos de las interacciones génicas ya estudiadas.

3) Las mutaciones: Las mutaciones constituyen una importante fuente de variación discontinua y los individuos que las presentan se diferencian, generalmente, de manera muy clara de sus semejantes, sin que puedan formarse series fenotípicas continuas de variación gradual, como ocurre con las fluctuaciones.

Las mutaciones pueden ser provocadas artificialmente por el hombre para propiciar en los individuos la aparición de nuevos caracteres y cualidades.

4) Influencia del citoplasma

5) Interacción entre genotipo y medio ambiente.

Atendiendo a la definición clásica de farmacocinética como el “estudio y caracterización de la evolución temporal de los fármacos y sus metabolitos en el organismo, a través del análisis cinético de las curvas concentración/tiempo o cantidad/tiempo obtenidas a partir de fluidos orgánicos asequibles al muestreo” y de los procesos que integran la absorción, distribución, metabolismo y excreción de los medicamentos podemos estudiar y objetivar la variabilidad en la respuesta de los medicamentos.

El estudio de esta variabilidad permite determinar: Dosis Efectiva Media, Dosis Letal Media e Índice Terapéutico.

DE 50.- Dosis de un fármaco requerida para producir un efecto en el 50% de la población.

DL 50.- Dosis necesaria para producir la muerte en el 50% de la población estudiada.

(en animales de experimentación) o la Dosis Tóxica Media DT 50 (en humanos)

Las interacciones entre compuestos se pueden presentar porque los agentes actúan como agonistas o antagonistas de un receptor común o entre compuestos que tienen efectos aditivos o inhibidores por acciones en diferentes sitios de un mismo órgano.

Además es claro que la acción de cada fármaco en cada individuo y en cada momento depende de un cúmulo de factores mutuamente interrelacionados y susceptible de ser modificados también por otros factores endo y exógenos implicados en la fisiología y

patología de cada individuo en dicho momento. Por ello, podemos afirmar que la respuesta farmacológica en un paciente, es una respuesta de carácter poligénico con una modulación ambiental particular en cada individuo.

Otros factores: que interfieren en la respuesta de un fármaco son:

1. Acetilación. 2. Hidrólisis3. Oxidación. 4. Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (g6pd). 5. Déficit de glutatión-sintetasa. 6. Variaciones farmacodinámicas

a. Reducción de la actividad de la warfarina. b. Hipertermia maligna.

7. Interacciones farmacodinámicasa. Interacciones en el receptor

8. interacciones farmacocinéticasa. Alteración de la absorción gastrointestinal

i. Alteración del ph. ii. Formación de complejos y adsorción. iii. Alteración de la movilidad. iv. Efecto de los alimentos

b. Alteración de la distribuciónc. Alteración del metabolismo

i. Estimulación del metabolismo. ii. Inhibición del metabolismo

d. Alteración de la excreción urinariai. Alteración del ph urinario:

ii. Alteración del transporte activo: 9. Principios de tratamiento

CUESTIONARIO:

1. ¿CUÁLES SON LAS CAUSAS O FACTORES DE LA VARIABILIDAD BIOLÓGICA?

Las causas o factores de la variabilidad biológica son:

1) Las influencia del medio ambiente: Producen las llamadas Variaciones ecológicas o Modificaciones, En general son mayormente variaciones cuantitativas, pocas veces cualitativas, y se manifiestan como fluctuaciones o variaciones continuas. Ejemplo de ellas son las diferencias que hay entre las plantas de una misma variedad sembradas en diferentes partes de un terreno o con distintas profundidades de siembra o a distancias diferentes, etc.

2) Las recombinaciones génicas y cromosómicas: Las variaciones producidas por estas causas pueden ser cambios bruscos perfectamente definidos, de carácter cualitativo muy marcado (Ejemplos: cambios de forma o color de diferentes órganos) o de tipo cuantitativo claramente apreciables (plantas gigantes o enanas, hojas anchas o estrechas, etc.) como ocurría en los casos de las interacciones génicas ya estudiadas.

3) Las mutaciones: Las mutaciones constituyen una importante fuente de variación discontinua y los individuos que las presentan se diferencian, generalmente, de manera muy clara de sus semejantes, sin que puedan formarse series fenotípicas continuas de variación gradual, como ocurre con las fluctuaciones.Las mutaciones pueden ser provocadas artificialmente por el hombre para propiciar en los individuos la aparición de nuevos caracteres y cualidades.

4) Influencia del citoplasma5) Interacción entre genotipo y medio ambiente.

2. EXPLIQUE ¿CÓMO LA VARIABILIDAD BIOLÓGICA INTERFIERE EN UN REGIMEN TERAPÉUTICO?

Se sabe que la acción de cada fármaco en cada individuo y en cada momento depende de un cúmulo de factores mutuamente interrelacionados y susceptible de ser modificados también por otros factores endo y exógenos implicados en la fisiología y patología de cada individuo en dicho momento. Por ello, podemos afirmar que la respuesta farmacológica en un paciente, es una respuesta de carácter poligénico con una modulación ambiental particular en cada individuo. Por ello terapéuticamente, el estudio de esta variabilidad permite determinar:

Dosis Efectiva Media (DE50), Dosis Letal Media (DL50) e Índice Terapéutico.

DE 50.- Dosis de un fármaco requerida para producir un efecto en el 50% de la población.DL 50.- Dosis necesaria para producir la muerte en el 50% de la población estudiada. (en animales de experimentación) o la Dosis Tóxica Media DT 50 (en humanos)

3. ¿QUÉ OTROS FACTORES ADÉMAS DE LA VARIABILIDAD BIOLÓGICA INTERFIEREN EN LA RESPUESTA DE UN FÁRMACO? EXPLIQUE SU RESPUESTAOtros factores que interfieren en la respuesta de un fármaco son:

1. Acetilación.

2. Hidrólisis

3. Oxidación.

4. Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (g6pd).

5. Déficit de glutatión-sintetasa.

6. Variaciones farmacodinámicas

a. Reducción de la actividad de la warfarina.

b. Hipertermia maligna.

7. Interacciones farmacodinámicas

a. Interacciones en el receptor

8. interacciones farmacocinéticas

a. Alteración de la absorción gastrointestinal

i. Alteración del ph.

ii. Formación de complejos y adsorción.

iii. Alteración de la movilidad.

iv. Efecto de los alimentos

b. Alteración de la distribución

c. Alteración del metabolismo

i. Estimulación del metabolismo.

ii. Inhibición del metabolismo

d. Alteración de la excreción urinaria

i. Alteración del ph urinario:

ii. Alteración del transporte activo: 9. Principios de tratamiento

BIBLIOGRAFÍA:

• Ignacio Andrés. Farmacogenética y Variabilidad Interindividual en la Respuesta a los Medicamentos. (sede web) 2010 (acceso 04 de Agosto 2015) Disponible en: http://www.academiadefarmaciadearagon.es/

• M Terrés. Importancia de la variabilidad biológica y de la relevancia médica. Rev Mex Patol Clin, 2003 Vol. 50, Núm. 3, pp 118-128