VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO COMO AGENTE CAUSALLos virus humanos asociados con cncer incluyen virus de cido ribonucleico (ARN) y desoxirribonucleico (ADN). El 20% de los tumores humanos se asocia con cinco virus: el del papiloma humano, de la hepatitis B y C, linfotrpico T humano tipo 1 (HTLV1) y de Epstein-Barr. Los tumores humanos asociados frecuentemente con virus son el cncer hepatocelular, cervicouterino, carcinoma nasofarngeo, linfomas de Burkitt y Hodgkin, y algunas leucemias. (1) Los Virus del Papiloma Humano (VPH) son un grupo de DNA que pertenecen a la familia Papovaviridae, no poseen envoltura, y tienen un dimetro aproximado de 52-55nm.(3)

Las partculas virales estn compuestas por una cpside proteica, conformada en un 95% por la protena L1 y en un 5% por la protena L2, las cuales se ensamblan para formar capsmeras heicosadricas, lo que se ha aprovechado para producir una vacuna.(1,3) Hacia el interior de la cpside se encuentra un DNA circular de doble cadena de aproximadamente 8000 pares de bases, constituido por ocho genes y una regin regulatoria no codificante, la cual contiene sitios de unin para factores proteicos y hormonales del hospedero, necesarios para que el virus pueda completar su ciclo de replicacin.

Genoma del virus del papiloma humano. Genoma circular de doble hebra (8 kb) y cpside viral (a); genoma lineal del virus con la posicin de los genes que codifican en los tres marcos de lectura abiertos (b).

El genoma del VPH, lo conforman dos tipos de genes, aquellos que son codificados en las etapas tempranas de la infeccin, conocidos como genes E (del ingls Early= temprano), y aquellos que son codificados durante las etapas tardas del ciclo de replicacin del mismo, conocidos como L (del ingls Late = tardo). Se conocen seis genes tempranos: E1, E2, E4, E5, E6 y E7 (aunque se considera que E4 es en realidad un gene tardo), y dos tardos: L1 y L2. Los genes tempranos codifican protenas involucradas en la replicacin y regulacin viral, as como en su capacidad carcinognica. Por otro lado los genes tardos codifican las protenas estructurales que conforman la cpside viral.(3)

Principales funciones de las protenas del VPH

Harold Zur Hausen postul, a principios de la dcada de 1970, que quizs el virus del papiloma humano era el agente causal del cncer cervicouterino. Para demostrarlo inici una gran bsqueda de los virus del papiloma humano en cualquier tipo de lesiones cervicales. A finales de la dcada de 1970, con la poderosa tecnologa de ADN, aislaron el genoma viral de los virus del papiloma humano, identificados en las verrugas, y por ensayos de hibridacin y restriccin se demostr que los virus aislados de diferentes muestras clnicas no eran exactamente iguales, por lo que se clasificaron en tipos 1, 2, 3, 4 y as sucesivamente, conforme se descubrieron nuevos

subtipos del virus. Hasta el momento se han descubierto cerca de 200 tipos virales, 100 de stos bien caracterizados.(2) Se clasifican en cutneos y mucosos. Los tipos de VPH mucosos asociados con lesiones benignas (tipos 6 y 11 principalmente) son conocidos como tipos de "bajo riesgo" y se encuentra preferentemente en los condilomas acuminados, mientras que aquellos tipos asociados a lesiones malignas (tipos 16, 18, 30, 31, 33, 35, 45, 51 y 52, principalmente) son conocidos como virus de "alto riesgo".(3) El ciclo vital del virus del papiloma humano est estrechamente ligado al crecimiento y diferenciacin de las clulas epiteliales hospederas. El VPH inicia su ciclo productivo infectando a las clulas poco diferenciadas de las capas basales del epitelio, donde inicia la transcripcin de sus genes. La forma en que el VPH alcanza las clulas de los estratos bajos del epitelio es a travs de lesiones, micro-heridas y abrasiones del tejido. El virus se une a su clula blanco a travs de un receptor de membrana, la molcula a6-Integrina. Una vez ocurrida la infeccin el virus se establece dentro del ncleo de las clulas basales. El DNA viral permanece en estado episomal (circular) fuera de los cromosomas del hospedero, replicndose a niveles muy bajos en coordinacin con la divisin celular.

Cuando las clulas infectadas se diferencian y migran desde la capa basal hacia el estrato espinoso del epitelio, la replicacin viral se estimula, produciendo la acumulacin de viriones dentro del ncleo. El anlisis de las molculas de ARN mensajero viral durante las diferentes etapas de diferenciacin de las clulas infectadas demuestra que la expresin de los genes tempranos ocurre a lo largo de todos los estratos epiteliales, sin embargo la expresin de los genes tardos se observa nicamente en los queratinocitos totalmente

diferenciados de los estratos ms superficiales, donde tambin ocurre el ensamblado de las cpsides virales que dan lugar a la formacin de viriones.(3) Los virus del papiloma humano se replican exclusivamente en tejidos superficiales corporales como la piel y algunas mucosas de los genitales. La mayora de ellos estn adaptados para infectar slo un tipo especfico de tejido. La transmisin del VPH ocurre primariamente por contacto sexual, generalmente por coito; sin embargo, otros tipos de contacto sexual pueden trasmitir al VPH, pero esto sucede con mucho menos frecuencia. La infeccin genital por VPH actualmente es una de las enfermedades de transmisin sexual ms frecuente entre la poblacin adulta joven y tiene un pico alrededor de dos aos posteriores al inicio de la vida sexual. Se estima que el 75% de las mujeres se infecta con uno o ms tipos de VPH en algn momento de su vida adulta. (1) La prevalencia ms alta se observa en mujeres de menos de 25 aos de edad, luego la prevalencia decrece rpidamente. Se cree que las infecciones por VPH son transitorias, pero varios factores incrementan la persistencia: genticos, o adquiridos como la edad, la inmunodepresin, la contracepcin oral, el tabaquismo, y factores virales (genotipo, variantes, carga viral, integracin). Los estudios longitudinales muestran que las infecciones por VPH recurrentes no ofrecen evidencia de que el episodio recurrente se correlacione con la reemergencia del mismo genotipo, pero la deteccin secuencial o concurrente de otros tipos de VPH es comn.(3) La evidencia epidemiolgica molecular claramente indica que algunos tipos de VPH son la principal causa de cncer invasor y de displasia o neoplasia intraepitelial cervical (lesin precursora de cncer cervicouterino), siendo el cncer cervicouterino el segundo cncer ms comn en las mujeres en todo el mundo y el primero en pases en desarrollo, en donde ocurren el 80% de los casos.(1) Se ha planteado que hay especificidad de los tipos virales por las diferentes partes del cuello uterino, lo que podra contribuir a las diferencias en el potencial carcinognico, as como tambin hay diferente distribucin de los tipos virales en diferentes regiones del mundo.(3) En contraste con otros virus que causan enfermedades, los virus oncognicos pueden provocar infecciones persistentes por largo tiempo. En consecuencia, han desarrollado estrategias para evadir la respuesta inmunitaria del husped, que de otra forma eliminara el virus durante las infecciones persistentes. Aunque los virus oncognicos son indispensables, no tienen la capacidad suficiente para originar los tumores con los que estn implicados. De hecho, la mayora de los individuos infectados por virus oncognicos no padecen cncer, pero en quienes llegan a padecerlo, transcurren muchos aos entre la infeccin inicial y la aparicin del tumor. La mayor parte de los virus oncognicos alteran la diferenciacin celular, reactivan la sntesis de ADN, estimulan la progresin del ciclo celular e inhiben la apoptosis.(2) La importancia de este tema recae en que el Virus del Papiloma Humano (VPH) es el agente causal de varios tipos de cnceres y entre ellos los del cuello uterino. BIBLIOGRAFA: 1.- Virus del papiloma humano (VPH) y su potencial prevencin a travs de una vacuna Clnica de Displasias. Hospital Gustavo Baz Prada, ISEM Volumen 31 No. 3 Julio-Septiembre 2006. p. 83-84 2.- Virus oncognicos: el paradigma del virus del papiloma humano Dermatologa Rev Mex 2009;53(5):234-42 3.- ARTICULO DE REVISIN: Virus del Papiloma humano (HPV) Jos G. Sanabria Negrn.