Vitaminas y factores antianémicos

¿Qué es la ANEMIA?¿Qué es la ANEMIA?

Prof. Alfonso R. Bravo Henríquez. 2014.

Y FACTORES ANTIANÉMICOS

Es una afección en la que hay un número de glóbulos rojos en la sangre por debajo de lo normal, usualmente medido por la reducción en la cantidad de hemoglobina.

Parámetros sanguíneos normales

Hematócrito (%)

Eritrocitos (106/L)

Hemoglobina (g/dL)

MCV (fL)

47 42

5,4 4,8

16 14

87 87

HOMBRE MUJER

Unidad IIUnidad II

Signos y síntomas de la anemia:Signos y síntomas de la anemia:Síntomas respiratorios y circulatorios:

• Disnea

• Palpitaciones

• Pulso fuerte y soplos cardíacos

• Cambios electrográficos

Manifestaciones tegumentarias:

• Palidez de piel y mucosa

• Cabello sin brillo

• Uñas frágiles

Signos neuromusculares:

• Cefalea

• Mareos

• Astenia

• Cambios neurológicos

Alteraciones digestivas:

• Glositis

• Anorexia

• Malestar abdominal

Signos urinarios:

• Proteinuria

Signos metabólicos:

• Pérdida de peso

Otros:

• Ciclos menstruales irregulares

• Amenorrea

• Ictericia

• Esplenomegalia, hepatomegalia

• Cicatrización lenta de heridas y tejidos



Clasificación patogénica de las anemias:Clasificación patogénica de las anemias:I.- ANEMIAS POR INSUFICIENTE PRODUCCIÓN MEDULAR

A.- Anemias por disminución de la eritropoyesisA.1.- ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS

* Por deficiencia de vitamina B12 (cobalamina), debido a:- Deficiencia alimentaria- Absorción inadecuada: ANEMIA PERNICIOSA- Requerimientos aumentados

* Por deficiencia de vitamina B9 (ácido fólico), debido a:- Deficiencia alimentaria- Absorción inadecuada- Requerimientos aumentados

B.- Anemias por disminución en la producción de hemoglobinaB.1.- Anemias por síntesis deficiente del HEM

* ANEMIA FERROPÉNICAB.2.- Anemias por síntesis deficiente de la globina

* TALASEMIAS ( y )



Clasificación patogénica de las anemias:Clasificación patogénica de las anemias:II.- ANEMIAS POR PÉRDIDA EXCESIVA DE ERITROCITOS CIRCULANTES

A.- Anemias por defectos intrínsecos del eritrocitoA.1.- Anemias por hemoglobinas anormales

* ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES (DREPANOCÍTICA)A.2.- Anemias por anormalidades de la membrana de los eritrocitos

* Esferocitosis, ovalocitosis, etc.

B.- Anemias por defectos extrínsecos al eritrocitoB.1.- Anemias hemolíticas con bases inmunológicas

* ANEMIA HEMOLÍTICA DEL RECIÉN NACIDOB.2.- Anemias por daño mecánico del eritrocito

* ANEMIA POR QUEMADURASB.3.- Anemia post-hemorrágica Aguda



Eritropoyesis normal:Eritropoyesis normal:

BFU-E (formadoras de colonias eritroides grandes y abundantes)CFU-E (formadoras de colonias eritroides pequeñas y escasas)



Vitaminas antianémicas:Vitaminas antianémicas:


Las vitaminas son esenciales para el desarrollo y buen funcionamiento de todas las células que componen el organismo humano.




Las principales fuentes de estas vitaminas son:

Hierba china 'Dang Gui' (Angelica sinensis), en Aloe vera barbadensis, en termitas.




Animal

2-4 años

Ileon

Vegetales verdes, levaduras (se destruye si es cocinada)

4 meses

Duodeno y jejuno

Fuente

Depósito corporal

Absorción

Folato B12


Vitamina BVitamina B99 (Ácido fólico): (Ácido fólico):

Vitamina B9 (Ácido Fólico)

Ácido glutámico

Ácido monopteroico

Pteridina PABA

Las posiciones 7 y 8 presentan hidrógenos en el Dihidrofolato (DHF).

Las posiciones 5-8 presentan hidrógeno en el Tetrahidrofolato (THF).


Estructura

n




Estructura



Formas coenzimáticas

Ácido N5-formimino-H4-fólico

CH3

Ácido N5-metil-H4-fólico

CH=NH

CHO

Ácido N5-formil-H4-fólico

Ácido N5,N10-metilen-tetrahidrofólico

CHO

Ácido N10-formil-H4-fólico




MetabolismoHidrolasa

Dihidrofolatoreductasa

Dihidrofolatoreductasa

Timidilatosintetasa

ForminotransferasaDeshidrogenasa

Deshidrogenasa

Ciclooxigenasa

Ciclohidrolasa

Hidroximetiltransferasa

Metilen THF reductasa

dUMP

ADN dTMP




El folato es necesario para todas las purinas y para el timidilato.


DHF

N5-N10-metilén TFH

dRibosa 5-P dRibosa 5-P

Timidilato sintasa



Existen drogas que inhiben la formación de timidilato o del THF en seres humanos y en bacterias.


Metotrexato (MTX)

5-Fluorouracilo (5-FU)

Trimetoprim



Vitamina BVitamina B99 (Ácido fólico): (Ácido fólico):El folato es también necesario para la conversión de homocisteína en metionina.

N5-metil THF

Homocisteína

Adenosina

Metionina

N5-N10 metilén THF

S-adenosilmetionina

S-adenosilhomocisteína

Sustrato CH3-Sustrato

Serina

Glicina

Dihidrofolato

Formación de otras coenzimas



Atrapamiento del folato




Causas de la deficiencia de folatos


• Ingesta inadecuada.

• Malabsorción, como en la enfermedad celiaca.

• Utilización excesiva: preñez, hemólisis, cáncer.

• Drogas, como los anticonvulsionantes.



Folato y Defectos del Tubo Neural (NTD)


La suplementación con folato en el período periconcepcional reduce la incidencia de defectos del tubo neural (NTD) como la Espina Bífida.

¿Qué es la Espina Bífida? Es una malformación congénita del tubo neural, que se caracteriza por que uno o varios arcos vertebrales posteriores no han fusionado correctamente durante la gestación, de manera que la médula espinal queda en ese lugar sin protección ósea.


Vitamina BVitamina B1212 (Cobalamina): (Cobalamina):


EstructuraCorrina

5,6-dimetilbenzimidazol

Ribosa

“R” puede ser:

CN = cianocobalamina (B12a)

OH = hidroxicobalamina (B12b)

NO2 = nitrocobalamina (B12c)

Las formas activas (coenzimas) son:

Metil-cobalamina

5´- desoxiadenosina-cobalamina




Absorción




Metabolismo

HCl o tripsinaFactor intrínseco (FI)

Hidroxi B12

Metil B12

5´- desoxiadenosina B12

N5meTHF

THF

Homocisteina

Metionina Metilmalonil CoA

Succinil CoA

Ácidos grasos de cadena impar

TreIle

Val

B12 de la dieta




La cobalamina participa sólo en dos reacciones:

(Metil B12)

Homocisteína

Metionina

METIONINA METIONINA SINTASASINTASA

METILMALONIL METILMALONIL CoA MUTASACoA MUTASA

(5´Desoxiadenosina B12)




La metionina sintasa utiliza dos cofactores, un derivado del THF y un derivado de la vitamina B12.



A partir de metionina se forma la s-adenosilmetionina (SAM), un importante cofactor enzimático, crucial para la integridad de las membranas neuronales.




La SAM dona grupos metilo (CH3) para la síntesis de fosfolípidos.


Serina Etanolamina

Colina P-Colina CDP-Colina Ptd-Colina

Betaína aldehído

Glicinabetaína

EA = etanolamina; MM = Monometil; DM = dimetil; P = fosforil; Ptd = fosfatidil; CDP = citidina difosfato. + CH3 a partir de la SAM



En una deficiencia de B12 puede ocurrir acumulación de metilmalonato y propionil-CoA.


Aciduria metilmalónica

Propionil CoA carboxilasa

Síntomas: Olor extraño, intolerancia a las proteínas, con vómitos, letargo, convulsiones, intensa acidosis metabólica, coma y muerte.




Causas de la deficiencia de vitamina B12

• Ingesta inadecuada: vegetarianos.

• Defectos en la absorción:

1.- Anemia perniciosa.

2.- Gastrectomia.

3.- Otros: esprue tropical, sobrecrecimiento bacteriano (síndrome de blind-loop), infestación parasitaria

competitiva por Diphyllobothrium latum (fish tapeworm), “malabsorción de la vitamina B12”.



Efectos por deficiencias de BEfectos por deficiencias de B99 y B y B1212::

• Anemia megaloblástica (ambas).

• Desmielinización en el SNC (B12).



¿Qué significa el término Megaloblástico?¿Qué significa el término Megaloblástico?• Células grandes (macrocitosis).

• Maduración nuclear alterada.



Eventos relacionados con el estado megaloblástico:Eventos relacionados con el estado megaloblástico:

• Falta de vitaminas B9 y/o B12 interfiere con la síntesis de ADN.

• Conversión inadecuada de deoxiuridilato en timidilato produce retraso de síntesis de ADN con retraso de la maduración nuclear.

• Síntesis de ARN y proteínas se mantiene normal con formación de hemoglobina normal.

• Esto produce una asincronía madurativa núcleo citoplasmática (disociación).



Células voluminosas con núcleos grandes e inmaduros con cromatina laxa, con un citoplasma abundante y maduro.

Asincronía Nucleo - Citoplasmática

Eventos relacionados con el estado megaloblástico:Eventos relacionados con el estado megaloblástico:



Para el diagnóstico de anemia megaloblástica:Para el diagnóstico de anemia megaloblástica:



Anemia Perniciosa:Anemia Perniciosa:

• Autoinmune:

• Más común en la vejez, en la zona norte de Europa.

Es un tipo de anemia megaloblástica, causada por la carencia de factor intrínseco (FI).

Anticuerpos contra las células parietales y el FI. Un FI deficiente conduce a niveles bajos de B12.



Rasgos clínicos del estado megaloblástico:Rasgos clínicos del estado megaloblástico:

• Comunes a la vitamina B12 y folatos:

- Anemia megaloblástica.

- Fatiga, pérdida de peso, diarrea, pérdida de apetito, fiebre, lengua sensible, ictericia y hemorragia fundal en casos severos.

• Deficiencia de vitamina B12:

- Parestesia, demencia, neuropatía, desmielinización del cordón espinal.

• Específica de la anemia perniciosa:

- Enfermedad tiroidea autoinmune, historia familiar y personal de vitiligo.



Diagnóstico de laboratorio:Diagnóstico de laboratorio:

• En todos los casos:

- Conteo de células sanguíneas, vitamina B12 sérica, folato en eritrocitos.

• En casos seleccionados:

- Médula ósea, homocisteína y ácido metilmalónico, folato sérico, LDH, bilirrubina.

• Donde se sospeche anemia perniciosa:

- Test de Schilling (absorción de B12).



Frotis sanguíneo normal

Reticulocitos Macro-ovalocitos



PMN hipersegmentado



• Mecanismo ???

Implicaciones neurológicas (deficiencia BImplicaciones neurológicas (deficiencia B1212):):

• Se acumula S-adenosil metionina, la cual puede ser neurotóxica.

• Los efectos neurológicos pueden evidenciarse sin anemia.

• No siempre es reversible con tratamiento.

Síntesis de esfingomielina

Fosfatidilcolina

N-acil esfingosina (Ceramida)

1,2 diacilglicerol

Esfingomielina

Esfingomielina sintetasa



Otras consecuencias de la deficiencia de BOtras consecuencias de la deficiencia de B99/B/B1212::Alteraciones en el metabolismo de la Homocisteína

ENZIMAS:1.- GAMMA-CISTATIONASA2.- CISTATIONIN-BETA-SINTASA3.- BETAIN-HOMOCISTEÍNA METIL TRANSFERASA4.- METIONINA SINTASA5.- 5,10 METILEN TETRAHIDROFOLATO REDUCTASA



Otras consecuencias de la deficiencia de BOtras consecuencias de la deficiencia de B99/B/B1212::Alteraciones en el metabolismo de la Homocisteína

Betaína

ENZIMAS:

A.- Gamma-cistationasaB.- Cistationin-beta-sintasaC.- Betain-homocisteína metil transferasaD.- Metionina sintasaE.- 5,10 metilenetetrahidrofolato reductasa

Colina

A

B

CD

E



Niveles plasmáticos de homocisteína total:Niveles plasmáticos de homocisteína total:

NORMAL Promedio = 10µM - Rango entre 3,5 y 16 µM.Hombres > Mujeres Pre-menopáusicas.Mujeres Post-menopáusicas = Hombres.Aumenta con la edad.

MODERADA Rango entre 16 µM y 30 µM.

INTERMEDIA Rango entre 31 µM y 100 µM.

SEVERA Niveles mayores de 100 µM (Homocisteinuria)



Factores que influyen en la concentración de la homocisteína sérica Factores que influyen en la concentración de la homocisteína sérica ::I. GENÉTICOS A. Deficiencia de la cistationina-beta-sintasa. B. Actividad deteriorada de la metionin sintasa. 1. Carencia de cobalamina metilasa. 2. Absorción defectuosa de la Vitamina B12: a. Deficiencia del factor intrínseco. b. Mala absorción de la cobalamina por el enterocito. c. Deficiencia de la transcobalamina II. 3. Deficiencia primaria. C. Deficiencia de la 5,10-metilenetetrahidrofolato reductasa. 1. Deficiencia primaria. 2. Mala absorción hereditaria de folato. 3. Deficiencia parcial (sustitución ala y val, enzima termolabil). II. NUTRICIONALES A. Deficiencia de folato. B. Deficiencia de la Vitamina B12. C. Deficiencia de la Vitamina B6. III. OTROS A. Enfermedades renales. B. Hipotiroidismo. C. Síndromes de mala absorción. D. Interacción de drogas: 1. Anticonvulsionantes (Fenitoina, primidona). 2. Quimioterapias, immunosupresantes (metotrexate). 3. Cualquier droga que potencialmente interfiera con la B6, B12 o el folato.



Hiperhomocisteinemia:Hiperhomocisteinemia:

Efecto de la Homocisteína sobre el sistema vascular



Destino de la Homocisteína:Destino de la Homocisteína:



Mecanismos afectados por la Homocisteína:Mecanismos afectados por la Homocisteína:

Función del Óxido Nítrico Aterogénesis

PTA= activador tisular del plasminógenoCML= células musculares lisasNF-kB= factor nuclear kappa betaPQ-1= proteína quinasa 1PIC= proteínas intracelularesPAPS= fosfoadenosinafosfosulfato



Anemia de células falciformes (Drepanocítica):Anemia de células falciformes (Drepanocítica):Es un trastorno hereditario de la sangre que surge de una mutación en la cadena β-globina de la hemoglobina, una sustitución en su secuencia de aminoácidos: aparece valina (posición 6) en el lugar donde debería estar un ácido glutámico).



Bases moleculares de la anemia drepanocítica:Bases moleculares de la anemia drepanocítica:La sustitución del Glu6 por Val en la cadena Beta provoca que la molécula de hemoglobina de cuatro cadenas actúe de forma incorrecta cuando la cantidad de oxígeno disponible es baja.

Las hemoglobinas defectuosas se reúnen, forman largas varillas que deforman los glóbulos rojos y les da una forma de media luna.

Hemoglobina A Hemoglobina S



Alteraciones en la función del eritrocito:Alteraciones en la función del eritrocito:Las células falciformes no pueden pasar a través de los vasos sanguíneos pequeños. Estas células deformes sólo viven alrededor de 10 a 20 días, mientras que la hemoglobina normal puede vivir hasta 120 días.

Normal

Falsiforme

Vaso sanguíneo



Manifestaciones crónicas de la anemia falciformeManifestaciones crónicas de la anemia falciforme::

Fase de Expresividad Crónica

• Úlceras maleolares• Necrósis óseas (enfermedades de Legg-Calvé-Perthes)• Complicaciones visuales (retinopatía)• Complicaciones pulmonares (insuficiencia respiratoria)• Complicaciones cardiacas (insuficiencia cardiaca)• Complicacioneas renales (hipostenuria)• Complicaciones hepatobiliares (cirrosos difusa nodular)• Complicaciones debidas a hiperbilirrubinemia



Consecuencias de la anemia drepanocítica:Consecuencias de la anemia drepanocítica:• Al obstruir vasos sanguíneos, los

drepanocitos causan isquemia e hipoxia en el tejido afectado.

• En los eritrocitos drepanocíticos hay un deficit de superóxido dismutasa lo que lleva a incrementos de la producción de O2

.-, H2O2 y glutatión oxidado.

• Los eritrocitos luego del proceso de drepanocitosis aumentan la transcripción del gen de la preproendotelina-1. La endotelina-1 es un poderoso agente vasoconstrictor liberado por células endoteliales.

• En la anemia drepanocítica la producción local de óxido nítrico está aumentada no así sus efectos.



Talasemias:Talasemias:Son entidades en las que existe una alteración cuantitativa de las cadenas que forman la porción globina de la hemoglobina. Pueden verse afectadas tanto las cadenas alfa como las no alfa. Si bien las alfa talasemias son las más frecuentes, las beta talasemias son las mejor estudiadas.

Hemoglobina Composición de la cadena de globina

Concentración en el adulto

HbA 22 96-98%

HbA2 22 2,3-3,5%

HbF 22 <2%

C-terminalN-terminal



Talasemias:Talasemias:

• Talasemia Alfa: la cadena alfa es afectada

• Talasemia Beta: la cadena beta es afectada

La talasemia alfa generalmente ocasiona formas más leves de la enfermedad, con grados variables de anemia. La forma más severa de talasemia alfa, la cual afecta principalmente a los individuos de origen asiático sur oriental, chino, y filipino, da como resultado la muerte del feto o del recién nacido.

La talasemia beta puede ser una forma leve de la enfermedad, conocida como talasemia intermedia, la cual ocasiona anemia más leve que raramente requiere de transfusiones o extenso cuidado médico.

Clasificación de las talasemias

Talasemia menor ()

Las talasemias son nombradas de acuerdo a la cadena de aminoácidos en la molécula de hemoglobina que es afectada. Son provocadas debido a la herencia de genes anormales d estas cadenas.


http://www.microscopyu.com/galleries/pathology/thalassemiaminor.html


Talasemias:Talasemias:

Talasemia rasgo (portador): Algunas hemoglobinas con tres cadenas β y una globina.

Talasemia grave (Hemoglobina H): La mayoría de las hemoglobinas con tres cadenas β y una α globina

Talasemia Mayor (Enfermedad de Bart): Hemoglobinas con solamente cuatro cadenas γ (gamma) y es incompatible con la vida (hidrops fetal).

β+ Talasemia Menor (Minor): Hemoglobina con tres y una β globina.

βº Talasemia Mayor (Major) o Anemia de Cooley: Falta total de β globina. Cuatro cadenas se combinan en defecto de las cadenas β.

Principales tipos de talasemias



Hierro:Hierro:

Tipos de hierro

Hémico No hémico

Es un elemento esencial para la vida, puesto que participa prácticamente en todos los procesos de oxidación-reducción.



Hierro:Hierro:Distribución en el organismo

65%

10%5% 20%

0,1-0,2%HemoglobinaMioglobinaEnzimasDepósitoTransporte

Funcional: Hemoglobina, mioglobina, transferrina, enzimas, citocromos.

Depósito: Ferritina y hemosiderina.



Hierro:Hierro:Absorción y metabolismo

(SRE)

(duodeno, yeyuno superior)2+

3+

Ceruloplasmina

2+



Hierro:Hierro:Equilibrio férrico

Hígado, bazo,

médula ósea

Alimento ingerido

Plasma Materias fecales, orina, piel, flujo mestrual

Hemoglobina



Anemia ferropénica

Este tipo de anemia ocurre ante la ausencia del hierro necesario para producir hemoglobina.

Hierro:Hierro:



Etapas secuenciales del desarrollo progresivo de la deficiencia de hierro

Hierro:Hierro:



Anemia hemolítica del recién nacido:Anemia hemolítica del recién nacido:



Coagulación sanguínea:Coagulación sanguínea:

Factores de coagulación

Plaquetas

Fibrina

Glóbulos rojos

Constituye un complejo mecanismo de defensa que protege contra la pérdida de sangre por lesiones vasculares.

Formación del coágulo sanguíneo



Coagulación sanguínea:Coagulación sanguínea:Factores de coagulación del plasma



Coagulación sanguínea:Coagulación sanguínea:Ciclo de la vitamina K




Ca2+

Los residuos de -carboxiglutamato participan en interacciones con calcio y fosfolípidos, contribuyendo con la coagulación y la osteogénesis.

Formación de residuos de -carboxiglutamato




Cascada enzimática de la coagulación



Fibrinólisis:Fibrinólisis:Cascada integrada de coagulación y fibrinólisis



Fibrinólisis:Fibrinólisis:

El aumento de la fibrinólisis disminuye la trombosis, la aterogénesis, las enfermedades coronarias y el infarto al miocardio.

Cascada de la fibrinólisis



Proteínas plasmáticas:Proteínas plasmáticas:

• Hemoglobina

• Inmunoglobulinas

• Ceruloplasmina

• Albúmina

• Haptoglobinas

Estructura

Función

Relación con patologías



Proteínas plasmáticas:Proteínas plasmáticas:• Inmunoglobulinas




• Ceruloplasmina


Es una cuproproteína con actividad enzimática, contiene 6 átomos de cobre en su estructura. Es sintetizada en el hígado y otros tejidos como el cerebro, pulmones, bazo y testículos. La Ceruloplasmina transporta más del 95% del cobre en nuestro plasma.

La reacción catalizada por la Ceruloplasmina es la siguiente:

Fe2+ + 4 H+ + O2 ⇔ 4 Fe3+ + 2 H2O

La oxidación del hierro sucede de manera conjunta con la reducción de cuatro electrones del oxígeno diatómico.



• Ceruloplasmina


La Ceruloplasmina muestra una actividad oxidasa dependiente de cobre, la cual es asociada con la posible oxidación de Fe+2 (ferroso) a Fe+3 (férrico), por lo que ayuda a su transporte en el plasma estando asociada a la Transferrina, la cual solo puede llevar el hierro en su estado férrico.


Proteínas plasmáticas:Proteínas plasmáticas:• Ceruloplasmina


los niveles bajan en un paciente con problemas hepáticos debido a que se reduce su capacidad para sintetizarlas. También puede ser por consumo insuficiente de cobre (el cual es relativamente bajo) o reducción de la expresión genética, o problemas en el transporte de cobre para terminar la síntesis de la enzima, ya que este, en su forma de apoenzima es muy inestable sin el cobre, por lo que la apoceruloplasmina (la enzima sin su cofactor) es degradada a nivel intracelular en los hepatocitos y lo poco que se libera al torrente circulatorio tiene una duración de solo 5 horas, en comparación a lo normal que es de 5.5 días en su estado completo: holoceruloplasmina.

Cuando se encuentran niveles por debajo de lo normal de ceruloplasmina en sangre se pueden presentar varias patologías como la Enfermedad de Wilson, enfermedad hereditaria que consiste en la acumulación de cobre en los tejidos provocada cuando la ceruloplasmina no es capaz de combinarse con el cobre del plasma. Otro padecimiento característico es la Enfermedad de Menkes o Síndrome del cabello acerado


Proteínas plasmáticas:Proteínas plasmáticas:• Albúmina



Proteínas plasmáticas:Proteínas plasmáticas:• Haptoglobina


La haptoglobina (Hp) es una proteína plasmática que consiste en 2 cadenas α- y 2 cadenas β, conectadas por puentes disulfuro. Se une a la hemoglobina libre formando complejos de hemoglobina-haptoglobina, retirados de la circulación a través del hígado y catabolizados por las células del parénquima hepático.


Proteínas plasmáticas:Proteínas plasmáticas:• Haptoglobina


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