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Control de la Glicemia y Complicaciones

Vasculares en la Diabetes tipo 2: Estudios ACCORD

y ADVANCE

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1 C o n t r o l d e l a G l i c e m i a y Complicaciones Vasculares en la Diabetes tipo 2: Estudios ACCORD y ADVANCE

5 Sólo el 5% de los estudios médicos publicados en revistas científi cas son “relevantes y rigurosos”

La diabetes tipo 2 es un trastor-no metabólico caracterizado por la hiperglucemia, resisten-cia a la insulina y defecto en la secreción de insulina. Entre las complicaciones a largo plazo de la diabetes tipo 2 se encuen-tran la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía (complicacio-nes microvasculares), y enfer-medad macrovascular.

Algunos estudios epidemioló-gicos señalan que en pacientes con diabetes tipo 2, existe una relación entre el grado de hiperglicemia, medida como hemoglobina glicosilada, y el riesgo cardiovascular1,2. De este modo, un incremento del 1% en el nivel de hemoglobina glicosilada está asociado con un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares del 18%, aumento del riesgo de muerte del 12 al 14% y un aumento del riesgo de retinopatía o insufi ciencia renal del 37%. La asociación señalada sugirío la estrategia de que niveles menores de hemoglobina glicosilada podrían resultar en una disminución de los eventos cardiovasculares. De esta manera, se realizaron los estudios ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)3 y ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modifi ed Release Controlled)4 con la fi nalidad de determinar sí el control de la glicemia con niveles de hemoglobina glicosilada de 6 a 6.5% reducirían el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2.

Estudio ACCORDEl estudio ACCORD, patrocinado por US National Heart, Lung, and Blood Institute, fue diseñado para investigar: 1) los efectos del con-trol intensivo de la glicemia (niveles de hemoglobina glicosilada por

ISSN: 1990 - 6528

Los estudios ACCORD y ADVAN-CE fallaron en demostrar que las estrategias terapéuticas que buscan un control intensivo de la glicemia disminuyen el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2.

Boletin Informativo CENADIM - Año 4. Edición 11. Setiembre 2008

Boletin Informativo CENADIM - Año 3. Edición 11. Setiembre 2008

debajo de 6%), 2) los efectos del control lipídico (incremento de HDL y disminución de los nive-les de triglicéridos) y, 3) los efectos del control de la presión arterial (diana por debajo de 120 mmHg); sobre la tasa de eventos cardiovascu-lares en pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo de enfermedad cardiovascular.

En febrero del 2008, 17 meses antes de la fecha de término del estudio, se detuvo la rama del estudio que investigaba el control intensivo de la glicemia, debido a la mayor mortalidad encontrada en el grupo con control intensivo de la glicemia. Las otras dos ramas del estudio (control lipídico y de la presión arterial) conti-núan actualmente.

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Estudio ADVANCEEl estudio ADVANCE fue diseñado para exami-nar: 1) los efectos del tratamiento intensivo de la glicemia y 2) los efectos del control de la presión sanguínea sobre la enfermedad cardiovascular en sujetos con diabetes de larga duración con alto riesgo de enfermedad vascular.

Fue diseñado, realizado, monitorizado y anali-zado por un grupo de colaboración de inves-tigación médica respaldado por la Sanidad Nacional del Gobierno Australiano y el Consejo de Investigación Médica.

En el presente boletín evaluaremos críticamente los resultados del tratamiento intensivo de la

Estudio ADVANCE: Diseño especifi cado en el protocolo 6

Registro

Período run-in de 6 semanas

AleatorizaciónN = 10 000

Perindopril+indapamide

+Control estándar

de glucosa

n = 2500

Placebo+

Control intensivo de glucosa

n = 2500

Placebo+

Control estándar de glucosa

n = 2500

Fin del seguimiento (promedio 4.5 años)

Perindopril+indapamide

+Control intensivo

de glucosa

n = 2500

Boletin Informativo CENADIM - Año 3. Edición 11. Setiembre 20083

glicemia tanto del estudio ACCORD y estudio ADVANCE.

Evaluación crítica del estudio ACCORD3

PREGUNTA

¿En pacientes con diabetes tipo 2 y enferme-dad cardiovascular o con factores de riesgo cardiovasculares, es el control intensivo de la glicemia más efectivo que el control estándar de la glicemia sobre la reducción de los eventos cardiovasculares?

METODOS

Diseño: Ensayo clínico controlado, aleatorizado. Ciego para el comité de adjudicación de resul-tados y para el staff de laboratorio. Período de seguimiento, mediana de 3.4 años.

Pacientes: 10,251 pacientes de 40 a 79 años de edad (promedio 62 años) y con un 61% de hombres, quienes tenían diabetes tipo 2, con niveles de hemoglobina glicosilada ≥7.5% y enfermedad cardiovascular; o pacientes de 55 a 79 años con factores de riesgo de enferme-dad cardiovascular. Los criterios de exclusión incluían índice de masa corporal > 45Kg/m2, creatinina sérica > 1.5 mg/dl e hipoglicemia frecuente o evento serio recientemente.

Intervención: Control intensivo de la glicemia para lograr una hemoglobina glicosilada < 6% (n = 5128) o control estándar de la glicemia para lograr una hemoglobina glicosilada de 7% a 7.9% (n = 5123)

Medidas de Resultados:

Variable principal: Fue una variable combi-nada de infarto de miocardio, ACV no fatal o muerte de causas cardiovasculares.

Variables secundarias: Incluía muerte de cualquier causa e hipoglicemia que requería de asistencia médica.

RESULTADOS:

Al año de seguimiento, se lograron una mediana

de hemoglobina glicosilada de 6.4% y 7.5% en el grupo con control intensivo y en el grupo con control estándar respectivamente. Durante el seguimiento, el resultado principal ocurrió en 352 pacientes en el grupo con control intensivo, comparado con 371 en el grupo con control estándar (HR 0.90; IC 95% 0.78 a 1.04; p = 0.16). Al mismo tiempo, 257 pacientes murieron en el grupo con control intensivo, frente a 203 pacientes en el grupo estándar (HR 1.22; IC 95% 1.01 a 1.46; p = 0.04). La hipoglicemia que requi-rió de asistencia y el aumento de peso en más de 10 Kg fueron más frecuentes en el grupo con control intensivo de la glicemia (p <0.001).

CONCLUSIONES:

En pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular o con factores de riesgo; el uso de control intensivo de la glicemia incrementó la mortalidad y no redujo los eventos car-diovasculares en comparación con el control estándar.

Evaluación crítica del estudio ADVANCE4

PREGUNTA

¿En pacientes con diabetes tipo 2, es el control intensivo de la glicemia más efectivo que el con-trol estándar de la glicemia sobre la reducción de eventos cardiovasculares?

METODOS

Diseño: Ensayo clínico controlado, aleatoriza-do. Ciego para el comité de adjudicación de resultados. Período de seguimiento, mediana de 5 años

Pacientes: 11,140 pacientes ≥ 55 años edad (promedio 66 años) y con un 58% de hombres, quienes tenían diabetes tipo 2 e historia de factores de riesgo para enfermedad vascular. Se excluyeron los pacientes que requirieron insulina.

Intervención: Tratamiento intensivo de la gli-cemia con glicazida de liberación modifi cada, 30 a 120 mg/d y otro fármaco que no sea

Boletin Informativo CENADIM - Año 3. Edición 11. Setiembre 20084

CONCLUSIONES:

Comparado con el tratamiento estándar de la glicemia en pacientes con diabetes tipo 2, el control intensivo con gliclazida y otros fár-macos, no tiene efecto sobre los eventos ma-crovasculares, sobre la prevención de nuevos casos de albuminuria o empeoramiento; y por el contrario conduce a mayor hipoglicemia.

¿Cuál es el aporte de los estudiosACCORD y ADVANCE?

Dos editoriales de NEJM han discutido estos estudios y sus potenciales implicaciones 7,8. Aunque ambos estudios se realizaron con la misma fi nalidad, estos diferían sustancialmente y ninguno proporcionó información relevante sobre el grupo de pacientes que no tienen enfermedad cardiovascular preexistente y de aquellos que tienen un riesgo menor de en-fermedad cardiovascular. Entre las diferencias más importantes encontradas en los estudios se incluyen los regímenes de los medicamentos usados, los medicamentos empleados para tratar otros factores de riesgo, los niveles iniciales de

sulfonilúrea en la dosis necesarias para lograr una hemoglobina glicosilada ≤ 6.5% (n = 5571) o tratamiento estándar de la glicemia con otros fármacos diferentes a la glicazida (n = 5569)

Medidas de Resultados:

Variable principal: Fue una variable combi-nada de acontecimientos cardiovasculares mayores (infarto de miocardio, ACV no fatal, o muerte de causas cardiovasculares) y eventos microvasculares (nefropatía o retinopatía).

Variables secundarias: Incluía microalbuminu-ria de reciente inicio e hipoglicemia severa.

RESULTADOS:

Tras un seguimiento promedio de 5 años, los niveles de hemoglobina glicosilada son me-nores en el grupo de tratamiento intensivo (6.5%) que en el grupo de tratamiento estándar (7.3%). El tratamiento intensivo redujo la tasa de acontecimientos macrovasculares respec-to del grupo estándar (18,1% frente a 20.0%; HR=0.90; IC95% 0.82 - 0.98; p = 0,01), así como redujo los acontecimientos microvasculares (9.4% frente a 10.9%; HR=0.86; IC95% 0.77 - 0.97; p = 0,01); estas diferencias fueron principalmente debidas a la reducción en la incidencia de ne-fropatía (4.1% frente a 5.2%), y no hubieron diferencias signifi cativas en la retinopatía (p = 0.50). Tam-poco se observaron diferencias entre grupos respecto a la variable combinada de acontecimientos macrovasculares mayores (HR = 0.94; IC95% 0.84-1.06), muerte de causa cardiovascular (HR = 0.88; IC95% 0.74-1.04), o muerte por cualquier causa (HR = 0.93; IC95% 0.83 – 1.06). Los episodios de hi-poglucemia graves, aunque raros, fueron más frecuentes en el grupo asignado a terapia intensiva (2.7% frente a 1.5%; HR=1.86; IC95% 1.41-2.40).

Boletin Informativo CENADIM - Año 3. Edición 11. Setiembre 20085

Referencias:1. Gerstein H; Riddle M; Kendall D; Cohen R; Goland R; Feinglos M; Kirk J; Hamilton B; Ismail-Beigi F and

Feeney P. Glycemia Treatment Strategies in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (AC-CORD) Trial. Am J Cardiol 2007; 99{suppl}:34i-43i.

2. Uptodate. Glycemic control and vascular complications in type 2 diabetes mellitus. Dsponible en www.uptodate.com

3. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-59.

4. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358:2560-72.

5. The ACCORD Study Group. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Trial: Design and Methods. Am J Cardiol 2007; 99{suppl}:22i-33i.

6. ADVANCE Management Committee. Study Rationale and Design of ADVANCE: Action in Diabetes and Vascular disease – preterax and diamicron MR controlled evaluation. Diabetologia 2001;44:1118-20

7. Dluhy R and McMahon G. Intensive Glycemic Control in the ACCORD and ADVANCE Trials. N Engl J Med 2008; 358:2630-33

8. Cefalu W. Glycemic Targets and Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2008; 358:2633-359. NeLM In Focus Reviews. Intensive glucose-lowering treatment in type-2 diabetes (The ACCORD and

ADVANCE trials). 9/6/2008.

Sólo el 5% de los estudios médicos publicados en revistas científicas son

“relevantes y rigurosos”

noticias

Un directivo del BMJ Publishing Group advierte que estas publicaciones puedencausar “graves perjuicios” en la práctica clínica habitual y en la salud pública.

Las dobles revisiones que realizan las revistas médicas no son garantía suficiente.

Sólo el 5% o “probablemente menos” del total de estudios médicos publicados en re-vistas científicas incluyen contenidos “relevantes” para los profesionales de salud y

el público en general y han sido realizados con métodos “rigurosos”, a pesar de que ambos requisitos son “fundamentales” en cualquier artículo de estas características. Así lo señaló Richard Smith, jefe ejecutivo de BMJ Publis-hing Group, en el marco del Curso Magistral

“Getting the best from medical journals: reading, writing, peer reviewing, editing and campaigning” que se impartió en la Universi-dad Internacional Menéndez Pelayo (UIMP) en España del 16 al 20 de junio.

Según Smith “la mayoría de los estudios pu-blicados no cumplen los requisitos debido a que no aportan contenidos nuevos al ámbito sanitario”. Además, señaló que el mecanismo de las revistas científi cas de revisión “por pa-res”, no es “garantía sufi ciente” para evitar que se produzcan problemas.

hemoglobina glicosilada, la rapidez con la que se alcanzaron los niveles deseados de hemoglobina glicosilada y el incremento de peso.

La contribución más importante de ambos estudios para el tratamiento de la diabetes tipo 2 es que, en pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular, el tratamiento intensivo para lograr niveles de hemoglobina glicosilada menores de 6.5% no tiene efectos benefi ciosos sobre la enfermedad cardiovas-cular 7,8,9; incluso, este tratamiento intensivo

puede ser desfavorable, ya que se ha visto un incremento del riesgo de hipoglicemia severa y hospitalización en el estudio ADVANCE, y muerte en el estudio ACCORD.

Finalmente, ambas editoriales concluyen que un nivel de 7% de hemoglobina glicosilada parece ser la meta más razonable para muchos pacien-tes con diabetes tipo 2 con alto riesgo de eventos cardiovasculares, en los que se considera hacer uso de terapia farmacológica agresiva.

Boletin Informativo CENADIM - Año 3. Edición 11. Setiembre 20086

El Boletín del CENADIM es una publicación trimestral de difusión libre en formato electrónico, que está destina-do a los profesionales de salud, con el fi n de informar y contribuir a promover el Uso Racional de Medicamentos.

Boletín del CENADIM: Coordinación: Jefa del CENADIM: Q.F. Sofía Salas Pumacayo; Redacción: CentroNacional de Documentación e Información de Medicamentos -CENADIM.

Comité de redacción: Q.F. Sofía Salas P; Q.F. Julio Chenguayen F.; Q.F. Maribel Torres M.

E-mail: cenadim@digemid.minsa.gob.pe cenadimdigemid@gmail.com

Al respecto, Smith advirtió que los resultados publi-cados en revistas pueden causar “graves perjuicios” en la práctica clínica habi-tual y en la salud pública. Se refi rió así, por ejemplo, a un artículo en el que se aseguraba que la vacuna triple vírica contra el sa-rampión, paperas y rubéola podía producir autismo en los niños aunque fi nalmente se comprobó que ello no era cierto. Igualmente, puso de manifi esto otro ar-tículo publicado en el que se aseguraba que un nuevo tratamiento para combatir la artritis era más efectivo que el habitual. Con el tiempo, se descubrió sin embargo que el nuevo tratamien-to entrañaba más riesgos a la hora de contraer enfermedades cardiacas y coronarias.

Smith, que ha sido jefe editor de BMJ Publis-hing Group, apeló a la importancia del público en general y de los periodistas en particular de ser “siempre escépticos y críticos” con aquello que se publica en revistas científi cas al igual que, en su opinión, se debe hacer con la información que aparece en la prensa o en la televisión.

Por otro lado, apuntó que los profesionales sanitarios están “más sesgados” por artículos

Tomado de:Tomado de Europa Press (España), 18 de junio de 2008. Disponible en: http://www.solociencia.com/noti-cias/0806/18135920.htm. (Acceso 06/11/2008)

científi cos que tienen una repercusión positiva sobre la sanidad y la salud que por aquellos que influyen de forma negativa. En este sentido, explicó que los ensayos clínicos que, por ejemplo, evalúan un nuevo tratamiento y que obtie-nen un resultado positivo se publican en las revistas “de mayor impacto”. Frente a ello, estudios sobre tra-tamientos que son menos

efectivos o, incluso, pueden acarrear proble-mas al suministrase, no suelen publicarse y, si se hace, aparecen en revistas de menor impacto social.

Sobre esto, Smith puso como ejemplo un artículo de revisión publicado en una revista científi ca sobre la efectividad de los antide-presivos. Cuando la revisión se hace sola-mente con los ensayos clínicos publicados, el resultado es que los antidepresivos son “muy efectivos” a la hora de mejorar los síntomas de la depresión. Sin embargo, cuando se analizan conjuntamente los resultados de los estudios publicados y los ensayos clínicos no publi-cados se comprueba que los antidepresivos “no son más efectivos que un placebo” para mejorar los síntomas de esta enfermedad.

Aspectos esenciales para establecer la validez interna de un estudio

• Pregunta claramente defi nida• Asignacion aleatoria• Seguimiento completo de los pacientes hasta el fi nal del estudio

Aspectos adicionales a considerar:

• Cegamiento• Similitud de los grupos • Igual tratamiento a los grupos

Según la editorial de la ACP Jo-urnal Club, una publicación del Colegio Americano de Médicos, de aproximadamente 60,000 artículos que son revisados anualmente, sólo el 5% (3000 artículos) han sido realizados rigurosamente y han cumplido con los criterios de validez.

Haynes RB. ACP Journal Club The Best New Evidence for Patient Care. [Edito-rial] ACP J C 2008; 148: JC3-2