ENFERMEDAD DE MAREK
ENFERMEDAD DE MAREK
• Pollos.
• Principalmente en jóvenes de 2 a 7 meses, algunas
veces en aves de 3 sem.
• Difusión mundial, todos los lotes expuestos.
• Joseph Marek en 1907
• Herpes virus. dADN ( linfotrópico)
ENFERMEDAD DE MAREK
• Vacunas en 1970’s muy efectivas.
• Herpes virus. ddADN ( linfotrópico)
• Desarrolla en cultivo celular: C. de riñón de
embrion de pollo y fibroblastos de embrión de
pato.(diferente efecto citopatico)
Herpesviridae
Alphaherpesvirinae
Betaherpesvirina
Gammaherpesvirinae.
Familia:
Subfamilias:
Virus de la enfermedad de Marek
Etiologia
• El virus es un herpes virus asociado a celula con
propiedades linfotropicas similar a los
gammaherpesvirus.
• Su estructura molecular y organización
genomica es similar a los alphaherpesvirus.
• Se ha propuesto colocar todos los serotipos de
MDV de un subgrupo de a3 de los
alphaherpesvirus
Transformacion celular por virus
ADN (MDV)
• Los virus tumorales causan transformación
como consecuencia de su capacidad de
integrar su información genetica dentro del
ADN de la celula del huesped.
• La mayoria produce en forma cronica
proteinas transformadoras.
• Proteinas transformadoras (oncoproteinas):
son codificadas por genes que son
generalmente intracelulares.
• Para los virus ADN (Marek) genes de oncoproteinas son parte integral del genoma viral.
• Para retrovirus los oncogenes son genes celulares modificados: - Apropiados por el virus
- Hiperactivados en la celula huesped.
o
n
c
o
g
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c
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d
a
d
V
I
R
U
L
E
N
C
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A
WTHV-1
FC126 PBI
HVT3
SB1 HN (301B1)
HPRS-24
Virus MD no oncogénico
2
HPRS-16/att JN/att
Md11/att
Virus MD artificialmente
atenuado
Md11 RB-1B
Md5 Crescenti
Virus MD Muy virulento (variantes)
HPRS-16
JM
Virus MD alta patogenicidad
(aguda)
HPRS-B14 Conn A
HPRS-17
CVI-988
Virus MD moderada patogenicidad
(clasica)
CEPASTIPO DE VIRUSSEROTIPO
1(patotipos)
HERPES VIRUS DE AVES
• Serotipo 1: Ubicuos en pollos y varian de muy virulentas (oncogenicos) a casi avirulentas. (E.Marek)
• Serotipo 2: Cepas comunes en pollos y son no oncogénicos
• Serotipo 3: Herpes Virus de Pavo (HVT)
• CONSIDERABLE REACCION CRUZADA ENTRE 3 SEROTIPOS.
Etiologia viral
• Patotipos de virus del serotipo 1:
(m)MDV : poco patogenos
(v)MDV: virulentos
(vv)MDV: muy virulentos
(vv+)MDV: muy muy virulentos
Serotipo 1
Patotipos
Benignos virulentos muy virulentos
no onco
pavos
no onco
pollos
Etiologia: Virus de la Enfermedad de Marek
FC126
Serotipo 2 Serotipo 3
HVT
HPRS-24
No oncogénicosOncogénicos
CONSIDERABLE REACCION CRUZADA ENTRE 3 SEROTIPOS.
REPLICACION VIRAL:
En los 3 serotipos es tipica de virus asociados a celula.
Virus envuelto - célula libre se combinan a receptor celular
por proteinas no identificadas.
Diseminación a otras células es por contacto directo,
probablemente por puentes intracelulares.
La diseminación viral de célula a célula requiere contacto
intimo entre la célula infectada y la no infectada.
Blanco celular:
- Linfocitos
- Células epiteliales
INTERACCIONES VIRUS-CELULA
Tres tipos de interacciones virus-celula son
reconocidas:
• Infección viral productiva.
• Infección latente.
• Infección transformante.
PATOGENESIS: Cuatro fases de infección
1. Infección viral temprana productiva restrictiva
que causa cambios degenerativos primarios.
2. Infección latente.
3. Una segunda fase de infección productiva
restrictiva citolítica coincidente con
inmunosupresión permanente.
4. Fase proliferativa que compromete celulas
linfoides infectadas no productivamente que
pueden o no pueden progresar al punto de
formación de linfomas.
Fase 1: INFECCION PRODUCTIVA
Replicación ADN viral, transcripción, sintesis
proteinas.
100 copias de ADN/cel. (En caso de HVT es mas de
1200).
Genoma del virus de Marek es transcrito y estos
trasncritos son observados en las celulas infectadas.
1. Infeccion productiva
Existen dos tipos de infección productiva:
Infección productiva total:
Gran numero de virus envueltos y totalmente
infecciosos.
En epitelio del foliculo de plumas (EPF)
Infeccion productiva restrictiva:
La mayoria de viriones son no envueltos y por lo
tanto no infecciosos.
En linfocitos.
Fase 1: infección temprana productiva
restrictiva:
a) Virus ingresa vía tracto respiratorio
b) Probablemente transferido a organos linfoides
por células fagocíticas (24 a 36 hs post desafio)
c) Infección cito lítica es detectada en bazo, bursa y
timo (peak 3 a 6 días) celula blanco viral: LB y
esta es la razón de la inmunosupresión
temprana. También algunos LT CD4+ y CD8+
activados pueden ser blanco del virus.
Consecuencia: Atrofia transitoria ppalm timo y bursa.
Intensidad depende de la virulencia viral:
- Recuperación (8 a14 dias)
- Atrofia permanente
Las infecciones latentes han sido definidas como
la presencia de ADN viral en ausencia de
transcritos virales y proteinas, latencias han sido
descritas para muchos herpesvirus.
2. Infeccion latente:
6 a 7 dias la infección se vuelve latente
No existe ya infección cito lítica y los tumores
no son todavía detectables.
• Coincide con el desarrollo de la respuesta
inmune celular.
• Mayoría de células latentemente infectadas
son LT CD4+ (menos LB y CD8+)
• Aves genéticamente resistentes mantienen
latencia que puede durar toda la vida del ave,
ademas de tener un bajo grado de infección
productiva en el EFP.
FASE 2:
INFECCIÓN LATENTE
FASE 2: INFECCIÓN
LATENTE..............
d) Aves susceptibles o aves resistentes
infectadas con vv o vv+ pueden desarrollar
una segunda fase de infección cito lítica
despues de la segunda o tercera semana y
esto es coincidente con inmunosupresión
permanente.
e) Duración de latencia es desconocida
f) También latencia: En células de Schwann y
células satélites en ganglios espinales.
Solo con células infectadas con el serotipo 1 del
virus de Marek (oncogénicos).
Cambios proliferativos constituyen la última
respuesta en la enfermedad.
3. INFECCION TRANSFORMANTE:
Usando marcadores específicos de superficie, se han
detectado 2 tipos de antígenos de superficie asociado a
los tumores:
1. MATSA: (Antigeno de superficie asociado al tumor)
detectado sobre las células de linfomas de Marek y de
las líneas celulares linfoblastoides pero no sobre las
células infectadas productivamente.
MATSA es también detectado sobre:
- Los linfocitos de pollos vacunados con HVT o cepas no
oncogénicas del virus de Marek (serotipo 2).
2. Antigeno detectado por el anticuerpo monoclonal AV37
ha sido asociado con células T CD4+ transformadas y
células infectadas por virus de Marek durante la fase
citolítica.
ANTIGENOS DE SUPERFICIE
Sobrevivencia del virus
Aves aparentemente normales: pueden
transmitir la infección.
Infección persiste indefinidamente por
eliminación continua y por dureza del virus.
Alphitobius diapperinus: portador pasivo.
Varios meses 20 a 25o
Años 04o C
SIGNOS CLINICOS
• Poca ayuda en diagnóstico
• Tumores viscerales: depresión y caquexia.
• Ceguera. Signos no antes 3 sem. Peak 3a7 meses.
• Con infiltración linfoide nervios: Parálisis.
• Algunas cepas causan tumores en piel por
infiltracion linfoide en epitelio del foliculo de la
plumas.
PREVENCION
• Bioseguridad
• Vacunación
• Resistencia genética
Bioseguridad:
• No hay transmisión vertical: Aves libres.• Virus es ubicuo, altamente infeccioso.• Aislamiento de las aves de la fuente de
infección.• Dificil de lograr.• Alargar el intervalo entre vacunación y
exposición al virus virulento.• Disminuir el chance de enfermedad seria.
Bioseguridad:
• Pollitas deben criarse aisladas de aves mayores.
• Sistema all-in all-out en sistema de ciclo completo.
• Galpones que permitan buena desinfección.
• Tratamiento con insecticida para A.D.
• En USA incidencia mayor en invierno.
SELECCIÓN DE AVES RESISTENTES
• Gobernada por dos genes
• Se puede lograr en tres generaciones
• Antes de los 70s Complejo leucosico aviar
• Vacunación es mas efectiva en aves
geneticamente resistentes
Vacunas
• Vacuna herpesvirus de pavo (HVT): es una vacunaproducida en fibroblastos de embrión de pollo.
• Vacuna con virus atenuado serotipo 1:Rispens: Más agresiva y no se puede garantizar quepor medio de pases en la población vacunada, nopueda recobrar su patogenicidad
• Vacuna bivalente y trivalente
Las vacunas que más futuro tienen
Constituidas por dos o más serotipos: Bivalentes: HVT (serotipo III) y SB-1(serotipo II); Trivalente: HVT (serotipo III) y SB-1 (serotipo II) más VEM atenuado (serotipo I)
Con 1 o 2 serotipos virales:
Serotipo1: CV1-988 (Rispens 35p), HPRS.
Serotipo2 y 3: HVT + SB1, HVT + 301B/1
Serotipo3: HVT
Vacunas del serotipo 1 y 2: son asociados a células conservadas en nitrogeno liquido, estas no inactivadas por Ac maternales.
Vacuna HVT: Presentacion asociada a célula (congelada) o Célula libre (liofilizada-inactivada por Ac. Maternales, usada en aves de riña.
Vacunas recombinantes.
VACUNAS
Factores que influencian la mortalidad:
Ac maternales, stress, etc.
Cepa viral:
• mMDV: principalmente lesiones en nervios periféricos.
• vv y vv+:
- Mas linfomas visceral viscerales
- Mas frecuentes quiebran resistencia del huesped o
inmunidad por vacunación
Leucosis Aviar
Virus del Grupo de la Leucosis
Sarcoma
• Familia Retroviridae
• Genero: Alpharetrovirus
Poseen enzima transcriptasa reversa necesaria para la formacion de ADN proviral que se integra al genoma durante la replicación viral
RETROVIRUS
Virus con genoma de ssRNA + (2 copias).
3 genes estructurales: Gag-pol-env
gag= Proteina de grupo específico gs p27
pol= Proteasa, polimerasa e integrasa:TR
env= gp de envoltura determina subgrupo
P27: Es el antígeno detectado en albúmina,
tejidos y fluidos corporales en la prueba
de ELISA directa.
CLASIFICACION DE LOS
VIRUS ALV
Virus exógenos: subgrupo A (frecuente)(tumores) B (raro)
CDJ (HPRS – ADOL)
Virus endógenos: E (no tumores)
Virus defectivos (incompletos carecen gen env)
SUBGRUPOS DE VIRUS
Clase-Neopla: A B C D E J DEF
Leucosis Linf.: RAV RAV RAV RAV RAV
HPRS
Eritroblastoosis: AEV
Mieloblastosis: AMV
Virus Sarcomas: RSV SR SR RSV RSV
RSV RSV RSV RSV
Mielocitomatosis: ++ HPRS MC29
ADOL
Virus endógenos: RAV EAV
(No neoplasias)
Virus endogenos y exogenos
• ALVs que son trasmitidos como particulas infecciosas son llamados virus exogenos.
• El genoma del pollo normal: contiene retrovirus endogenos incorporados dentro del AND nuclear de la celula.
• Los virus endogenos son formas provirales degeneradas de retrovirus exogenos que han perdido su capacidad de producir virus infeccioso debido a mutaciones.
• Representan estadios en la evolución de elementos geneticoc celulares movibles(transposones).
Virus endogenos…….
• Cuando el genoma endogeno viral completo esta presente la celula puede producir mas virus endgenos de ALV ya sea espontaneamente o por inducción por quimicos.(BDUR).
• Cuando el virus es incompleto (defectivo) los genes pueden ser expresados fenotipicamente en la celulas pero el virus infeccioso no es producido
Virus Sindrome Desarrollo Oncogen Celula afecta Lesión
viral
Replicación Competente (ALV) :
Leucosis Lento - Linfoblasto Infiltración
linfoide linfoide en
organos
Osteopetr. Lento - Osteoclast Engrosamie
Osteoblast huesos
Tumores Lento - Cel renal Nefroblasto
renales Carcinoma
Replicación defectuosas:
Eritroblastosto Rapido v-erb Eritroblasto Anemia
Mieloblastosis Rapido v-mvb Mieloblasto Leucemia
Mielocitomatosis Rapido v-myc Mielocito Carcinoma
Replicación competente:
Virus de Sarcoma de Muy rapido v-src Cel. Mesenq Sarcomas
Rous (RSV) carcinomas
Carcinogenesis en virus de transformación
aguda (muy rapida): RSV
• Inducen transformación en pocos dias o semanas.
• Portan oncogenes virales en su genoma.
Defectivos: Carecen de genes requeridos para su
replicación (env),
requieren de un virus de ALV helper para su replicación
Carcinogenesis en virus de transformación
rápida (Mieloide por J)
Carcinogenesis en virus de lenta transformación:
ALV - linfoide
• No portan oncogenes virales.
• Inducen transformación por “Promoter insertion” que activan un oncogen celular: Transformacion.
• Los de lenta transformación se integran al cromosoma celular al azar.
• El sitio de integración en la celula es cerca a un gen llamado c-myc (conocido proto-oncogene).
• El virus causa tumor cuando se activa c-myc
convirtiendose en un oncogen.
• Activación depende de una fuerte actividad del Promoter del LTR: efecto carcinogenico.
IMPACTO DE ALVS-J
Pollos de carne:
- Tumores (baja incidencia)
- Afectación de la perfomance productiva
(alta incidencia).
Reproductoras y Ponedoras comerciales:
- Muerte por tumores
Lesiones:
Tumores en diversos órganos: hígado, bazo, riñón,
ovario.
En la Leucosis mieloide la línea mielocítica fue la
mas afectada del sistema inmune ocasionando en
reproductoras: Mielocitomas y mieloblastomas de
rapida transformacion.
Tambien fueron observados hemangiomas.
La leucosis linfoide ocasiona linfomas de lenta
transformacion.
Expresión del tumor: Por inmunosupresión, asociado
a inmunodepresión por Enfermedad de Marek.
DIAGNOSTICO
• Aislamiento viral
• Criterios patológicos (macro)
• PCR
• Virus neutralización
• Test de detección ELISA
• Histopatología (micro).
Enfermedad
Órgano
Leucosis linfoide Leucosis Mieloide Linfoma de Marek
Hígado Bien agrandado,
tumores difusos
miliares o
nodulares, de
firmeza moderada
Bien agrandado,
infiltración difusa;
moteado; superficie
granular; firme
Moderadamente
agrandado; tumores
miliares o nodulares;
firmes.
Bazo Usualmente
agrandado;
tumores difusos,
miliares o
nodulares; blandos
Agrandados casi
siempre; tumores
difusos; moteados;
lisos; blandos.
Posible agrandado:
tumores difusos
Bursa de Fabricio Usualmente
agrandada
tumores nodulares
Algunas veces hay tumores
Puede estar
agrandado de forma difusa.
Médula ósea Casi siempre
tumoral; focal o
difusa
Difusa infiltración
tumoral de color rojo-
plomizo
No hay cambios
Criterio macro: Diagnostico diferencial
Enfermedad
Órgano
Leucosis
linfoide
Leucosis
Mieloide
Linfoma de
Marek
Sangre Ocasional
leucemia
linfoblástica
Leucemia
mieloblástica;
capa blanca
gruesa.
Puede haber
leucemia
linfocítica
Citología e
histopatología
Linfoblastos Mieloblastos
localizados
intravascular y
extravascular
Células linfoides
pleomorficas, a
veces blastos,
peri vascular
Criterio macro: Diagnostico diferencial
Caracteristicas ALV ALV-J MDV RE
Higado: +++ +++ +++ +++
Bazo: +++ +++ +++ +++
Nervios - - +++ ++
Piel: + + +++ +
Gonadas +++ +++ +++ +++
Bursa +++ + +++
Histologia: Pleomorfismo celular - - + -/+
Uniformidad de celulas blasticas + + - +/-
Antígenos
MATSA - - + -
IgM +++ - + +/-
Celula B +++ - + +/-
Celula T + - +++ -/+
Pruebas biológicas: ELISA.
Detección de Antígeno p27 en prueba de ELISA
directa: Usada para programas de erradicación.
Detección de Anticuerpos a la gp85 en prueba de
ELISA indirecta: Usada para monitorear estado de
lotes donde ya se ha erradicado la enfermedad.
Prueba de ELISA para Leucosis aviar
Kit de deteccion de virus: antigeno p27:
• Muestra hisopos de cloaca y albumina de huevo,
• Nunca usar suero sanguineo porque se detectan muchos endogenos.
• La hacen los planteles de pedigree.
• Algunas empresas tambien la usan en sus lotes de reproductoras.
Prueba de ELISA para Leucosis aviar
• Deteccion de virus endogenos: Hasta en 20% de las muestras.
• Si mayor porcentaje de positivos al nacer, recomendable repetir la prueba cada 4 a 6 semanas.
• Numero de positivos debe disminuir y no aumentar.
• Identificación de plantel de pedigree.
• Identificación y retiro de aves positivas.
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