Papel y momento del Radium 223 en el manejo del Carcinoma de Próstata en
progresiòn con niveles de castración de testosterona
Pablo Maroto, Htal Sant Pau
Barcelona
¿Cuándo comenzar?
¿Cuál es la duración óptima del tratamiento?
¿Cómo sabemos que está
funcionando?
Con Radium-223......
¿Por qué una terapia dirigida al hueso?
• > 90% de los pacientes con CPRC tienen metástasis óseas1 …. Y hasta un 70% solo óseas
• CPRC: > ratio metástasis óseas/viscerales
• M óseas como parte importante en la morbi-mortalidad asociada a la neoplasia
Cancer Metastasis Rev. 1999;17:331-336; Morris et al. J Clini Oncol 2015
• Sin embargo: Progresión radiológica Abiraterona 1º línea:
• 42% Ósea
• 43% Visceral
• 15% mixta
1. Pezaro CJ, et al. Eur Urol. 2014;65(2):270-3.
Las metástasis viscerales se detectan en fases más precoces de la enfermedad diseminada de lo que se pensaba. La prevalencia aumenta conforme avanza la enfermedad1.
• Hasta el 49% de los pacientes
en los que se realizó una TAC en
los 3 meses previos al
fallecimiento mostraba
metástasis viscerales.
• El lugar más común fue el
hígado, seguido del pulmón.
Metástasis viscerales
* Pacientes con metástasis solo en el hueso
Aumento de metástasis viscerales
100
90
80
70
60
50
40
% d
e p
acient
es
30
20
10
0 >24 15–24 12–15 9–12 6–9 3–6 <3
Tiempo antes de la muerte (m)
Afectación visceral Afectación ósea
~85%* ~90%*
Estudio en 442 pacientes con CPRCm que participaron en ensayos clínicos y programas de acceso expandido entre 2003 y 2011.
• Paciente varón de 68 años
• Cáncer de Próstata alto riesgo T3 PSA 35, Gleason 4+4. Tratamiento RT+Ht + 2 a de adyuvancia
• +1 año: Recaída: M óseas. Bloqueo hormonal
• +2 años: CPRC: Asintomático. Progresión bioquímica y radiológica
•No metástasis viscerales
Enzalutamida
Progresión bioquímica y CLÍNICA: DOCETAXEL
Metastases
ADT
Years
SRE
± symptoms CTIBL
CPRC
• Recibió un total de 8 ciclos de Docetaxel. Estabilidad de PSA. Tolerancia: Anemia (hb 10 gr/dL). Neuropatía grado II residual. Molestias aún ungueales. IK 70%
• Dolor óseo poliostótico a las dos semanas de la última dosis de Docetaxel. En tratamiento con corticoides, AINES y dosis bajas de Fentanyl de forma escalonada
• FFAA elevadas (700, N <350), PSA 109 U/L
• Sigue sin metástasis viscerales
Enzalutamida Progresión bioquímica y CLÍNICA:
DOCETAXEL Progresión bioquímica y CLÍNICA:
RADIUM-223
¿Qué otras opciones disponemos? Cabazitaxel
Abiraterona Criterio de Inclusión: Enfermedad Oligosintomática o asintomática
Fase III ALSYMPCA Diseño del estudio
Primary endpoints: overall survival
Secondary endpoints: time to first SRE, time to total ALP progression, total ALP
response, total ALP normalization, time to PSA progression, safety and HRQoL
*Plus best standard of care.
Parker et al. J Clin Oncol 2012;30(suppl.):abstr LBA4512. Presented at ASCO 2012. www.clinicaltrials.gov. NCT00699751.
R
2:1
Radium Ra 223*
Placebo*
FOLLOW-UP PHASE TREATMENT PHASE
6 injections at 4-week intervals
M36 M16 M24 M12 M0 M28 M6 M20 M32 M8 M10
Month
Stratification factors
•Total ALP < 220 U/L vs. ≥ 220 U/L
•Bisphosphonate use (Yes vs. No)
•Prior docetaxel (Yes vs. No)
Key inclusion criteria
•Confirmed symptomatic CRPC
•≥ 2 bone metastases
•No known visceral metastases
•Post-docetaxel or unfit for docetaxel
Assessments
n = 921
mCRPC
La mediana de supervivencia global con dicloruro de 223Ra se mantiene en
pacientes tratados previamente con los agentes endocrinos abiraterona o
enzalutamida1.
(Datos de un programa de acceso precoz en los EE.UU. en 184 pacientes con CPRC/CPHR).
223Ra mantiene su eficacia tras los agentes hormonales
1. Sartor AO, et al. J Clin Oncol. 33, 2015 (suppl 7; abstr 253).
*Entre los pacientes con enzalutamida previa (n = 59), 48 habían recibido también abiraterona.
El número de pacientes que recibió abiraterona o enzalutamida fue pequeño, por lo que los datos han
de ser interpretados con cautela.
1. Hoskin P, et al. Lancet Oncol. 2014;15(12):1397–406.
223Ra prolongó la supervivencia global tanto en pacientes que recibieron
previo docetaxel como no, con perfil de seguridad similar1
Dicloruro de 223Ra es eficaz de forma independiente al uso previo de docetaxel
En el estudio ALSYMPCA, el 57% de los pacientes había recibido tratamiento previo con docetaxel, el único tratamiento
disponible en ese momento que había demostrado incrementar la supervivencia global en el momento de iniciarse el estudio.
Beneficio en Supervivencia: Análisis de Subgrupos
Safety of Cytotoxic Chemotherapy Following Radium-223 Chloride Therapy in the Phase III ALSYMPCA Study in Patients with CRPC with Bone Metastases
Sartor O, et al.
El tratamiento con 223Ra no limita el uso de quimioterapia
La mediana de supervivencia global desde el inicio de la quimioterapia* indica la
ausencia de efectos deletéreos sobre la supervivencia global:
• 16,0 meses tras dicloruro de 223Ra
• 15,8 meses tras placebo
El porcentaje de pacientes con valores hematológicos correspondientes a
acontecimientos adversos de grado 3 ó 4 fue por lo general bajo, con una tendencia
a ser superior en el grupo tratado con dicloruro de 223Ra.
1. Sartor O, et al. ESMO Congress, 2015. Abstr 25210
HR = 1,23 [IC 95% 0,86-1,75]
Paciente de 85 a. HTA, EPOC, DM2. Dificultad para su vida diaria. ECOG: 2. PSA 164
ADC Gleason 8 (4+4). Mets óseas. Bloqueo hormonal: respuesta por 20 m
Progresión bioquímica tras Ciclofosfamida oral: EE (18 m)
Ahora: ECOG 2. Analgesia de segundo escalón, dolor óseo. Tm local persistente (tacto T3), pero no le da problemas. Adenopatías retroperitoneales 2 cm. PSA 380 ng/ml. Testosterona: nivel de castración
Llega a OM: CPRC
Progresión bioquímica y CLÍNICA: Abiraterona+Prednisona
Progresión bioquímica y CLÍNICA: RADIO-223
Corticoides, bicalutamida a Altas dosis...... Rt paliativa
Doctor no me maree mucho
Beneficio en Supervivencia: Análisis de Subgrupos
ALSYMPCA: Resumen de pacientes con efectos adversos *
(N = 762)
Patients With Adverse Events
(AEs), n (%)
Radium-223
(n = 509)
Placebo
(n = 253)
All grade AEs 450 (88) 237 (94)
Grade 3 or 4 AEs 257 (51) 150 (59)
Serious AEs (SAEs) 220 (43) 139 (55)
Discontinuation due to AEs 68 (13) 51 (20)
*Patients who received at least 1 injection.
Phase III ALSYMPCA: Mean Changes From Baseline in FACT-P
QoL Summary
-2 -1 0 1
-6 -5 -4 -3
-10 -9 -8 -7
Chan
ge fro
m Ba
seline
-13 -12 -11
Week 0 Week 16 Week 24 Week 42
Visit Assessment
Parker et al. Presented at ESMO 2012 Poster 898PD.
This post hoc analysis was restricted to patients who were not on opioids at baseline (due to limited daily dosing information for those on opioids). Pain was measured by self assessment using the Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) questionnaire.
U.S. EAP: EFFECT OF RADIUM-223 ON PAIN
PAIN
SCORE, %
PATIENTS NOT ON
OPIOIDS AT
BASELINE (N=109)
0 (no pain) 6
1-4 (mild) 46
5-6
(moderate)
25
7-10 (severe) 23
TREATMENT
VISIT
IMPROVED
PAIN, n (%)
WORSENING
PAIN, n (%)
Cycle 2 Day 1 30/107 (28) 18/107 (17)
Cycle 3 Day 1 40/93 (43) 21/93(23)
Cycle 4 Day 1 34/82 (42) 17/82 (21)
Cycle 5 Day 1 26/64 (41) 18/64 (28)
Cycle 6 Day 1 24/53 (45) 11/53 (21)
SOURCE: Morris MJ, et al. J Clin Oncol. 33, 2015 (suppl 7; abstr 160).
Of the 184 patients who received at least 1 injection of radium-223 in the EAP program, 182 patients has baseline pain scores. 109 of the 182 patients were not on opioids at baseline – baseline pain was as follows:
Of these 109 patients, 107 had both baseline and post-baseline pain assessments. A significant improvement in mean pain score was observed at all treatment visits (P<0.05), which corresponded to a higher percentage of patients experiencing improvement, versus worsening, in pain at each treatment visit.
21
1. Parker C, et al. Eur Urol. 2016. In Press; 2. Saad F, et al. Poster presented at ASCO 2016 Annual Meeting in Chicago, IL.
• Dicloruro de 223Ra redujo un 30% el riesgo de
muerte vs. placebo en la población global1.
Dicloruro de 223Ra es eficaz en pacientes con síntomas leves
El beneficio de 223Ra sobre la supervivencia global
fue independiente del uso basal de opioides2.
Subanálisis en función del uso de opioides
RA: receptores de andrógenos; DA:Deprivación androgénica Mottet N, et al. EAU Guidelines on Prostate Cancer 2016. Update Marzo 2016.
Disponible en: http://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/
M1 resistente a castración: EAU M1 resistente a castración: EAU
¿Cuándo comenzar?
¿Cuál es la duración óptima del tratamiento?
¿Cómo sabemos que está
funcionando?
Con Radium-223......
Supervivencia 4 vs 6 ciclos
Valor de la normalización de FFAA con Radium-223
NaF/FDG PET/MRI in Measuring Response to Radium Ra 223 Dichloride in Patients With Metastatic
Hormone-Resistant Prostate Cancer
Stanford: Evaluación de NaF/FDG PET/MRI como predictor de respuesta PET: Captación a las 12 y 24 semanas
RMN: Variación en tamaño a las 12 y 24 sem Correlación con variación en FFAA
Detección de Metástasis Extraóseas
PHASE
A re-treatment safety study of Ra 223 in subjects
with CRPC with bone metastases who received an
initial course of six doses of Ra 223 50 kBq/kg every
four weeks
NCT01934790 Completed I/II
RADIUM 223 CLINICAL TRIALS CLINICALTRIALS.GOV IDENTIFIER
STATUS
A three arm randomized open-label Phase II study of
Ra 223 50 kBq/kg vs 80 kBq/kg, and vs 50kBq/kg in
an extended dosing schedule in subjects with
castration-resistant prostate cancer metastatic to
the bone
NCT02023697 Enrollment
completed II
III
II
PHASE STATUS
A phase III randomized, double blind, placebo controlled
trial of Ra 223 in combination with Enzalutamide in
asymptomatic or mildly symptomatic chemo
naïve patients with bone predominate disease
NCT02023697 Now Enrolling II
A phase III randomized, double blind, placebo controlled
trial of Ra 223 in combination with Abiraterone in
asymptomatic or mildly symptomatic chemo
naïve patients with bone predominate disease
NCT02043678 Completed III
II
A phase III randomized, double blind, placebo controlled
trial of Ra 223 in combination with Docetaxel in
asymptomatic or mildly symptomatic chemo
naïve patients with bone predominate disease
NCT02023600 Now Enrolling II
A phase III randomized, double blind, placebo controlled
trial of Ra 223 in combination with Sorafenib or
Pazopanib in asymptomatic or mildly symptomatic
chemo naïve patients with bone predominate disease
NCT02406521 Now enrolling II
II
Desarrollo Clínico
NO TOXICIDADES AÑADIDAS SÓLO UN PACIENTE PROGRESIÓN RADIOLÓGICA ÓSEA
16507:
Diferentes dosis
ALSYMPCA population
N=360
Ra
nd
om
ize
d,
1:1
:1
Radium 223 50 KBq/Kg
q4wks X 6 inj
Radium 223 80 KBq/Kg
q4wks X 6 inj
Primary endpoint: SSE FS
Secondary endpoints:
Safety,
OS,
pain response,
time to pain progressions
Time to first SRE
rPFS
Follow up 2 years active and
7 years LTFU
Radium 223 50 KBq/Kg
q4wks X 12 inj
Principal Investigator: M. Hussain, MD and C. Sternberg, MD
AB, ENZ Denos
Treatment Phase
6 infusions Ra223 50 kBq/kg every 4 weeks + Abiraterone 1000 mg po qd + prednisone/prednisolone 5 mg po bid
Placebo every 4 weeks + Abiraterone 1000 mg po qd + prednisone/prednisolone 5 mg po bid
Screening
within 30 days of the 1st treatment
End
of
treatm
ent
visit
Active follow up with clinic visit (not SSE during
study)
(every 3 months until
SSE)
Active follow up without clinic visit (SSE
during study)
(every 3 months until max. 7 years
after last dose)
Long term follow up (every 6 months until 7 years after last dose or death)
Primary outcome: Symptomatic skeletal event free survival (SSE-FS).
Sample size: 806 patients
Study Design:
ERA 223 Study A Phase III Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial of Radium-223 Dichloride in Combination With Abiraterone Acetate and Prednisone/Prednisolone in the Treatment of Asymptomatic or Mildly Symptomatic Chemotherapy-naïve Subjects With Bone Predominant Metastatic CRPC
Treatment Phase
6 infusions Ra223 50
kBq/kg every 4 weeks +
Enzalutamide 160 mg po
daily
Placebo every 4 weeks
+ Enzalutamide 160 mg po
daily
Screening
within 30 days of the
1st treatment
Radiological
progression
Primary outcome: radiological progression-free survival
Sample size: 560 patients
Study Design:
PEACE III Study A Randomized Multicenter Phase III Trial Comparing Enzalutamide vs. a Combination of Ra223 and Enzalutamide in Asymptomatic or Mildly Symptomatic CRPC patients Metastatic to Bone
Radiological progression free survival (rPFS1) is defined according to the recommendations of the
"Prostate-Cancer clinical trials Working Group" version 2 and referred to as the "PCWG2"; for the
setting "delay/prevent" progression. An event of progression according to their definition is either of: • Objective progression of the disease according to RECIST criteria for soft tissue lesions with the
additional requirement that progression at the first follow-up assessment be confirmed by a second
scan ≥ 6 weeks apart
• Appearance of ≥ 2 new bone lesions (see chapter 6 for clinical examinations required) and for the first
follow-up assessment only, a confirmatory scan performed ≥ 6 weeks later that shows a minimum of
two or more additional new lesions
Tratamiento del CPRCm
Adaptado de Oyen et al. 2015
ADT: terapia deprivacio ́n androge ́nica 1. Oyen W, et. al.. The Journal of Oncopathology 2015;1:1-25.
¿Cuándo comenzar? Antes del desarrollo de M viscerales y cuando
aún puede completar 6 ciclos
¿Cuál es la duración óptima del tratamiento?
Hay que intentar completar al menos 4 ciclos, mejor 6 de tratamiento. Veremos si 12
¿Cómo sabemos que está funcionando? De momento, criterios clínicos y FFAA
Con Radium-223......
Thank you!!!
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