UNIDAD DE COMPETENCIA IPARTE 1
Dr. Edward ValdezCirujano Oncólogo
Oncología: Ciencia que se encarga del estudio de los tumores; haciendo mayor enfasis en las patologías malignas (Neoplasias).
Onkos (Griego)= Tumor o masas Cáncer=Neoplasia Karkrinos (Latin)=Cangrejo
HISTORIA
Hace 80 millones de años. Huesos de dinosaurio con evidencia de cáncer
3000 A.C. momias egipcias con cáncer en hueso
1600 A.C. 8 casos de Ca de mama (úlceras) tratadas con un método de cauterización. Papiro de Edwin Smith (Egipto)
300 A.C. Hipócrates nombró a los tumores como carcinos ó carcinoma haciendo referencia al parecido de su crecimiento con tenazas de cangrejos
HISTORIA
129 D.C. Galeno atribuye el cáncer a la bilis negra.
1500. La implementación de autopsias empezó a generar mayor entendimiento del cáncer
1650. El avance de las ciencias médicas como el uso del microscopio hizo que el conocimiento sobre la enfermedad fuera mayor.
1660. Mastectomía para el manejo de Ca de mama
1713. Ramazzini. Observación en población de monjas de la alta incidencia de Ca de mama y baja de CaCu
HISTORIA
1775. Percivall Pott. Ca de escroto en deshollinadores de chimeneas (Ca ocupacional)
1838. Muller describe al cáncer como anormalidades en las células
1895. Ca de vejiga en trabajadores de pintura de anilina
1903. Radium aislado por los Curie usado para el tratamiento de tumores
1915. Estudios de cáncer en modelos animales
1942. Descripción de primeros agentes citotóxicos y su uso en diferentes neoplasias
CANCER
Término genérico que designa a las neoplasias malignas. No es una enfermedad única. Es un gran grupo de enfermedades con causas múltiples que ocurren en todas las poblaciones humanas y animales, y en todas las células con capacidad de dividirse.
EPIDEMIOLOGIA
http://www.cancer.org/acs/groups/content/@nho/documents/document/globalfactsandfigures2007rev2p.pdf
FACTORES AMBIENTALES
Sobrepeso Tabaco Alcohol Infección por
virus. Edad. Herencia
Los Ejemplos de los Virus del Cáncer Humano
Algunos Virus Asociados con Cánceres Humanos
Síndromes cancerosos hereditarios:
Transmisión hereditaria de un solo gen mutante. Autosómico dominante.
Gen supresor del cáncer: PAF
Afectan a tejidos y localizaciones determinadas.
Fenotipo indicador específico.
Penetrancia incompleta y expresividad variable.
Cánceres familiares:
Colon, mama, ovario o cerebro.
Edad temprana de aparición
Dos o más parientes de primer grado.
Tumores sincrónicos o metacrónicos.
Herencia de genes mutantes. BRCA1 y BRCA2.
Sd. Autosómicos recesivos con defectos re reparación del DNA
Inestabilidad de los cromosomas: Xeroderma pigmentoso.
Influencia de factores ambientales.
Citocromo P450 Ca de pulmon en fumadores.
Trastornos preneoplásicos adquiridos:
Campo fértil para neoplasias: replicación celular, proliferaciones regenerativas, hiperplásicas o displásicas.
Cuadros preneoplásicos: Gastritis crónica atrófica de la anemia perniciosa, queratosis actínica, CUCI, leucoplasia.
Neoplasias benignas: Adenoma velloso
La Herencia Puede Afectar Muchos Tipos de Cáncer
Condiciones Heredadas Que Aumentan el Riesgo de Desarrollar Cáncer
Artwork by Jeanne Kelly. © 2004.
Patrones de crecimiento neoplásico:
CáncerAnaplasiaNeoplasia
CICLO CELULAR
Mecanismos
G1 S G2 M
Dos fases funcionales y dos preliminares
G0
Factores extracelulares
Factores de crecimiento mitogenos Antimitogen
os
Inductores de la
diferenciacion
Factores de anclaje
Disponibilidad de
nutrientes
Transición de la fase G1 a S G1 prepara para la sintesis de ADN . El punto de restriccion(R) es una
etapa despues de la cual la celula se ve comprometida a progresar hasta S.
Aquí los factores de crecimiento mitogenicos ya no se necesitan.
La sintesis de ADN empieza despues de 1-3 hrs de R.
Fase S
Se sabe poco sobre S, una vez que se inicia la replicación , continua hasta copiar todo el genoma, todo tan solo en una horas.
Las ADN polimerasas fabrican copias de ADN se han identificado tres: α,δ y ε.
Estas incorporan desoxirribonucleótidos a el ADN nuevo, por cada 100 000 o 1000 000 nucleótidos correctos, incorpora un nucleótido incorrecto.
En cada ronda de replicación se realizan lecturas de prueba por una exonucleasa de dirección 3’ a 5’, también hay mecanismos de reparación de ADN para evitar errores.
La célula inicia simultáneamente la replicación en múltiples sitios de su genoma.
Estos sitios se llaman orígenes.
Elongación las dos hebras de ADN tienen que copiarse al mismo tiempo, se origina una hebra líder(continua) y una hebra rezagada (discontinua).
Transición de G2 a M
Copiado el genoma es necesaria la segregación de las dos copias equivalentemente.
La transición de G2 a la mitosis se regula por quinasas dependientes de ciclinas análogas a la transición de G1 a S.
El factor promotor de la maduración (MPF) activo reanuda el ciclo celular, se caracteriza como complejo de ciclina B y cdk, cdc2.
Este media la fosforilacion de MAP quinasa y MPM2 quinasa.
Genes adquiridos (ambientales) que lesionan el DNA
Célula normal
Lesión del DNA
Reparación satisfactoria del DNA
Mutaciones en el genoma de las células somáticas.
Fracaso en la reparación del DNA
Mutaciones hereditarias de:
-Genes que intervienen en la reparación del DNA
-- Genes que intervienen en el crecimiento y la apoptosis celular.
Activación de proto-oncogenes
Alteración de los genes que regulan la apoptosis
Inactivación de Anti-oncogenes
Expresión de productos de los genes alterados y pérdida de los productos de los genes reguladores
Neoplasia maligna
Expansión clonal
Mutaciones adicionales (progresión)
Heterogenicidad.
3. ¿Qué es un protooncogén?
Es un gen normal que interviene la proliferación celular.
Se considera que son dominantes, ya que transforman a las células aunque sus alelos sean normales.
4. ¿Qué es un oncogén?
Es la forma mutada de un protooncogén.
Codifica una proteína anormal (oncoproteína), que se mantiene activa independientemente de las señales reguladoras (no se degrada).
Esto convierte a la célula en tumoral por una proliferación desordenada.
En los humanos se han identificado más de 60 oncogenes.
1) Factores de crecimiento: v-sis, HST, KST
2) Receptores de los factores de crecimiento: Con actividad Tirosina Kinasa: EGFR, c-KIT, HER2-NEU Sin actividad Tirosina Kinasa: mas
3) Factores de transcripción: v-fos, v-jun, v-myc (G0 a G1)
4) Remodeladores de la cromatina: ALL1 (MLL)
5) Transductores de señales: Tirosina Kinasa citoplasmática: SRC, ABL Asociados a la proteína G: H-RAS, K-RAS, N-RAS,
BRAF
Clasificación de los oncogenes
En función de la proteína que codifican Lista de Oncogenes
Gen normalProtooncogén
Gen mutadoOncogén
Expresión Expresión
Proteína normal
Proteína anómala(Oncoproteína)
Hay estímulo
Hay estímulo
La proteína actúa
La proteína actúa
No hay estímulo
No hay estímulo
La proteína no actúa
La proteína actúa
Mutación
Función normal
Actividad excesiva
Cáncer
Oncogén
Sobreexpresión
5. Otros genes implicados en el cáncer
Principales responsables Genes adicionalesGenes supresores del cáncer Genes de diferenciación celular
Genes de la Apoptosis (evasión de la apoptosis)
Genes que regulan el envejecimiento (Telomerasa)
Genes reparadores del ADN Genes de activación/desactivación de carcinógenos
Genes de los miRNA Genes de invasión/metástasis
Genes oncosupresores
Son genes normales que actúan deteniendo la división celular.
La mutación de un gen supresor hace que “pierda esta función” y se pueda desarrollar un tumor.
Para que se produzca la transformación neoplásica de la célula, deben resultar dañados los dos alelos (son recesivos).
Cuando están activos ejercen un efecto antiproliferativo en la célula
Gen oncosupresorGen oncosupresormutado
Expresión Expresión
Proteína normaloncosupresora
Proteína anómala(no Oncosupresora)
Hay estímulo
Hay estímulo
La proteína actúa
La proteína no actúa
No hay estímulo
No hay estímulo
La proteína no actúa
La proteína no actúa
Mutación
Función normal
No hay actividad
Cáncer
Gen supresor
Ejemplos de Genes supresores
RB: Frena el avance de la fase G1 a S en el ciclo celular.
Retinoblastoma familiar
P53: Induce a otros genes: Detienen el ciclo celular (p21). Promueven la reparación de ADN (GADD45) o promueven la apoptosis (BAX) Síndrome de Li-Fraumeni
APC: Regula la degradación de la β-Catenina
Poliposis familiar adenomatosa de colon
NF-1, NF-2: Acción similar a APC (neurofibromatosis 1 y 2)
PTEN (síndrome de Cowden) VHL (von Hippel-Lindau), WT1
Producen síndromes cuando hay mutación en la “línea germinal”
El guardián del genoma
p53
La perdida de la función p53 puede originar una progresión indebida del ciclo celular aunque la célula haya sufrido daños en el DNA
Mayor inestabilidad
genética
Menor apoptosis
Perdida del p53
Transformación maligna
Las mutaciones del p53 50% de los canceres humanos
Otros mecanismos para inactivar la función de p53 Aumento de la expresión de mdm2
sarcomas Infección por VPH del alto riesgo
carcinomas cervicales Expresión de E6 del VPH
APOPTOSIS
Tipo de muerte celular programado dependiente de la energía en respuesta a ciertos estímulos.
Serie de acontecimientos de tipo morfológico
Condensación y fragmentación del núcleo
Disminución del tamaño de la muestra
Desorganización de la membrana celular y los organelos internos
Químicos: Fragmentación del DNA
Apoptosis
Es también un episodio critico en el desarrollo y la homeostasis normales de los tejidos
Ocurre cuando en una misma célula se activan al mismo tiempo señales contradictorias para el ciclo celular o se bloquean las señales de supervivencia
MUERTE APOPTÓTICA
Manera de abandonar
permanentemente el ciclo celular
Bcl-2
Gen antiapoptótico
Cuando aumenta la expresión de la proteína bcl-2 forma complejos con bax, impidiendo la homodimerizacion de bax e inhibiendo la muerte celular.
6. Activación de los oncogenes UN PROTOONCOGÉN SE TRANSFORMA EN UN ONCOGÉN
POR:
1. Mutaciones ocasionadas por:1) Error fortuito en la duplicación de ADN.2) Causas físicas
• Radicaciones ionizantes (Rx, R gamma).• Rayos ultravioleta (UVB, UVC)
3) Causas químicas: Carcinógenos (tabaco).4) Causas biológicas: Virus oncogénicos (v-onc a c-onc),
aflatoxinas.
2. Fallo en alguno de los mecanismos de reparación del ADN.
3. Remodelación de la cromatina (cambios epigenéticos):• Cambios en la compactación del ADN (alteración en las
histonas)• Metilación de nucleótidos