UNIDAD DE COMPETENCIA IPARTE 1

Dr. Edward ValdezCirujano Oncólogo

Oncología: Ciencia que se encarga del estudio de los tumores; haciendo mayor enfasis en las patologías malignas (Neoplasias).

Onkos (Griego)= Tumor o masas Cáncer=Neoplasia Karkrinos (Latin)=Cangrejo

HISTORIA

Hace 80 millones de años. Huesos de dinosaurio con evidencia de cáncer

3000 A.C. momias egipcias con cáncer en hueso

1600 A.C. 8 casos de Ca de mama (úlceras) tratadas con un método de cauterización. Papiro de Edwin Smith (Egipto)

300 A.C. Hipócrates nombró a los tumores como carcinos ó carcinoma haciendo referencia al parecido de su crecimiento con tenazas de cangrejos

HISTORIA

129 D.C. Galeno atribuye el cáncer a la bilis negra.

1500. La implementación de autopsias empezó a generar mayor entendimiento del cáncer

1650. El avance de las ciencias médicas como el uso del microscopio hizo que el conocimiento sobre la enfermedad fuera mayor.

1660. Mastectomía para el manejo de Ca de mama

1713. Ramazzini. Observación en población de monjas de la alta incidencia de Ca de mama y baja de CaCu

HISTORIA

1775. Percivall Pott. Ca de escroto en deshollinadores de chimeneas (Ca ocupacional)

1838. Muller describe al cáncer como anormalidades en las células

1895. Ca de vejiga en trabajadores de pintura de anilina

1903. Radium aislado por los Curie usado para el tratamiento de tumores

1915. Estudios de cáncer en modelos animales

1942. Descripción de primeros agentes citotóxicos y su uso en diferentes neoplasias

CANCER

Término genérico que designa a las neoplasias malignas. No es una enfermedad única. Es un gran grupo de enfermedades con causas múltiples que ocurren en todas las poblaciones humanas y animales, y en todas las células con capacidad de dividirse.

EPIDEMIOLOGIA

http://www.cancer.org/acs/groups/content/@nho/documents/document/globalfactsandfigures2007rev2p.pdf

FACTORES AMBIENTALES

Sobrepeso Tabaco Alcohol Infección por

virus. Edad. Herencia

Los Ejemplos de los Virus del Cáncer Humano

Algunos Virus Asociados con Cánceres Humanos

Síndromes cancerosos hereditarios:

Transmisión hereditaria de un solo gen mutante. Autosómico dominante.

Gen supresor del cáncer: PAF

Afectan a tejidos y localizaciones determinadas.

Fenotipo indicador específico.

Penetrancia incompleta y expresividad variable.

Cánceres familiares:

Colon, mama, ovario o cerebro.

Edad temprana de aparición

Dos o más parientes de primer grado.

Tumores sincrónicos o metacrónicos.

Herencia de genes mutantes. BRCA1 y BRCA2.

Sd. Autosómicos recesivos con defectos re reparación del DNA

Inestabilidad de los cromosomas: Xeroderma pigmentoso.

Influencia de factores ambientales.

Citocromo P450 Ca de pulmon en fumadores.

Trastornos preneoplásicos adquiridos:

Campo fértil para neoplasias: replicación celular, proliferaciones regenerativas, hiperplásicas o displásicas.

Cuadros preneoplásicos: Gastritis crónica atrófica de la anemia perniciosa, queratosis actínica, CUCI, leucoplasia.

Neoplasias benignas: Adenoma velloso

La Herencia Puede Afectar Muchos Tipos de Cáncer

Condiciones Heredadas Que Aumentan el Riesgo de Desarrollar Cáncer

Artwork by Jeanne Kelly. © 2004.

Patrones de crecimiento neoplásico:

CáncerAnaplasiaNeoplasia

CICLO CELULAR

Mecanismos

G1 S G2 M

Dos fases funcionales y dos preliminares

G0

Factores extracelulares

Factores de crecimiento mitogenos Antimitogen

os

Inductores de la

diferenciacion

Factores de anclaje

Disponibilidad de

nutrientes

Transición de la fase G1 a S G1 prepara para la sintesis de ADN . El punto de restriccion(R) es una

etapa despues de la cual la celula se ve comprometida a progresar hasta S.

Aquí los factores de crecimiento mitogenicos ya no se necesitan.

La sintesis de ADN empieza despues de 1-3 hrs de R.

Fase S

Se sabe poco sobre S, una vez que se inicia la replicación , continua hasta copiar todo el genoma, todo tan solo en una horas.

Las ADN polimerasas fabrican copias de ADN se han identificado tres: α,δ y ε.

Estas incorporan desoxirribonucleótidos a el ADN nuevo, por cada 100 000 o 1000 000 nucleótidos correctos, incorpora un nucleótido incorrecto.

En cada ronda de replicación se realizan lecturas de prueba por una exonucleasa de dirección 3’ a 5’, también hay mecanismos de reparación de ADN para evitar errores.

La célula inicia simultáneamente la replicación en múltiples sitios de su genoma.

Estos sitios se llaman orígenes.

Elongación las dos hebras de ADN tienen que copiarse al mismo tiempo, se origina una hebra líder(continua) y una hebra rezagada (discontinua).

Transición de G2 a M

Copiado el genoma es necesaria la segregación de las dos copias equivalentemente.

La transición de G2 a la mitosis se regula por quinasas dependientes de ciclinas análogas a la transición de G1 a S.

El factor promotor de la maduración (MPF) activo reanuda el ciclo celular, se caracteriza como complejo de ciclina B y cdk, cdc2.

Este media la fosforilacion de MAP quinasa y MPM2 quinasa.

Genes adquiridos (ambientales) que lesionan el DNA

Célula normal

Lesión del DNA

Reparación satisfactoria del DNA

Mutaciones en el genoma de las células somáticas.

Fracaso en la reparación del DNA

Mutaciones hereditarias de:

-Genes que intervienen en la reparación del DNA

-- Genes que intervienen en el crecimiento y la apoptosis celular.

Activación de proto-oncogenes

Alteración de los genes que regulan la apoptosis

Inactivación de Anti-oncogenes

Expresión de productos de los genes alterados y pérdida de los productos de los genes reguladores

Neoplasia maligna

Expansión clonal

Mutaciones adicionales (progresión)

Heterogenicidad.

3. ¿Qué es un protooncogén?

Es un gen normal que interviene la proliferación celular.

Se considera que son dominantes, ya que transforman a las células aunque sus alelos sean normales.

4. ¿Qué es un oncogén?

Es la forma mutada de un protooncogén.

Codifica una proteína anormal (oncoproteína), que se mantiene activa independientemente de las señales reguladoras (no se degrada).

Esto convierte a la célula en tumoral por una proliferación desordenada.

En los humanos se han identificado más de 60 oncogenes.

1) Factores de crecimiento: v-sis, HST, KST

2) Receptores de los factores de crecimiento: Con actividad Tirosina Kinasa: EGFR, c-KIT, HER2-NEU Sin actividad Tirosina Kinasa: mas

3) Factores de transcripción: v-fos, v-jun, v-myc (G0 a G1)

4) Remodeladores de la cromatina: ALL1 (MLL)

5) Transductores de señales: Tirosina Kinasa citoplasmática: SRC, ABL Asociados a la proteína G: H-RAS, K-RAS, N-RAS,

BRAF

Clasificación de los oncogenes

En función de la proteína que codifican Lista de Oncogenes

Gen normalProtooncogén

Gen mutadoOncogén

Expresión Expresión

Proteína normal

Proteína anómala(Oncoproteína)

Hay estímulo

Hay estímulo

La proteína actúa

La proteína actúa

No hay estímulo

No hay estímulo

La proteína no actúa

La proteína actúa

Mutación

Función normal

Actividad excesiva

Cáncer

Oncogén

Sobreexpresión

5. Otros genes implicados en el cáncer

Principales responsables Genes adicionalesGenes supresores del cáncer Genes de diferenciación celular

Genes de la Apoptosis (evasión de la apoptosis)

Genes que regulan el envejecimiento (Telomerasa)

Genes reparadores del ADN Genes de activación/desactivación de carcinógenos

Genes de los miRNA Genes de invasión/metástasis

Genes oncosupresores

Son genes normales que actúan deteniendo la división celular.

La mutación de un gen supresor hace que “pierda esta función” y se pueda desarrollar un tumor.

Para que se produzca la transformación neoplásica de la célula, deben resultar dañados los dos alelos (son recesivos).

Cuando están activos ejercen un efecto antiproliferativo en la célula

Gen oncosupresorGen oncosupresormutado

Expresión Expresión

Proteína normaloncosupresora

Proteína anómala(no Oncosupresora)

Hay estímulo

Hay estímulo

La proteína actúa

La proteína no actúa

No hay estímulo

No hay estímulo

La proteína no actúa

La proteína no actúa

Mutación

Función normal

No hay actividad

Cáncer

Gen supresor

Ejemplos de Genes supresores

RB: Frena el avance de la fase G1 a S en el ciclo celular.

Retinoblastoma familiar

P53: Induce a otros genes: Detienen el ciclo celular (p21). Promueven la reparación de ADN (GADD45) o promueven la apoptosis (BAX) Síndrome de Li-Fraumeni

APC: Regula la degradación de la β-Catenina

Poliposis familiar adenomatosa de colon

NF-1, NF-2: Acción similar a APC (neurofibromatosis 1 y 2)

PTEN (síndrome de Cowden) VHL (von Hippel-Lindau), WT1

Producen síndromes cuando hay mutación en la “línea germinal”

El guardián del genoma

p53

La perdida de la función p53 puede originar una progresión indebida del ciclo celular aunque la célula haya sufrido daños en el DNA

Mayor inestabilidad

genética

Menor apoptosis

Perdida del p53

Transformación maligna

Las mutaciones del p53 50% de los canceres humanos

Otros mecanismos para inactivar la función de p53 Aumento de la expresión de mdm2

sarcomas Infección por VPH del alto riesgo

carcinomas cervicales Expresión de E6 del VPH

APOPTOSIS

Tipo de muerte celular programado dependiente de la energía en respuesta a ciertos estímulos.

Serie de acontecimientos de tipo morfológico

Condensación y fragmentación del núcleo

Disminución del tamaño de la muestra

Desorganización de la membrana celular y los organelos internos

Químicos: Fragmentación del DNA

Apoptosis

Es también un episodio critico en el desarrollo y la homeostasis normales de los tejidos

Ocurre cuando en una misma célula se activan al mismo tiempo señales contradictorias para el ciclo celular o se bloquean las señales de supervivencia

MUERTE APOPTÓTICA

Manera de abandonar

permanentemente el ciclo celular

Bcl-2

Gen antiapoptótico

Cuando aumenta la expresión de la proteína bcl-2 forma complejos con bax, impidiendo la homodimerizacion de bax e inhibiendo la muerte celular.

6. Activación de los oncogenes UN PROTOONCOGÉN SE TRANSFORMA EN UN ONCOGÉN

POR:

1. Mutaciones ocasionadas por:1) Error fortuito en la duplicación de ADN.2) Causas físicas

• Radicaciones ionizantes (Rx, R gamma).• Rayos ultravioleta (UVB, UVC)

3) Causas químicas: Carcinógenos (tabaco).4) Causas biológicas: Virus oncogénicos (v-onc a c-onc),

aflatoxinas.

2. Fallo en alguno de los mecanismos de reparación del ADN.

3. Remodelación de la cromatina (cambios epigenéticos):• Cambios en la compactación del ADN (alteración en las

histonas)• Metilación de nucleótidos