¿Qué valor añade la¿QFarmacia Hospitalariap
a las Terapias Avanzadas?p Av
Prof. A. Domínguez-Gil HurléHospital Universitario de SalamancaHospital Universitario de Salamanca
Servicio de Farmacia
Santiago de Compostela, 20 de Octubre de 2011e-mail: [email protected]
“Todo gran viaje comienza con uncomienza con un
primer paso”Lao-tsé primer paso”(570 aC - 490 aC)
Farmacia hospitalaria y terapias celularesTerapia 2011Terapia
celular
Terapiagénica
Ingenieríade tejidos
Medicamentos
TerapiasAvanzadas
(2007)*C d (2007)
Fecundación“in vitro”
(1967)
Concentradosde plaquetas
(1997)
(1967)
Trasplantede órganos
Trasplantede médula ósea
Bancos de
de órganos(1954) (1957)
Bancos detejidos(1949)
Trasfusiones
Drs. Murray/Hume.Brigham Hospital Boston
Trasfusionesde sangre
(1914) 1900*(CE)Nº 1394/2007
Terapias avanzadas – Exención Hospital
Producto Producción Utilizado en unProducto adaptado a las características
del paciente
Producción utilizando
estándares de calidad específica
Utilizado en un hospital bajo la responsabilidad
de un médico
Prescripción médica
individual+ ++
del paciente
+ prescrito, fabricado y utilizado en el mismo Estado Miembro
calidad específica de un médico
Cell FactoryHospitalBanco de células
y tejidosDir 2004/23/EC
Cell FactoryAutorizadas GMPReg. 2007/1394/EC
Trazabilidad requeridaq
¿Fórmulas magistrales del siglo XXI?
Terapias avanzadas autorizadas (FDA, EMA)
Nombre Composición Laboratorio
Carticel® condrocitos autólogos cultivados Genzyme Corporationwww.genzyme.com
ChondroCelet® condrocitos autólogos cultivados TiGenix nvChondroCelet condrocitos autólogos cultivados TiGenix nvwww.tigenix.com
Epicel® queratocitos autólogos cultivados Genzyme Corporationwww.genzyme.com
O t l® Pl él l d i l / N iOsteocel® Plus células madre mesenquimales/ Nuvasivematriz ósea autóloga www.nuvasive.com
Celution® sistema de implantación de células Cytoric Therapeuticsp y pdel tejido graso www.cytori.com
Apligral® queratocitos y fibroblastos dérmicos Organogenesiswww organogenesis comwww.organogenesis.com
Provenge® inmunoterapia celular autóloga Dendreon Corporationwww.dendreon.com
Laviv® células epidérmicas autólogas Fibrocell Sciencewww.fibrocellscience.com
Agosto, 2011
“La facturación de la industria de terapia celular hapasado de unos pocos millones de dólares a alcanzar 1.000p pmillones en 2010 y estará a punto de superar los 5.000millones en 2014”
Mason C, 2011
millones en 2014
Desarrollo de las terapias avanzadas en Europa
Investigación del cáncerControles alternativos
BancosTerapiacelular
g
MecanismoshESC Hematopoyético Mecanismos
de acciónTerapia génicap y
MesenquinalesSangre cordón
Adultas FetalesiPS
Islotes
TrasplantesCerebro Médula
H / tíl
Corazón
Músculo
Medicinaregenerativa
PielEstudiostoxicológicos
Hueso/cartílago MúsculoDesarrollo de fármacos
Puntos críticos para la implantación deél l d ócélulas madre en corazón
IntravenosaI i
Administración Supervivencia Integraciónelectromecánica
Estabilidady seguridad
Aislamiento
TIV
AS
SangreMéd l ó Intracoronaria
intramiocárdica
ALT
ER
NAT
Médula ósea Biopsia muscular Biopsia cardiaca Células madre
embrionariasA embrionarias
CU
LTA
DE
S
Seguridad Retención celular Distribución espacial
Área isquémica Inflamación Respuesta inmune
Diferenciación en cardiomiocitos maduros
Implantación a largo plazo
Riesgo de
Pureza de células aisladas
Suficiente número
DIF
IC
s buc ó esp c espues u e Fibrosis Señales de adhesión y
crecimiento Formación de vasos
f i l
Integración eléctrica Acoplamiento
mecánico
arritmiasde células Diferenciación en
cardiomiocitos antes del trasplante
funcionales
E l t i l l l id d ti úEn la terapia celular la seguridad continúasiendo uno de los principales retos, e incluye lap p yevaluación del donante, la selección del material deinicio, los procesos y los controles utilizados, nosólo en el momento de la liberación del lote, sinosólo e el o e to de la libe ació del lote, si otambién durante el desarrollo de los procesos.
Desarrollo de terapias avanzadas
GMPMuestras ensayo / fabricación del productoDesarrollo del producto
(identidad, pureza, esterilidad, potencia, etc.)
AutorizaciónAgencias
reguladoras
Ensayosclínicos
Farmacovi-gilancia
Puesta en el mercado
Investigaciónpre-clínica
Investigaciónbásica
GCPGLP
Riesgos de contaminación biológica: GMP en terapias avanzadas. Diseño de “Cell Factory”. Análisis de riesgos. Control de calidad (materias primas y producto terminado).p y p Seguridad viral (ICHQ5A-R1).
Objetivos de las GMP´s del siglo XXI
Facilitar la aplicación de modernas técnicas de gestión de lacalidad, incluyendo la implementación de sistemas de calidad, entodos los aspectos de la producción farmacéutica.
Promover la implementación del uso de la gestión de riesgos delos aspectos críticos en la producción farmacéutica.
Asegurar que las políticas de las inspecciones y revisionesregulatorias estén basadas en el estado de la técnica y la cienciaf é tifarmacéutica.
Asegurar la consistencia y coordinación de las actividadesl t i i t d i t i t t d lid d t biéregulatorias, integrando sistemas consistentes de calidad también
en los procesos y políticas de las agencias reguladoras.
Gestión de riesgos de la calidad enl d ió d t i dla producción de terapias avanzadas
2002 Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practice(cGMP) for the 21st Century: A Risk-Based Approach.
2005 ICH Q9 Guideline for Pharmaceuticals(EMA FDA JMHLW)(EMA, FDA, JMHLW).
2007 Regulación (CE) Nº 1394/2007 sobre terapias avanzadas2007 Regulación (CE) N . 1394/2007 sobre terapias avanzadas(2002/83/CE y (CE) Nº. 726/2004).
2010 ICH Q9 Anexo 20 de EUcGMP Guidelines RegulatingMedicinal Products Manufacturing.
Aproximación al análisis de riesgo en eldesarrollo de terapias avanzadasdesarrollo de terapias avanzadas
i i é f i ióEl riesgo depende del origen de las células, del proceso de fabricación,de los componentes celulares y del uso terapéutico específico.
Los resultados del análisis de riesgos deben utilizarse para:
identificar los factores de riesgos asociados con la calidad y laseguridad del producto
Los resultados del análisis de riesgos deben utilizarse para:
seguridad del producto. determinar los datos requeridos durante el desarrollo
preclínico y clínico.p y establecer la necesidad de actividades de minimización de
riesgos. determinar las actividades de gestión de riesgos
postcomercialización que deben ser especificadas en el plan defarmacovigilancia.farmacovigilancia.
Métodos de análisis de riesgod ió d t i l len producción de terapias celulares
Análisis de modos y efectos de fallos.FMEA/FMECA (failure mode and effectanalysis/failure mode and critical effect analysis).
A áli i d l á b l d f ll FTA (f lt t Análisis del árbol de fallos. FTA (fault treeanalysis).
Análisis de operatividad. HAZOP (hazard andoperatibility analysis).operatibility analysis).
Análisis preliminar de riegos. PHA (preliminaryhazard analysis).
E ét d di i id l l i t d l lid dEs un método dirigido a lograr el aseguramiento de la calidad,que mediante el análisis sistemático, contribuye a identificar y
i l d d f ll t t d d t dprevenir los modos de fallo, tanto de un producto como de unproceso, evaluando su gravedad, frecuencia y detección, mediante
á ú i i ilos cuales, se calculará el número de prioridad de riesgo, parapriorizar las causas, sobre las cuales habrá que actuar para evitarque se presenten dichos modos de fallo.
Aplicación FMEA/FMECA en producción de terapia celular
Unidad central de análisis
Inicio
Expertos en FMEA/FMECAUnidad de control de calidad
Selección de procesos
Aprendizaje en análisisFME/FMECA
Equipo
Diagramas IDEF
Identificación de modos de fallo potenciales
FME/FMECAFMEA/FMECA
Identificación de posibles consecuencias
p
Identificación de posibles causas
Estimación de gravedad (S),Frecuencia (F) y Detección (D): puntuación
Cálculo del número de prioridadde riesgo (PPN = S x F x D)
Autorización de accionesde mejora Identificación de acciones de mejora
SI
Final
NO
López F, 2010
Representación de Pareto en análisis dei d l d ió d t i driesgo de la producción de terapias avanzadas
esgo
(%)
os
rior
idad
de
rie
res a
cum
ulad
o
Núm
ero
de p
r
Valo
r
N
López F, 2010
Modo de fallo
Biodistribución en terapia celular
¿Cuál es la vía y forma de administración delas células en cada situación?
¿Cuál es el implante inicial y el perfil dedistribución de las células inyectadas?
¿Con qué efectividad migran las célulasimplantadas a las áreas patológicamenteafectadas?
¿Cómo se controla viabilidad y funcionalidadde las células implantadas?
Biodistribución en terapia celular (SNC)- GRNOPC1 en lesiones de médula espinal -
N d t t d f d l SNC
Ejemplo para GRNOPC1
i ió á i i
Eficacia y seguridad
No detectado fuera del SNC. No detectable en el cerebro. Mayor concentración en el punto de
Localización área actividad. Número suficiente de células. Distribución fuera de la “diana” Mayor concentración en el punto de
administración. Migración hasta 5 cm. del punto de
l ió
Distribución fuera de la diana Migración local. Migración a largo plazo
lesión. Migración no dependiente de dosis. Migración dependiente del tiempo. Migración dependiente del tiempo. Migración no detectada después de
6 meses.
GRNOPC1: población de células vivas conteniendo precursores de oligodendrocitos Gerón inició la Fase I en Octubre 2010
Análisis de imagen molecular en terapia celular
HMPAO111I
Transferrin l
HSV-tk hNIS
Firefly or Renila
GFP tSapphire QDSPIO
GD3
MRI BLI FluorescenciaPET/SPECT
111In -galhNIS eLuciferase
tSapphire MPlum
QDGD3+
D-luciferina18F-FDG Luz de excitaciónCoelenterazina
EM flux luz luzrayos
PET: tomografía por emisión de positrones; SPECT: tomografía computarizada por emisión de fotón único; MRI: imagen resonancia magnética;BLI: imagen de bioluminiscencia; QD: quantum dots
Variabilidad interindividual en elperfil de biodistribución en terapia celularperfil de biodistribución en terapia celular
C i éti ti lAdquisición de bioluminiscencia
en 3 ratones al mismo tiempo
Curvas cinéticas en tiempo real en tres ratones implantados
ratón 2ratón 1
ratón 2 ratón 3ratón 1
ratón 3
Cue
ntas
Tiempo (segundos)
C
Imágenes cada 23 ms. ¿Dosis?, ¿Vía de administración?, ¿Modo de administración?
Sistemas de liberación controlada.¿Aplicables en terapias avanzadas?¿Aplicables en terapias avanzadas?
Las células pueden ser utilizadas como sistemas de transporte y deliberación controlada de fármacos, modificando sus característicasfarmacocinéticas y/o farmacodinámicasfarmacocinéticas y/o farmacodinámicas.
La microencapsulación de células con materiales poliméricos porososf ilit l lib ió d d t l l i l d t ífacilita la liberación de productos celulares incluyendo proteínasterapéuticas con protección de la respuesta inmunológica.
L l í i i li i di i La nanotecnología tiene importantes aplicaciones en medicinaregenerativa. Nanoestructuras como dendrímeros, fulerenos,quantum dost, nanotubos de carbono, pueden mejorar la eficacia yq , , p j yseguridad de las terapias avanzadas.
La migración vectorizada de células deberá contribuir a mejorar los La migración vectorizada de células deberá contribuir a mejorar losresultados clínicos en terapias avanzadas.
Las células como sistemas detransporte de fármacostransporte de fármacos
B Cél l i C Cél l dA Glób l j B. Células inmunes C. Células madreA. Glóbulos rojosNanopartículas
Agente deseñalización anti-cáncer
Vector viral
Células madre mesenquimales que
Carga celular sobre un linfocito B
Macrófagostransportando
Transporte de nanopartículas
Células madre con nanopartículas
Yoo JW, 2011
q qexpresan INFβ
pnanopartículas
de oro
p p
Microencapsulación en terapia celular
Desechos
Productos terapéuticos,proteínas secretadas/expresadas
Respuestainmunológica
Spuch C, 2010
Nutrientes, O2
inmunológica
Estudios clínicos (Fase-1) en terapia celular
Estimación de riesgos
Clasificación
Exigencias pre-clínicas y clínicas Calidad Seguridad
Terapia avanzada No terapia avanzada
A i ió
Eficacia
Autorización Suministro Producción
Tipo de células Fuente
Ai l i t Aislamiento Expansión/manipulación
Autorización Ensayos clínicos
Terapias avanzadas: estudios dirigidosa establecer la dosis (I)a establecer la dosis (I)
El sistema habitual para definir la dosis terapéutica de losmedicamentos no es aplicable fácilmente en terapia celular.
La terapia celular se administra con frecuencia en dosis únicaadaptada a: peso corporal (células/kg), volumen de tejidop p p ( g), jperdido (en reconstrucción/regeneración ósea), superficiecorporal (reemplazamiento de piel). En terapias avanzadascon frecuencia la relación dosis-efecto no es clara.
La selección de la dosis debe estar basada en la calidad del La selección de la dosis debe estar basada en la calidad delproducto y asociarse a su potencia.
ISCT 2009ISCT, 2009
Terapias avanzadas: estudios dirigidosa establecer la dosis (II)a establecer la dosis (II)
En la fase I/II se deben identificar:
La dosis mínima efectiva (Minimal Effective Dose) definidacomo la menor dosis suficiente para obtener el efecto
En la fase I/II se deben identificar:
como la menor dosis suficiente para obtener el efectodeseado.
El ó ti d d i f ti (O ti l Eff ti D El margen óptimo de dosis efectiva (Optimal Effective DoseRange) definido como el más amplio margen de dosisrequerido para obtener el efecto deseado en base a losrequerido para obtener el efecto deseado en base a losresultados clínicos de eficacia y tolerancia.
L d i á i (S f M i l D ) d fi id La dosis máxima segura (Safe Maximal Dose) definidacomo la dosis máxima que puede ser administrada deacuerdo con estudios de seguridad clínica sin efectosacuerdo con estudios de seguridad clínica sin efectosadversos.
ISCT, 2009
Estudios de búsqueda de dosisen terapia celular
El rango efectivo de células madre y/o células derivadasde células madre a administrar debe definirse cuandode células madre a administrar debe definirse, cuandosea posible y debe precisarse la dosis mínima efectiva.
Cuando no es factible una búsqueda de dosis rigurosa,puede ser apropiado iniciar un ensayo clínico enpuede ser apropiado iniciar un ensayo clínico enhumanos con una dosis que pueda tener efectot é ti té j tifi d l id i lí iterapéutico y esté justificada por la evidencia preclínicadisponible sobre seguridad.
Desarrollo clínico en terapia celular.S id d lí iSeguridad clínica
Preocupaciones sobre la seguridad de las célulasmadre: Tumorogénesis. Persistencia y localización ectópica debido a su
potencial auto-renovador.
El seguimiento de la seguridad puede combinarsecon un seguimiento paralelo de la eficacia.
Para la monitorización pueden utilizarse variablesdsurrogadas.
Estudios de tumorogenicidad
Requerimientos
Dosis en humanos.
Supervivencia celular
q
Teratomas.
Tejidos ectópicos
Supervivencia celular prolongada.
Alto número de animales. Tejidos ectópicos.
Localización punto de inyección. Consideraciones
Alto número de animales.
inyección.
Localizaciones distales. Localización de tejidos ectópicos
Consideraciones
ectópicos.
Consecuencias clínicas.
E i d i Estrategias de tratamiento.
Aspectos clínicos. Farmacovigilancia
Deben evaluarse a largo plazo aspectos específicos Deben evaluarse a largo plazo aspectos específicosrelacionados con la seguridad, incluyendo la falta deeficacia.
La duración del seguimiento ha de concebirse teniendo encuenta el efecto terapéutico esperado. El seguimiento ha decuenta el efecto terapéutico esperado. El seguimiento ha deincluir un plan específico de vigilancia para la evaluación dela seguridad a largo plazo y de los riesgos característicosasociados con la administración de células madre.
Para los productos de ingeniería tisular a los que se atribuye Para los productos de ingeniería tisular a los que se atribuyeeficacia a largo plazo, podrían requerirse seguimientosprolongados post-marketing.
European Initiatives for Improving p p gMedication Safety
Medication safety should be considered as anMedication safety should be considered as anessential element in the development and designof medicinal products, technology and medicaldevices including nomenclature, packaging anddevices including nomenclature, packaging andlabelling.
Committee of Experts On Safe MedicationPractice. Council of Europe. March 2005
Producto
ConclusionesEl farmacéutico de hospital:
1. Deberá implicarse en el desarrollo y utilización clínica de lasterapias avanzadas por su condición de medicamentos.p p
2. Deberá actualizar y profundizar en sus conocimientos de biologíacelular inmunología biomateriales y nanotecnologíacelular, inmunología, biomateriales y nanotecnología.
3. Puede aportar su conocimiento y experiencia en farmacocinética,producción farmacéutica, diseño de ensayos clínicos,farmacovigilancia, gestión de riesgos y seguridad clínica.
4. Debe incorporarse a los equipos multidisciplinares implantadosen los hospitales para la producción y desarrollo de terapias
davanzadas.
“Si quieres ir rápido vete solo,Si quieres ir rápido vete solo,si quieres llegar lejos buscasi quieres llegar lejos buscabuena compañía”p
Viejo proverbio indio
Muchas gracias porvuestra atención
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