RESISTENCIA A LA INSULINA• Una alteración en la respuesta biológica ya sea
a la insulina secretada endogenamente o a la administrada exogenamente.– Disminución en el transporte y metabolismo de
glucosa estimulado por insulina en el adipocito y músculo esquelético
– Alteraciones en la supresión de la producción hepática de glucosa.
RESISTENCIA A LA INSULINA
• Factores que influencian:– Edad
– Peso
– Etnicidad
– Grasa corporal (abdominal)
– Actividad física
– Medicamentos
– Genética
MECANISMOS CELULARES DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA
Med Clin N Am 91 (2007) 1063–1077
AGL
FNT-α
Ceramida
Esfingomielinasa
La resistencia a la insulina puede ser geneticamente determinada
ADIPOSIDAD ABDOMINAL•Actividad lipolítica
•Resistente a la actividad antilipolítica de la insulina
•Incrementos en la actividad de la lipasa
•Aumento de concentraciones de 11βHSD1
•Incremento de la producción local de cortisol
Nat. Rev. Endocrinol. 6, 71–82 (2010)
TEJIDO ADIPOSO Y CITOCINAS• Aumento de citocinas
inflamatorias por tejido adiposo
– FNT-α, IL-6, resistina, PCR
• Aumento de macrofagos en el tejido adiposo.
• Disminución de adiponectina
Med Clin N Am 91 (2007) 1063–1077
DESARROLLO DE RESISTENCIA A LA INSULINA POR INFLAMACION Y STRESS INDUCIDOS POR OBESIDAD
Adapted from de Luca C, Olefsky JM. Nat Med. 2006;12:41-2.
Macrofago
Señales inflamatorias endocrinas
Señales inflamatorias paracrinas y autocrinas
Resistencia a la insulina en la grasa
Resistencia a la insulina en el
músculo
Resistencia a la insulina hepática
Resistencia a la insulina sistémica
Sobrenutrición y genética
Dislipidemia, hipertensión, hiperglicemia
Ateroesclerosis acelerada
SECRECION DE ADIPOCINAS
• Leptina – controla el ingreso y el gasto de
energía.
– Propiedades aterogénicas,
– aumenta la agregación
plaquetaria ,
– promueve angiogénesis,
– altera la distensibilidad arterial e
induce proliferación de VSMC,
– aumenta PAI-1 , y vWF (H)
• Adiponectina– antiaterogénica,
– antinflamatoria,
– antidiabética ,
– inhibe metaloprotinasas,
– suprime apoptosis de células
endoteliales ,
– inhibe la expresión de moléculas
de adhesión (VCAM, ICAM,
Selectina –E),
– suprime la formación de células
espumosasNATURE|Vol 444|14 December 2006
ACIDOS GRASOS Y RESISTENCIA A LA INSULINA
• El aumento de AGL predicen la progresión de IGT a DMT2.
• Hay un incremento en el flujo de AGL hacia el músculo.
• Los AGL compiten con la glucosa como sustrato de oxidación en el músculo.
• En presencia de hiperinsulinemia los AGL disminuyen el trasporte de glucosa en el músculo.
• A mayor cantidad de TG intramiocelular (RMN, TAC,. Biopsia) hay mayor RI.
MECANISMOS POR LOS CUALES LOS ACIDOS GRASOS Y LAS INTERLEUCINAS
PRODUCEN RI• Los AGL son captados en el
músculo y el hígado y transformados a acyl-CoA
• Acyl-CoA es metabolizado a diacilglicerol y ceramidas
• Estos inducen la fosforilación de los residuos de serina en IRS
• No hay fosforilación de los residuos tirosina y no se activa la vía PI3K
Nat. Rev. Endocrinol. 5, 305–311 (2009);
ANORMALIDADES DE LA MITOCONDRIA EN LA RI
• El 60% reducción en la captación de glucosa estimulada por insulina por el músculo correlaciona con 80% del contenido líquido intramiocelular.
• Esto se da porque disminuye en 30% la capacidad oxidativa de la mitocondria.
RESISTENCIA A LA INSULINA EN EL MUSCULO
Med Clin N Am 91 (2007) 1063–1077
Ciclo de Randle: reducción de la captación de glucosa por inhibición de la hexoquinasa .
Aumento de las concentraciones de AGL, ceramidas, diacilglerol, activación de la cascada serina/treonina lo que regula a la baja la via PI3KToda la cascada de señalización se deprime
ALTERACIÓN EN EL METABOLISMO DE LIPIDOS
• Aumento de TG/VLDL y apo B– Lipolisis, disminución de LPL, aumento de síntesis
hepática de TG
• Disminución de HDL y apo A-I
• Disminución de LPL
Med Clin N Am 91 (2007) 1063–1077
PREVALENCIA DE SOBREPESO EN HIJOS DE MADRES CON DMG
Diabetes Care published ahead of print April 30, 2010, doi:10.2337/dc10-0139
OBESIDAD MATERNA ES PREDICTOR DE SOBREPESO EN HIJOS DE DMG
Diabetes Care published ahead of print April 30, 2010, doi:10.2337/dc10-0139
HIJOS DE MADRES CON DMG TIEN MAYOR HOMA-IR
Diabetes Care published ahead of print April 30, 2010, doi:10.2337/dc10-0139
RESISTENCIA A LOS EFECTOS DE INSULINA SOBRE LOS GLUCOTRANSPORTADORES
• Mutaciones en transportadores de glucosa• Alteraciones especifica para tejidos en la producción de GLUT-4• Defectos en la translocación intracelular de GLUT-4• Defectos en las vías de señalización• Factores paracrinos :AGL, FNT-α, vía de la hexosamina
N Eng J M ed, 1999; 341::248-257
QUIEN TIENE RESISTENCIA A LA INSULINA?
90 88
50 5045
5040
0
20
40
60
80
100
DM21 HTA3 ACV 4 EC 5 Refer a cardiol.6
Edad40 a 747
1Haffner et al. Diabetes. 1997. 2McLaughlin et al. Am J Cardiol. 2005.3Reaven et al. N Engl J Med. 1996. 4NIH. www.clinicaltrials.gov. 5Lankisch et al. Clin Res Cardiol. 2006.6Savage et al. Am Heart J. 2005. 7www.diabetes.niddk.nih.gov/.
%Pacientes
↓HDL+ ↑TG2
INTERVENCIONES
• TZD– Facilitan transporte de glucosa
• Metformina– Aumenta RNAm de GLUT4
• Ejercicio– Aumenta la expresión y translocación de GLUT4
• Fibratos
• NiacinaMed Clin N Am 91 (2007) 1063–1077
Cam
bios
en
el te
jido
visc
eral
adi
poso
a lo
s 4
mes
es (c
m2 )
MET 2 g/díaRSG 8 mg/día
-50
-40
-30
-20-10
0
10
20
*
n = 23*p = 0.01 comparado con el basal
ROSIGLITAZONA REDUCE GRASA VISCERAL
Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A35
RSG: EFECTO EN LA REDISTRIBUCIÓN DE LA GRASA
*P ≤ 0.05 vs. basalDatos mostrados a las16 semanasN = 33 Carey DG, et al. Obes Res 2002; 10:1008–1015.
PBORSG 8 mg/día
Área de grasa intra-abdominal (MRI)
05
101520253035
n = 14 n = 10
Med
ia d
e ca
mbi
o re
spec
to d
el b
asal
(cm
2 )
*
Área de grasa subcutánea abdominal (MRI)
05
101520253035
Med
ia d
el c
ambi
o re
spec
to d
el b
asal
(cm
2 )
n = 14 n = 10
*–8–6–4–2
0246
n = 16 n = 12
Grasa intrahepática (MRS)
Med
ia d
el c
ambi
o a
part
ir de
l bas
al (%
)
Barras de error = DE
8
–10
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